Cделать стартовой

Хроническим гепатитом традиционно называют диффузный воспалительный процесс в печени, не разрешающийся на протяжении 6 мес и более. Такой критерий, преимущественно основанный на учете давности болезни, был принят Международной ассоциацией гепатологов (Гавана, 1956), получил отражение в <Стандартизованной номенклатуре болезней печени> (Акапулько, 1974) и материалах ВОЗ (1980), в более позднее время подтвержден в рекомендациях Европейского (Рим, 1988) и Всемирного (Лос-Анджелес, 1994) конгрессов гастроэнтерологов. Этому критерию соответствует и последний приказ Минздрава по вирусным гепатитам (1989).

Хронические гепатиты по своей природе разнородны. Одну группу составляют персистирующие воспалительные изменения, развивающиеся в печени при самых разных заболеваниях. Они протекают с преимущественной реакцией не паренхимы, а мезенхимы печени. Такие вторичные реактивные гепатиты, гепатиты-спутники, широко известны при хронических заболеваниях желудка, кишечника, желчевыводящих путей. К вторичным относятся и очаговые гепатиты, в частности связанные с развитием гранулематозного процесса в печени при некоторых инфекциях и инвазиях. Реактивные и очаговые гепатиты отдельного лечения не требуют, их динамика определяется характеристикой основного заболевания. Основного внимания требует другая группа хронических диффузных гепатитов с развитием воспалительных изменений в паренхиме печени, протекающих как самостоятельные заболевания и, соответственно, требующие дифференцированной целенаправленной терапии. Они, собственно, и рассматриваются как хронические гепатиты (Шулутко Б.И., 1995; Апросина З.Г., 1996; ПодымоваС.Д., 1996).

В клинической практике хронические гепатиты представляют одну из широко распространенных групп заболеваний, среди взрослого населения встречаются в 5%, а в некоторых регионах мира и чаще. Они могут иметь самое разное происхождение. Широко известен аутоиммунный гепатит, особенно 2-й его тип, преимущественно развивающийся у молодых женщин. Хронические гепатиты могут быть обусловлены систематическим употреблением алкоголя, наркотиков, длительным применением некоторых лекарственныых препаратов гепатотропного побочного действия. Однако основной причиной формирования хронических гепатитов являются вирусные инфекции, вызываемые гепатотропными вирусами В, С, D. Правда, судить об этом можно лишь на основании выборочных исследований, поскольку обязательная регистрация хронических форм вирусных гепатитов ни в отечественной, ни в зарубежной практике не предусмотрена, В США среди больных хроническими гепатитами и циррозами печени HBV-инфекция устанавливается в 5-10% (Hoofaagle J.H., 1993; Alter M.J., Mast E.E., 1994). В России в С.-Петербурге, где удалось обеспечить наиболее полную регистрацию больных хроническими вирусными гепатитами, доля ГВ также составляет 10-13% (Шляхтенко Л.И. и др., 1995). Если учитывать у данной категории больных маркеры не только активной HBV-инфекции, но и HBV-пастинфекции, это число существенно возрастает.

В более ранний период, когда этиологическое разграничение вирусных гепатитов было весьма условным, предполагалось, что развитие хронических форм болезни возможно в равной мере после сывороточного и инфекционного гепатита. На современном этапе ошибочность таких представлений не вызывает сомнений. Установлено, что хронизация развивается только при сывороточных вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения (HBV-, HCV-, HDV-инфекция). На их долю приходится до 70% общего числа больных хроническими гепатитами разного происхождения. Потенциально хрониогенны и еще недостаточно изученные вирусные гепатиты ниА-Е с парентеральным механизмом заражения (гл. 12).

Вместе с тем, многие годы хронические вирусные гепатиты в целом, в отличие от острых, рассматривались как неинфекционные. Соответственно, больные учету не подлежали, никаких профилактических мероприятий не проводилось, что в значительной мере способствовало поддержанию высокого эпидемического потенциала. Только в более поздний период благодаря становлению учения о вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения, открытию их возбудителей, разработке методов специфической диагностики было доказано этиологическое единство острых и хронических вирусных гепатитов с парентеральным механизмом заражения, представляющих разные стадии единого инфекционного процесса. Только на этой основе стал возможным поиск путей прогнозирования угрозы хронизации) столь важных для раннего проведения превентивной терапии, направленной на предупреждение хронизации.

Необоснованность принципиально разных подходов к острым и хроническим гепатитам, как к инфекционным и неинфекционным болезням, раньше других была доказана в отношении ГВ. После острого ГВ хронизация наступает у 5-10% больных. Это подтверждается и нашими многолетними наблюдениями. У большинства больных инфекционный процесс стабилизируется, гепатит становится необратимым. Полная реституция патологических изменений в печени на этапе сформировавшегося хронического ГВ наблюдается редко. Соответственно, общее число больных с разными вариантами ГВ хронического течения неуклонно растет. В результате хронические формы ГВ встречаются несравненно чаще, чем острые. Только в США число HBV-инфицированных составляет 1.2 млн (Hoofnagle J.H., 1993). Именно эти контингенты инфицированных лиц преимущественно с клинически сглаженным или латентным течением ГВ, в своем большинстве не распознанным, являются основным резервуаром инфекции, поддерживающим высокий эпидемический потенциал.

