Cделать стартовой

А.Г.Обрезан, доктор медицинских наук, А.С.Свистов, доктор медицинских наук, Ю.А.Щербак, кандидат медицинских наук, К.М.Николин¹, кандидат медицинских наук
Военно-медицинская академия, 1Международная клиника
Санкт-Петербург, Россия

Препараты дигиталиса применяются для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) с 1785 г. Терапевтическое действие сердечных гликозидов (СГ) обусловлено прежде всего положительным инотропным эффектом (повышение силы и скорости сокращения миокарда), что определяет основное показание к их использованию — нарушение сократительной функции миокарда. Сердечное сокращение делается более коротким и экономичным в энергетическом отношении. Однако этот же эффект ограничивает использование СГ при митральном стенозе.

Отрицательный хронотропный эффект (снижение функции автоматизма синусового узла), больше выраженный у неполярных СГ, способствует осуществлению полноценной диастолы, улучшает энергетический и электролитный обмены в миокарде, но он же сдерживает применение СГ при выраженной брадикардии и недостаточности клапанов аорты.

Отрицательный дромотропный эффект СГ, т. е. увеличение эффективного рефрактерного периода атриовентрикулярного (АВ) соединения позволяет купировать или урежать наджелудочковые ахикардии и тахиаритмии (исчезновение дефицита пульса). Однако при синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта СГ противопоказаны, так как, замедляя АВ-проводимость, они провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии. Положительный батмотропный эффект (повышение возбудимости миокарда) проявляется только в субтоксических дозах или при гипокалиемии и гиперкальциемии.

Применяемые в настоящее время СГ классифицируют по физико-химическим свойствам, в значительной мере определяющим особенности их терапевтического действия и фармакокинетики: на полярные (гидрофильные) — строфантин, коргликон; неполярные (липофильные) — дигитоксин; относительно полярные — дигоксин, ланатозид-С. Биодоступность дигитоксина — 90–100 %, дигоксина — 50–80 %, ланатозида —15–45 %, а строфантина и коргликона — не более 5 %. Биодоступность пероральных СГ зависит от кислотности желудочного сока (при гиперацидных состояниях большая часть препаратов разрушается) и моторики кишечника. Полярные СГ практически не проникают в соединительную ткань, что снижает объем их распределения и обусловливает более высокую концентрацию в крови у пожилых людей и больных с ожирением. Они почти полностью выводятся с мочой, поэтому при нарушенной функции почек рекомендуется назначать дигитоксин. Неполярные СГ абсорбируются в кишечнике и метаболизируются преимущественно в печени, поэтому при гепатитах, циррозах, почечно-печеночном блоке препаратом выбора являются полярные гликозиды.

У больных ХСН, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, преобладают опосредованные вазодилатирующие влияния СГ на артериолы и вены, поэтому в/в введение СГ уменьшает периферическое сопротивление сосудов (постнагрузку) и давление в легочных капиллярах (преднагрузку), что сопровождается увеличением сердечного выброса, несмотря на снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Благоприятный клинический эффект СГ при длительном применении у больных ХСН связан также со способностью этих препаратов подавлять повышенную активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем. В терапевтических дозах СГ повышают активность парасимпатической вегетативной нервной системы и снижают активность симпатической. В токсических дозах увеличивают активность симпатической нервной системы, что проявляется усиленным высвобождением норадреналина.

Чувствительность к СГ повышается при наличии следующих факторов: у пациентов пожилого возраста, при уменьшении размеров функционирующего миокарда (ишемия и инфаркт миокарда, миокардит, кардиомегалия), электролитных расстройствах (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия), легочной, почечной (для дигоксина и ланатозида) и тяжелой печеночной недостаточности (для дигитоксина), гипотиреозе, при совместном применении с такими препаратами, как диуретики, симпатомиметические амины, бета-адреноблокаторы, эуфиллин, хинидин, октадин, амиодарон, пропафенон, верапамил, дилтиазем, нифедипин, клонидин, диазепам, индометацин, ибупрофен, анаболические стероиды, витамины В1, В2, В6, метилурацил, АТФ, тетрациклин, эритромицин, циклоспорин.

Эффективность терапевтических доз СГ снижается при гипертиреозе, совместном применении с антацидами, холестирамином, фенобарбиталом, дифенином, гидралазином, активированным углем, отрубями, блеомицином, винкристином, доксорубицином, циклофосфаном, цитарабином, неомицином, рифампицином, сульфасалазином и на фоне лучевой терапии.

В связи с многообразием и изменчивостью факторов, определяющих чувствительность к СГ, для длительного приема целесообразно внутрь назначать малые дозы препаратов — не более 0,25 мг/сут дигоксина или эквивалентные дозы других средств. При этом полностью проявляется их экстракардиальное нейромодуляторное действие, т. е. снижается активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и увеличивается плотность бета-2-адренорецепторов лимфоцитов, и не выражены инотропный и противоаритмический эффекты. Такой режим дозирования позволяет значительно снизить частоту возникновения токсических побочных эффектов у больных ХСН. Это тем более оправданно, так как зависимость положительного инотропного эффекта СГ от дозы препарата не является линейной — 2/3 кардиотонического эффекта полной дозы препарата достигается и при назначении ее половины.