Наряду с легкими вариантами, хронический ГВ может иметь прогностически крайне неблагоприятное течение с формированием цирроза печени, угрозой малигнизации, развитием гепатокарциномы. Как свидетельствует статистический анализ, во многих странах мира смертность при хронических формах ГВ в 5-10 раз выше, чем при острых. Согласно данным мировой статистики HBV-инфекция, прежде всего за счет хронических форм, входит в первые 10 причин смертности населения, в 50 раз выше чем при ВИЧ-инфекции (Everhart J.E., Hoofnagle J.H., 1992). Только в США ежегодно регистрируется около 5.000 летальных исходов, связанных с хронической HBVинфекцией, 24000-в странах Европы (Conjeevaram H.S., DiBisceglieA.M., 1995). Это подтверждает особую актуальность проблемы ГВ хронического течения (Дамен М., Рисинк Г.В., 1995).

Классификация. В проблеме хронического ГВ важнейшим нерешенным вопросом является отсутствие классификации разных вариантов его течения, которая отвечала бы практическим целям, прежде всего обоснованию программы дифференцированной терапии. Приходится констатировать, что в клинической практике до настоящего времени, как и в более ранний период, при классификации хронического ГВ, а равно ГС и FD) в основном руководствуются чисто морфологическими критериями, основанными на результатах гистологических исследований биоптатов печени у больных хроническими гепатитами невирусного генеза.

В основу традиционной морфологической классификации хронических гепатитов практически любой этиологии положено разграничение хронического активного гепатита (ХАГ), хронического персистирующего гепатита (ХПГ), хронического лобулярного гепатита (ХЛГ). Морфологическим признакам ХАГ соответствует перипортальный воспалительный процесс с лимфоцитарно-гистиоцитарной инфильтрацией (лимфоциты, плазматические клетки), развитием мелкоочагового ступенчатого (peace-meale) некроза. Важнейшим критерием является нарушение целостности пограничной пластинки, ее прорыв, сопровождающийся распространением инфильтрации на периферические отделы печеночной дольки с нарушением ее архитектоники, возникновением деструктивных изменений в значительной части гепатоцитов. Существенное значение имеет прогрессирующее фиброзирование с образованием дополнительных септ, проникающих в периферические отделы печеночных долек.

Морфологические признаки ХАГ могут достигать разной степени выраженности. У больных хроническим ГВ в основном развивается так называемый <минимальный> или слабовыраженный ХАГ (mild САН). <Максимальный>, резковыраженный ХАГ (severe САН), характерный для больных аутоиммунным гепатитом, при хроническом ГВ практически не регистрируется. Морфологическая оценка <минимального> ХАГ, сравнительно с <максимальным>, представляет преимущественные трудности. Ступенчатый некроз не сочетается с признаками мостовидного некроза, повреждение пограничной пластинки очень ограниченное, фиброзирование не достигает сколько-нибудь существенной выраженности. Это подтверждается отсутствием так называемых <розеткоподобных образований>, возникающих при внедрении септ в печеночную дольку. Соответственно, при хроническом ГВ существенно реже, сравнительно с аутоиммунным ХАГ, формируется цирроз печени. При <минимальном> ХАГ практически неинформативны безпункционные клинико-лабораторные критерии диагностики, сглаживаются его отличия от ХПГ. Морфологические признаки <минимального> ХАГ также не всегда достаточны для дифференциации перипортального ступенчатого некроза от воспалительных изменений, развивающихся при острых гепатитах (Ishak К. et aL, 1995). Морфологическая характерис

тика ХПГ ограничивается воспалительной кругаоклеточной инфильтрацией портальных трактов при полном отсутствии признаков повреждения пограничной пластинки и развития ступенчатого некроза. Сохраняется структура печеночных долек. Изменения в гепатоцитах - зернистая дистрофия и, тем более, некробиоз - выражены незначительно или отсутствуют. Такие изменения особенно трудно отграничиваются от восстановительного периода острого ГВ.

ХЛГ морфологически соответствует не столько хроническому гепатиту, сколько незавершенному острому, его характеризуют как подострый гепатит, продолжающийся более 6 мес (Роррег Н., 1984). По своей структуре ХЛГ - дольковый гепатит с воспалительной инфильтрацией не по ходу портальных полей, а внутри долек. Подобная морфологическая картина, как было отмечено (га. 4), характерна и для острого ГВ, протекающего с панацинарным некрозом печени. Важным лабораторным критерием развития ХЛГ является устойчивый высокий уровень гипертрансаминаземии с 5-6 кратным превышением нормы. Это соответствует продолжающемуся цитолизу гепатоцитов. Морфологическая классификация хронических гепатитов в свое время была целенаправленно разработана для отграничения больных с признаками ХАГ аутоиммунной природы от больных с ХПГ разного происхождения (De Groote J., Desmet V., Gedijk P., et al., 1968). Такое разграничение было принципиально важным для установления показаний к назначению ГКС. Приходится учитывать, что данная классификация формировалась еще до открытия гепатотропных вирусов, на заре становления современного учения о вирусных гепатитах. Вместе с тем, чисто морфологические критерии классификации были распространены на все группы больных хроническими гепатитами, в том числе вирусными, в частности ГВ. Такой подход к классификации полностью исключал инфекционную направленность программы обследования больного, не учитывались ни этиология гепатита, ни, тем более, активность инфекционного процесса.

Было установлено, что при хроническом ГВ морфологические признаки не характеризуют репликативную активность вируса. Установление признаков ХАГ, ХПГ, ХЛГ, само по себе, еще не предопределяет прогноз, ни благоприятный, ни неблагоприятный. Высокой репликативной активности HBV могут соответствовать весьма умеренные морфологические изменения в печени (Могепо А. et а1., 1993; ZavaIgia С. et а1., 1997). При исследовании биоптатов печени этиологию ГВ может подтвердить только обнаружение антигенов HBV или вирусной ДНК. Расширенное толкование патоморфологических изменений в печени служит причиной ошибочной терапевтической тактики. Так, при хроническом ГВ с морфологическими признаками ХАГ) по аналогии с аутоиммунным гепатитом, считают показанными ГКС. Вместе с тем) развивающаяся в этом случае иммуносупрессия приведет к подавлению иммунного ответа и активизации инфекционного процесса. С другой стороны, хроническому ГВ с высокой репликативной активностью HBV морфологически могут соответствовать и признаки ХПГ. Это формально обосновывает отказ от проведения активной противовирусной терапии. Подчеркивается также, что при персистирующей HBV-инфекции морфологические признаки ХПГ, примерно, у 1/10 больных трансформируются в ХАГ и цирроз печени. Поэтому при оценке результатов морфологического исследования биоптатов печени стали отдавать предпочтение разграничению минимального, слабо выраженного, умеренно выраженного и тяжелого хронического гепатита (Десмет В. и др., 1995). Таким образом, гистологические изменения в биоптатах печени, сами по себе, не могут явиться основными и, тем более, единственными критериями классификации разных вариантов хронического течения ГВ, а равно и других сывороточных гепатитов.

В последние годы настоятельную необходимость обновления <языка гепатологии>, пересмотра классификации хронических гепатитов поддержали Всемирная ассоциация по изучению печени (1989), Европейский и Всемирный конгрессы гастроэнтерологов (1988, 1994). Наконец, были приняты рекомендации отказа от традиционных, чисто морфологических формулировок диагноза - ХАГ, ХПГ, как не характеризующих, не обосновывающих терапевтическую тактику врача. В новых рекомендациях подчеркивается прежде всего приоритет этиологии гепатита и оценки активности инфекционного процесса, единственно определяющих показания для этиотропной противовирусной терапии. Морфологический контроль за биоптатами сохраняет свое значение в целях дополнительной характеристики патологических изменений, развивающихся в печени, оценки интенсивности фиброзирования, формирования цирроза, угрозы малигнизации ( Douds А.С.. et а1., 1995). Новые рекомендации сразу же нашли широкий отклик в литературе, отечественной (Ивашкин В.Т., 1995; СоринсонС.Н., 1995; Серов В.В" 1996) и зарубежной (ДесметВ. и др., 1995: Цая А. и др., 1995) и в целом получили признание.

Согласно новым рекомендациям, при хроническом ГВ следует разграничивать два варианта с высокой и низкой репликативной активностью вируса. В качестве основного критерия их разграничения рекомендована индикация HBeAg, Сохранение циркуляции HBeAg в крови спустя 6 мес и больше от начала болезни подтверждает развитие хронического ГВ с высокой репликативной активностью (HBeAg - позитивный хронический ГВ). Наступление к этому времени сероконверсии с прекращением свободной циркуляции HBeAg и появлением анти-НВе при сохранении персистирующей HBs-антигенемви характеризует развитие хронического ГВ с низкой репликативной активностью (HBeAg - негативный хронический ГВ).

Согласно принятой классификации, при последнем варианте предусмотрено дополнительное его разграничение в зависимости от уровня АлАТ. Нормальные или близкие к норме показатели АлАТ соответствунут персистирующему течению HBV-инфекции с интеграцией вируса с геномом гепатоцита без активного иммунного цитолиза (интегративный тип хронического ГВ). Сохранение высокого уровня АлАТ при отсутствии признаков активной HBV-инфекции требует исключения присоединения других вирусов гепатотропного действия - (интегративный микст-гепатит В+С, B+D, В+А и др.). Цитолиз гепатоцитов с повышением АдАТ может быть обусловлен отягощением преморбидного фона, развитием HBV-инфекции у алкоголиков, наркоманов, ВИЧ-инфицированных, повторными приемами некоторых лекарственных средств и др.

Репликативный и интегративный типы хронического гепатита В (критерии классификации)

Данные критерии большей частью позволяют разграничить репликативный и интегративный варианты хронического ГВ, что имеет принципиально важное значение. Однако классификационные критерии практически никогда не бывают абсолютными и всегда требуют уточнения. Так, отсутствие в крови HBeAg может соответствовать штамму HBV, лишенному способности синтезировать HBeAg (HBVe- штамм), К особенностям хронического ГВ, вызванного HBVe-, следует отнести: отсутствие клинического улучшения при наступлении сероконверсии HBeAg-анти-НВе, сохранение повышенного уровня АлАТ при исключении микст-гепатита, обнаружение в крови HBV-ДНК, нередко в высокой концентрации >50пг/50 мкл (Соринсон С.Н., Фомин Е.А., 1995).

При хроническом течении ГВ важен динамический контроль за репликативной активностью HBV. У многих больных оценка репликативной активности характеризует не столько форму болезни, сколько стадию инфекционного процесса. Соотношение частоты выявления признаков репликативного или интегративного хронического ГВ в определенной мере соответствует давности болезни, срокам, прошедшим после острой фазы гепатита. Оценка давности HBV-инфекции хронического течения практически возможна только при проспективном диспансерном наблюдении зареконвалесцентами после острого ГВ. По данным многих авторов, интегративный тип хронического ГВ, как более поздний и более стабильный, регистрируется несравненно чаще, чем репликативный (Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н., 1988; Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., 1991). В наших материалах, основанных на 3-х летнем диспансерном наблюдении за 2644 больными, перенесшими острый ГВ, хронический интегративный гепатит был зарегистрирован в 5 раз чаще (7.5%), чем репликативный (1.6%). В течение данного срока наблюдения трансформация репликативного хронического ГВ в интегративный отмечена у 18 из 45 больных. Противоположные сдвиги с возобновлением циркуляции в крови HBeAg - у 1 больного. Хронический ГВ должен рассматриваться как потенциально обратимый. При рациональной системе лечения, а иногда и спонтанно, у части больных наблюдалось полное исчезновение вирусных антигенов в крови. Сохраняющиеся при этом антитела - анти-НВс класса IgG, анти-HBs - свидетельствовали лишь о перенесенном в прошлом ГВ, что соответствует понятию HBV-пастинфекции.