Абсолютными противопоказаниями к назначению СГ являются: гликозидная интоксикация (или подозрение на нее) и АВ-блокада II–III степени. Относительные противопоказания: желудочковые аритмии, синдром слабости синусового узла, выраженная синусовая брадикардия (ЧСС < 50), мерцательная аритмия с редким ритмом желудочков, АВ-блокада I степени; синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта (риск ускорения антеградного проведения по дополнительному пучку с развитием желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков), гипертоническое сердце при фракции выброса более 40 %, постинфарктный период при отсутствии фибрилляции предсердий (фракция выброса более 35 %), гипокалиемия, гиперкальциемия, почечная недостаточность, легочно-сердечная недостаточность III степени. При терапевтических концентрациях дигоксина в крови электроимпульсная терапия не увеличивает риска возникновения аритмий. Лишь при гликозидной интоксикации электроимпульсная терапия предрасполагает к развитию желудочковой тахикардии.

Оценка эффективности дигиталисной терапии. Признаками оптимального насыщения гликозидами является субъективное улучшение состояния, уменьшение размеров застойной печени и отеков, увеличение диуреза. Снижение ЧСС до 60–70 уд/мин не считается надежным критерием для определения эффективности дигиталисной терапии ни при мерцательной аритмии, ни у больных с синусовым ритмом, так как влияние СГ на синусовый и АВ-узлы зависит в основном от соотношения между симпатической и парасимпатической активностью и не коррелирует с их инотропным действием.

Одной из задач лечения ХСН является повышение толерантности к физической нагрузке, поэтому оценивать эффективность СГ следует по величине ЧСС в условиях покоя, а также по выраженности клинических проявлений ХСН на пике умеренной дозированной физической нагрузки (ЧСС не более 120 в мин).

Несмотря на двухвековой опыт клинического использования сердечных гликозидов для лечения ХСН, не существует общепринятых критериев оценки их клинической и гемодинамической эффективности. Признаками остаточного насыщения сердечными гликозидами считаются: изменения ЭКГ в виде удлинения PQ, уменьшение амплитуды зубца T, снижение сегмента ST, укорочение интервала QT и особенно — появление типичной «корытообразной» формы конечной части желудочкового комплекса. Характерная «корытообразная» депрессия сегмента ST лучше всего регистрируется в отведениях ЭКГ с высоким зубцом R. При исходно неизмененной до лечения гликозидами кардиограмме вышеперечисленные изменения конечной части желудочкового комплекса ЭКГ наиболее часто появляются в левых грудных отведениях, а также от задней стенки левого желудочка. Отметим, что удовлетворительный терапевтический эффект может быть получен в результате длительного применения небольших доз СГ и при отсутствии этих признаков. «Гликозидные» изменения ЭКГ трудно распознать у больных с гипертрофией левого желудочка или с блокадой левой ножки пучка Гиса. Вместе с тем характерная вогнутость сниженного сегмента ST может указывать на то, что пациент принимает сердечные гликозиды. Нормализация интервала QT у больных с гипертрофией левого желудочка или с блокадой левой ножки пучка Гиса также может свидетельствовать о приеме препаратов наперстянки, так как при этой патологии интервал QT обычно удлинен.

Принципы применения СГ. Лечение СГ проводится в 2 этапа: 1-й — введение препарата в количестве, достаточном для получения гемодинамического и клинического эффектов (дигитализация) и 2-й —проведение поддерживающей терапии. Выделяют быструю, умеренно быструю и медленную дигитализацию. Быстрая дигитализация, необходимость в которой возникает крайне редко, часто приводит к гликозидной интоксикации (в 40–50 % случаев).

Умеренно быстрая дигитализация осуществляется в течение 3 сут: в первые 2 дн — по 50 % насыщающей дозы, на 3-й — остальную часть (с учетом экскреции гликозида). Эта методика применяется для лечения больных тяжелой ХСН. Эталонным препаратом для приема внутрь считается дигоксин (таблица).

В 1-й день назначают 1 мг (2 раза по 0,5 мг) дигоксина, что составляет чуть больше 50 % средней насыщающей дозы. С учетом суточной экскреции 0,33 мг препарата (33 %) ко 2-м суткам в организме остается 0,67 мг дигоксина. На 2-й день вновь назначают 1 мг препарата. Экскреция за 2-е сутки составляет 0,56 мг (33 % от 1,67 мг). К началу 3-го дня в организме остается 1,11 мг дигоксина. На 3-й день больному дают 0,75 мг препарата. Суммарная доза при этом составляет 1,86 мг, что практически соответствует средней насыщающей дозе. В дальнейшем для поддержания насыщающей дозы необходимо назначать дозу дигоксина, равную суточной экскреции, — 0,6 мг (33 % от 1,86 мг).

Медленная дигитализация наиболее распространенная, удобная и наименее опасная в плане развития аритмий. Больной ежедневно получает постоянную дозу сердечных гликозидов и через 5 периодов полувыведения (Т1/2) суточная экскреция вводимого препарата достигает уровня ежедневно вводимой фиксированной дозы, которая становится поддерживающей. При этом содержание сердечных гликозидов в крови стабилизируется при выбранной ежедневной дозе. Если через 5 Т1/2 ожидаемый эффект не появляется, необходимо увеличить суточную дозу, после чего через 5 Т1/2 достигается максимальный клинический эффект. При этом наибольший риск развития гликозидной интоксикации будет наблюдаться в течение 5 Т1/2 выбранного препарата.

При выборе ежедневной фиксированной дозы для медленной дигитализации целесообразно ориентироваться на среднюю поддерживающую дозу. Вместе с тем, ежедневная фиксированная доза в каждом случае может варьироваться в зависимости от причины развития ХСН и чувствительности конкретного больного к СГ. В дальнейшем используется непрерывное или прерывистое лечение подобранной поддерживающей дозой (допускается перерыв в приеме препарата 1 раз в 7–10 дн).