Классификация хронического ГВ, конечно, не должна ограничиваться оценкой активности инфекционного процесса. Важную самостоятельную группу представляют больные хроническим ГВ, у которых сформировался цирроз печени. Еще Е.М. Тареев (1982) подчеркивал, что хронический гепатит должен рассматриваться как промежуточное звено между острым сывороточным гепатитом и циррозом печени, а в значительной мере и гепатоцеллюлярной карциномой. Цирроз печени может развиться при репликагивном и интегративном типах хронического ГВ. При репликативном типе темпы формирования цирроза печени преимущественные. Однако и интегративный тип хронического ГВ не может рассматриваться как заведомо нециррозогенный. В классификации хронического ГВ раздельно выделяют также клинически манифестные формы и латентную - хроническое носительство HBsAg. Все возможные варианты хронического ГВ получили отражение в классификационной схеме 13. Репликативная и интегративная формы. Их разграничение всегда требует стеганной оценки характеристики инфекционного процесса, особенностей иммунного ответа и клинических данных. Морфологический контроль биоптатов печени, как было отмечено, в этом отношении, сам по себе, не информативен.

Оценка активности инфекционного процесса. Частично обсуждена в предыдущем разделе (табл. 20). Персистирование HBsAg в течение 6 мес и больше принято рассматривать как <визитную карточку> хронического ГВ, подтверждение неспособности организма лизировать инфицированные гепатоциты и ликвидировать инфекционный процесс. Вместе с тем, циркуляция HBsAg в крови критерием оценки репликативной активности вируса не является. Это относится к результатам не только качественной индикации, но и количественного содержания HBsAg. При остром ГВ высокое содержание HBsAg (logT^ 12) характеризует активную репликацию HBV. На этапе хронической HBV-инфекции даже самая высокая концентрация HBsAg может соответствовать его активной продукции в гепатоцитах при отсутствии репликации HBV в целом. Соответственно, высокий уровень HBs-антигенемии регистрируется не только при репликативном, но и интегративном типе хронического ГВ. Основным маркером, подтверждающим развитие репликативного типа хронического ГВ, является HBeAg. Этому, собственно, и соответствует наименование - хронический HBeAgпозитивный гепатит. Наиболее надежна количественная оценка - установление высокого содержания HBeAg. Это соответствует образованию мутантных штаммов вируса HBVe-. В эпидемиологически неблагополучных регионах среди больных хроническим ГВ часто обнаруживается мутантный штамм HBVe- (Hamasaki К. et а1., 1994; EI-Zayadi A. et al. 1994; Rodriguez Frias М. et al., 1995). Наиболее надежным критерием подтверждения высокой репликативной активности HBV является обнаружение в крови высокого содержания HBV-ДНК (>200 нг.л). В малых концентрациях (<100 нг/л) HBV-ДНК может быть обнаружена и при интегративной форме хронического ГВ (McNair A.N.B. et al., 1995).

Окончание репликативной фазы и интеграция HBV с геномом гепатоцитов знаменуются стабильным исчезновением HBeAg и появлением анти-НВе. Иногда сероконверсии предшествует фаза <окна>, когда в крови не обнаруживаются ни HBeAg, ни антитела к нему. Выявление антиНВе характеризует снижение репликации HBV, что как раз соответствует HBeAg-негативному интегративному варианту хронического ГВ. В этом случае также предпочтительна полуколичественная оценка титров анти-НВе. Благоприятному прогнозу с потенциальной вероятностью выздоровления в отдаленном будущем соответствует быстрое нарастание содержания анти-НВе. И, наоборот, монотонные показатели титров анти-НВе без тенденции к их нарастанию, преимущественно регистрируются у хронических латентных носителей HBsAg или при малосимптомных формах хронического ГВ (рис. 30, Шамшура О.Л., 1991). При хронических формах ГВ информативна количественная оценка содержания анти-НВе, причем раздельно классов М и G. Критерием продолжающейся активной репликации HBV может служить преобладание М-антител (коэффициент НВсAbО/НВсAbМ < 1.2). При острых формах ГВ содержание НВсAbМ выше, чем при хронических, что определяет дифференциально-диагностическое значение их учета. Оценка содержания суммарных анти-НВе малоинформативна. У таких больных важна контрольная индикация HBV-ДНК в целях исключения HBVe-варианта хронического ГВ (Alexopoulou A. et.al., 1997)

Согласно имеющимся указаниям, важным дополнительным критерием активной репликации HBV может служить индикация HBV-ДНК не только в крови, но и ткани печени. У больных хроническим ГВ репликативного типа методом иммунофлюоресценции в ядрах гепатоцитов нередко обнаруживается HBcAg. Особенности иммунного ответа. В патогенезе репликативного варианта хронического ГВ ключевым механизмом является развитие иммунотолерантности. К такому выводу можно было придти на основании исследования сенсибилизации Т-лимфоцитов к вирусспецифическим антигенам, в частности к HBcAg, в РТМЛ (рис. 31,КузоватоваЕ.Е., 1995), Как показано на рис. 31, при хроническом репликативном ГВ у всех без исключения бальных сенсибилизация Т-лимфоцитов к HBcAg отсутствовала. Результаты исследований при хроническом интегративном ГВ оказались не столь однородными, хотя более чем у половины больных сенсибилизация к HBcAg также не выявлялась. Наряду с этим отметим, что реакция Т-лимфоцитов на HBsAg в группах больных хроническим репликативным и интегративным ГВ в значительной мере совпали (рис. 32). Это дополнительно подтверждает, что HBsAg практически не характеризует детерминанты HBV.

В патогенезе хронического репликативного ГВ, наряду с развитием иммунотолерантности к инфекции, существенная роль принадлежит аутоиммунным механизмам (Manns М.Р., 1994). В наших наблюдениях этому соответствовала выявленная у большинства больных сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ (рис. 33). С другой стороны, отметим, что при интегративном варианте

Cравнительная частота сенсибилизации Т-лимфоцитов к HBcAg в РТМЛ при хроническом гепатите В репликативного (1) и интегративного (2) типа (количество больных) хронического ГВ, как это показано на рисунке, более чем у 2/3 больных сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ отсутствовала. Различия в реакции Т-лимфоцитов на ЛПЧ при разных вариантах хронического ГВ оказались высокодостоверными (р < 0.05). В отличие от тяжелых форм острого ГВ, при которых сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ также регистрировалась, но всегда была кратковременной и по мере улучшения состояния больных исчезала, при хроническом ГВ репликативного типа она была устойчивой.

Это заслуживает внимания, поскольку косвенно характеризует преимущественную выраженность аутоиммунного компонента. Приведенные данные свидетельствуют, что именно аутоиммунные механизмы, вызывая повторное не прекращающееся повреждение печени, определяют самопрогессирующее течение репликативного варианта хронического ГВ. Медиаторами аутоиммунных механизмов являются Т-лимфоциты, сенсибилизированные к ЛПЧ и другим белкам, расположенным на поверхности гепаггоцитов. Для больных с интегративным типом хронического ГВ сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ, как было показано, малохарактерна, что и определяет отсутствие выраженной и, тем более, устойчивой аутоиммунной реакции. Таким образом, при репликативном типе хронического ГВ, иммунный ответ диссоциирован. С одной стороны, как и при интегративном типе, характеризуется слабой реакцией на HBV-инфекцию, с другой - сильной и пролонгированной аутоиммунной реакцией, определяющей самопрогрессирующее течение. У больных HBV-инфекцией, протекающей с морфологическими признаками ХАГ, установлена прямая корреляция титра антител к ЛПЧ и степени выраженности активности патологического процесса в печени. Поэтому при оценке особенностей хронического течения ГВ установление устойчивой сенсибилизации иммуноцитов к ЛПЧ может иметь важное дополнительное прогностическое значение.

Клиническая характеристика. Приводимые в литературе описания клиники хронических вирусных гепатитов, в частности хронического ГВ) основываются в значительной мере не столько на фактических материалах, сколько на аналогии с ХАГ разной, в основном неинфекционной этиологии, прежде всего <люпоидного гепатита> аутоиммунной природы. Соответственно, по традиции на хронический ГВ распространяют сложившиеся представления о XAT'e как всегда клинически манифестном системном заболевании с частыми обострениями, большей частью быстро прогрессирующего течения с ранним развитием цирроза печени. Вместе с тем, такой вариант течения хронического гепатита для HBV-инфекции не характерен, практически не наблюдается или, во всяком случае, встречается крайне редко. Хронический ГВ большей частью имеет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливается на основании результатов лабораторных исследований (повышение АлАТ, маркеры HBV). И только, когда больного извещают о диагнозе, он начинает предъявлять жалобы и вспоминает о более ранних проявлениях болезни. Клинические данные, сами по себе, служат основанием для обращения к врачу только при появлении манифестных, априорно поздних для хронического ГВ, признаков, в частности желтухи. При этом больные подчеркивают отсутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза.

Длительно скрытому течению хронического ГВ в значительной мере способствует отсутствие у большинства больных сколько-нибудь очерченного начала болезни. Вирусный генез хронического гепатита наиболее доказателен при его формировании непосредственно вслед за острым. Это удается установить в процессе диспансерного наблюдения за реконвалесцентами после острого ГВ. Однако доля таким образом установленного хронического ГВ в общей сумме разных вариантов хронической HBV-инфекции очень невелика. Несравненно чаще первые клинические проявления хронического гепатита отставлены во времени, причем скрытая субклиническая фаза может продолжаться неопределенное время, иноща в течение многих лет. Выделяют даже хронический ГВ с коротким и длительным интервалом после острой фазы болезни. У определенной части больных анамнестические данные, даже в достаточно отдаленном прошлом, могут соответствовать не острому, а уже хроническому ГВ. У большинства больных с несомненными клинико-лабораторными и морфологическими признаками хронического ГВ вообще нет указаний на перенесенный когда-либо в прошлом острый гепатит. Это вполне объяснимо с учетом угрозы развития хронизации исключительно после легких стертых желтушных или чаше безжелтушных форм острой фазы болезни, в значительной части остающихся нераспознанными.

Хронический ГВ у подавляющего большинства больных протекает без желтухи. Все другие субъективные и объективные проявления болезни не столь манифестны и могут в течение длительного времени привлекать к себе внимания. Это и определило представление о хроническом ГВ, как <немом гепатите> (silent liver disease). Первые проявления соответствуют жалобам больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, головные боли, снижение толерантности к обычным физическим нагрузкам, чувство усталости уже в утренние часы. Появляется потливость, нарушается сон, отсутствует ощущение свежести после ночного сна, иногаа это сочетается с эмоциональной неустойчивостью. Появление и прогрессирование этих симптомов соответствует постепенному развитию печеночной интоксикации.

С относительно меньшим постоянством присоединяются диспепсические расстройства. Они характеризуются ухудшением аппетита, особенно к жирной пище, ощущением горечи во рту, появлением поташнивания, чувства тяжести в эпигастральной области. Иногда возникают повторяющиеся тупые боли в верхней части живота, в области правого подреберья. Так называемый болевой абдоминальный синдром, весьма характерный для больных ХАГ аутоиммунной природы, при хроническом ГВ наблюдается редко и не достигает сколько-нибудь значительной выраженности. Преимущественно субъективные проявления болезни нередко сочетаются с непостоянным субфебрилитетом, с повышением температуры в пределах 37,5°. У сравнительно меньшей части больных (относительно чаще у женщин) хронический ГВ протекает с аллергическими проявлениями - миалгией, артралгией, зудом кожи. Оценка астено-вегетативных и диспепсических расстройств, установление их гепатогенной природы существенно облегчаются при выявлении увеличения печени. При хроническом ГВ гепагомегалия является наиболее постоянным, часто единственным объективным клиническим признаком патологических изменений в печени. Степень увеличения большей частью незначительная. При хроническом гепатите, в отличие от острого, консистенция печени более плотная, что подтверждает известную давность болезни.

У сравнительно меньшей части больных, реже чем при остром ГВ, увеличение печени сочетается с увеличением селезенки, характеризующим генерализованную реакцию ретикуло-эндотелиальной системы. Гепатоспленомегалия иногда протекает с увеличением лимфатических узлов. Сочетанное увеличение печени и селезенки преимущественно регистрируется при последующем формировании цирроза печени. Степень увеличения селезенки чаще незначительная, регистрируется по данным перкуссии. Относительно реже удается пальпировать нижний полюс селезенки, мягкой, реже уплотненной консистенции. Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдаются редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по типу ХАГ-цирроза. Вместе с тем, динамический контроль за показателями крови следует считать обязательным. Анемия и тромбоцитопения, наряду с гиперспленизмом, могут быть обусловлены геморрагическим синдромом, нередко регистрируемым при хронических гепатитах, в частности вызванных HBV. Они связаны с угнетением белоксинтезирующей функции печени, в частности уменьшением выработки факторов свертывания крови, прежде всего прокоагулянтов (протромбин, проконвертин, проакцелерин). Снижение коагулогического потенциала крови сопровождается мелкими кожными кровоизлияниями, ограниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникновения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носовыми кровотечениями. Развитию геморрагического синдрома соответствуют и положительные эндотелиальные пробы (симптомы <щипка>, <жгута> и др.), характеризующие повышенную ломкость сосудов. Развивающаяся анемия имеет апластический характер, что подтверждается снижением содержания ретикулоцитов.

Желтуха при хроническом ГВ не частый признак, выражена, как правило, незначительно, ограничивается иктеричностью склер и кожных покровов. При сравнительно редком при ГВ тяжелом течении ХАГ-цирроза желтуха может быть и выраженной, иногда повторной, волнообразной. Стабильная выраженная желтуха регистрируется у больных только с редко встречающимся холестатическим вариантом хронического ГВ. У таких больных желтуха сопровождается интенсивным зудом кожи, иногда выявляются ксантелазмы - плоские, несколько возвышающиеся пятна лимонно-желтого цвета, локализующиеся чаще на лице в области век. Ксантелазмы возникают в результате метаболических нарушений, приводящих к отложению в коже триглицеридов и холестерина. При острых гепатитах не наблюдаются. Отличием клинической картины хронических гепатитов является нередкое развитие внепеченочных знаков. К ним относятся сосудистые <звездочки> и пальмарная эритема. Сосудистые <звездочки> представляют мелкие телеантиэктазии. Локализуются на коже лица, шеи, верхней части грудной клетки, плечах, кистях, т.е. в пределах бассейна v. cava superior. Никогда не встречаются на коже нижней половины тела и ногах (бассейн v. cava inferior). Пальмарная, редко и плантарная, эритема характеризуется симметричным мелкопятнистым покраснением преимущественно в области thenar и hypothenar. Механизм возникновения внепеченочных знаков объясняют нарушением обмена эстрогенов, кининов, простагландинов и связанных с ними расстройствами микроциркуляции - периферической вазодилатацией, образованием артериовенозных шунтов и др. При хроническом ГВ внепеченочные знаки встречаются существенно реже) чем при аутоиммунном гепатите, преимущественно при развитии ХАГ-цирроза.

При хроническом ГВ, как и при остром, обязательна постановка неспецифических биохимических тестов, принятых для оценки функционального состояния печени. Энзимные тесты: показатели обмена билирубина, белковые пробы позволяют оценить наличие и степень выраженности цитолиза гепатоцитов, более полно разграничить желтушные и безжелтушные формы болезни, выявить диспротеинемию, характеризующую течение воспалительного процесса. Степень повышения АлАТ, увеличения содержания гаммаглобулина, снижения альбумина информативны для отграничения хронических форм ГВ от острых, уточнения вариантов их течения. Динамический контроль за функциональными тестами важен в прогнозировании обострений, оценке полноты ремиссии. При клинически стертом и, тем более, латентном течении болезни, повышение АлАТ может явиться единственным поводом для индикации маркеров HBV.

Важным критерием оценки течения хронических гепатитов является характеристика и частота обострений. При хроническом ГВ они большей частью ограничиваются проявлениями астенического синдрома, иногда в сочетании с диспепсическими расстройствами, протекают без желтухи. Наиболее частым маркером обострения служит повышение АлАТ, В условиях динамического контроля у больных часто регистрируются чисто <биохимические обострения> при отсутствии каких-либо цинических признаков. Обострения возникают в связи с интеркуррентными заболеваниями, погрешностями в диете, употреблением спиртных напитков, а нередко и без каких-либо внешних причин. Наряду с малосимптомными и субклиническими обострениями, описаны и бурные с реактивацией инфекционного процесса и даже развитием фульминантной печеночной недостаточности (Meyer R.A., Duffy М.С., 1993). Так, тяжелые обострения хронического ГВ описаны при сочетанием развитии HBV- и ВИЧ/СПИД-инфекции. Причем обострения возникали во время лечения больных ингибиторами протеаз (Bran N. etal., 1997; Сагг A., Cooper D.A., 1997).Это подтверждает, что все больные хроническим ГВ, даже с монотонным спокойным течением, должны состоять на учете и находиться под диспансерным наблюдением.

Существенной особенностью клинической характеристики хронических гепатитов, отличной от острых) является развитие внепеченочных изменений. Такое сочетание печеночной и внепеченочной патологии закономерно развивается при ХАГ аутоиммунной природы (Апросина З.Г., Серов В.В., 1996). Перечень внепеченочных системных изменений, описываемых у больных ХАГ, весьма широк. К ним относятся: эндокринные расстройства (аменорея, кушингоидный синдром, тиреотоксикоз), кожные изменения (акне, стрии, не связанные с приемом ГКС, крапивница, гиперемия лица в виде <бабочки>, напоминающей красную волчанку, элементы плоского лишая и кожной порфирии, папулезныЙ акродерматит) у детей - синдром Джанноти-Крости). поражение экзокринных желез (поджелудочной, слюнных, синдром Шьегрена - сухость слизистых оболочек полости рта в сочетании с кератоконьюнктивитом и полиартритом), кожные васкулиты, узелковый периартериит (системный некротизирующий васкулит), полиартралгии, миалгии, миокардит, гломерулонефрит с диапазоном изменений от мембранозной нефропатии до мембранознопролиферативного нефрита (<печеночная гломерулопасгия>), фиброзирующий альвеолит (<медовые соты> на рентгеновских снимках), эссенциальная смешанная криоглобулинемия. Полисистемность проявляется и в нередком сочетании аутоиммунного гепатита с сахарным диабетом, ревматоидным артритом, патологией системы крови (иммунные цитопении, аутоиммунная гемолитическая анемия, нейтропения и др.), сосудистой и нервной систем (синдром ГилленаБарре), а также плохой переносимостью медикаментов с различными проявлениями лекарственной болезни.

При хроническом ГВ, сравнительно с аутоиммунным гепатитом, спектр внепеченочных изменений и степень их выраженности существенно меньшие (Wilson R.A,, 1997). Так, в отличие от аутоиммунного гепатита, при ГВ крайне редко выявляются волчаночные (LE) клетки. Внепеченочные изменения относительно чаще наблюдаются при интегративной форме хронического ГВ. В их патогенезе определенное значение придают микротромбозу разной локализации, развивающемуся в результате циркуляции иммунных комплексов. Этому, в частности, соответствует развитие гломерулонефрита. Основное значение имеет иммунный комплекс HBsAg-am-H-HBs, как наиболее крупный. Другие иммунные комплексы, например, HBeAg-анти-НВе, имеют меньшие размеры, что определяет их относительно меньший повреждающий эффект. При образовании циркулирующих иммунных комплексов <цементирующим> началом становится СЗ-компонент комплемента, содержание которого у больных хроническим ГВ, в отличие от острого, часто снижено (КорочкинаО.В., 1993). В патогенезе патологических изменений, развивающихся в печени, циркулирующие иммунные комплексы, по-видимому, существенной роли не играют. Дополнительным механизмом развития внепеченочных проявлений может служить возможность репликации HBV не только в гепатоцитах, но и периферических мононуклеарах, клетках поджелудочной железы, эндотелии, лейкоцитах (Sherlock Sh., Dooley J., 1996).

Клинические признаки и биохимические сдвиги при разных вариантах хронического гепатита В

Наконец, допускают и прямое угнетающее влияние HBV на функцию некоторых органов и систем, которое, само по себе, может определить возникновение сочетанной внепеченочной патологии. Таков, например, генез апластической анемии, иногда развивающейся при хроническом ГВ, в результате супрессорного влияния HBV на эритропоэз. Клинико-лабораторная характеристика больных репликативным и интегративным вариантами хронического ГВ имеет определенные различия, которые важно учитывать при их разграничении. Вместе с тем, эти различия далеко не полярны, клинических признаков, патогномоничных для репликативного или интеграггивного типов хронического ГВ, не существует. Для каждого из них можно лишь выделить характерные и малохарактерные признаки.

Приведенные материалы характеризуют преимущественную однородность группы больных хроническим интегративным ГВ и, наоборот, неоднородность состава больных хроническим ГВ репликативного типа. По своей характеристике репликативный ГВ чаще соответствовал ХАГ медленно прогрессирующего течения, реже - мог быть обозначен как ХАГ среднепрогрессирующего течения. ХАГ быстропрогрессирующего течения, подобный аутоиммунному гепатиту, при HBVинфекции практически не встречается. В наших наблюдениях установлено определенное соответствие течения хронического репликативного ГВ и активности инфекционного процесса. Соответствующие материалы приведены на рис. 34. Хроническое носительство HBsAg. Сугубо условное наименование, которым принято обозначать субклинические и инаппарантные формы хронического ГВ (гл. Соринсон C.H.I). Чаще соответствует клинически латентной интегративной форме хронической HBV-инфекции. Ее характеризуют как хроническое носительство не отдельного антигена (HBsAg), а полного вириона (HBV).Наряду с этим, следует отметить возможность и носительства именно HBsAg в результате его избирательного синтеза в гепатоцитах (гл. 4). Пожалуй, только в этом единственном случае правомерен термин <носительство HBsAg>. Собирательную характеристику так называемого хронического носительства HBsAg подтверждают и весьма неоднородные результаты морфологических исследований биоптатов печени - от неспецифических, так называемых минимальных изменений, до признаков ХПГ, а изредка и ХАГ..

Формирование хронического носительства HBsAg обусловлено прежде всего неполноценностью иммунного ответа. В наших наблюдениях при специальном обследовании 30 хронических носителей HBsAg установлена крайне слабая Т-клеточная реакция на HBV-инфекцию. Об этом, наряду с низким перераспределением Т-лимфоцитов, свидетельствовала толерантность к HBsAg, отсутствие HBsAg - специфических клонов (Кузоватова Е.Е., 1996). Наибольшая степень выраженности толерантности, достигающей уровня <иммунологического безмолвия>, регистрируется в основном при инаппарантной форме HBV-инфекции и соответствует так называемому <здоровому> хроническому носительству HBsAg. В этом случае полное отсутствие ответной реакции определяет невозможность иммунного цитолиза вирусинфицированных гепатоцитов, чему и соответствуют нормальные показатели АлАТ. Латентное носительство HBsAg встречается несравненно чаще клинически манифестных форм хронического ГВ. Согласно материалам ВОЗ в мире насчитывается 350 млн хронических носителей HBsAg, в том числе 15 млн приходилось на территории бывшего Советского Союза. Распространение носительства в разных регионах весьма неравномерно, что и определило разграничение зон низкой, умеренной и высокой эндемичности (гл. 4). В гиперэндемичных по HBV-инфекции регионах основную массу носителей составляют дети раннего возраста, заразившиеся от инфицированных матерей. В зонах низкой и умеренной эндемичности носительство регистрируется среди взрослого населения, преимущественно в возрасте 15-40 лет, что характеризует горизонтальную передачу HBV. Установлены четкие половые различия - преимущественная частота носительства HBsAg среди мужчин. В наших материалах, основанных на обследовании 644 носителей HBsAg (взрослых), мужчин оказалось в 5 раз больше, чем женщин (Корочкина О.В., 1993; рис. 35).

Это дополнительно подтверждает определенную роль иммуногенетических факторов в формировании хронического носительства HBsAg (Manns М.Р., Kruger М., 1994). У мужчин чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослабленный иммунный ответ, что и подтверждает закономерность отмеченных различий. B.S.BIumberg (1978) объясняет подобное соотношение ассоциацией HBsAg с геном иммунного ответа (Immune response gene), в свою очередь связанного с геном пола. Согласно его материалам, в семьях хронических носителей HBsAg мужчин рождение мальчика достоверно вероятнее, чем в сопоставимых семьях в тех же регионах и тех же возрастных группах у HBsAg-негативных отцов. Еще одним подтверждением роли иммуногенетических факторов в формировании хронического носительства HBsAg могут служить данные о разной его частоте у представителей разных групп крови - наибольшей среди AB(IV) и наименьшей среди А(П) группы. Диагностика хронического носительства основывается на выявлении длительной HBs-антигенемии, продолжающейся не менее 6 мес, при полном отсутствии каких-либо клинических проявлений HBV-инфекции. Концентрация HBsAg у носителей колеблется в широких пределах от 1 до 20 нг в 100 мкл крови. У хронических носителей HBsAg в крови часто обнаруживаются антитела к HBcAg класса G. Они могут сохраняться в течение неопределенного времени. Исключение составляют лица, ставшие носителями после перинатального заражения, для которых циркуляция анти-НВс, а также анти-НВе, не характерна. У хронических носителей с высоким содержанием

HBsAg в крови обнаруживаются HBeAg и HBV-ДНК, характеризуя сохраняющуюся высокую репликативную активность вируса. HBeAg-негативные носители HBsAg в своей массе представляют существенно меньшую потенциальную опасность заражения. Вместе с тем нельзя не учитывать, что среди них могут оказаться лица с мутантным е-минус штаммом HBV. Их доля достаточно велика, в Англии, например, достигает 20% к общему числу HBeAg-негагивных носителей (Boxall Е.Н., Ballard А., 1997). У таких носителей методом ПЦР в крови обнаруживается HBVДНК, что подтверждает их потенциальную возможность явиться источником заражения. Сероконверсия HBsAg-aHTH-HBs знаменующая прекращение носительства, регистрируется редко, 1% в год, относительно чаще в старших возрастных группах. Среди носителей HBeAg сероконверсия HBcAg-анти-НВе наступает в 10 раз чаще.

Первичнохронический гепатит? Возможность развития первичнохронического инфекционного процесса, в частности ГВ, дискутабельна, поскольку уже априорно можно утверждать, что хронической фазе всегда предшествует острая. Вместе с тем, при всей условности самого понятия, выделение первичнохронического варианта ГВ, полагаем, имеет достаточные основания. Об этом свидетельствуют существенные возрастные, эпидемиологические, патогенетические и клинические особенности.

Первичнохронический гепатит в основном соответствует врожденному ГВ новорожденных с перинатальным заражением от инфицированной матери. Согласно материалам ВОЗ, регистрируется преимущественно в гиперэндемичных регионах, в которых уровень носительства HBsAg особенно высок, достигая 10-20% и более всей популяции. Суммарное число носителей HBsAg после перинатального заражения в мире составляет 50 млн. В зонах умеренной и, тем более, низкой распространенности носительства HBsAg врожденный ГВ регистрируется существенно реже. Вместе с тем, в США ежегодно рождается 10^15 тыс HBsAg-позитивных детей (Mushahwar I.K., Wild D., 1993). Частота заражения ребенка зависит от степени инфицированности матери (гл. 4). Она особенно велика, например, в Китае, где у 40% матерей-носителей HBsAg обнаруживается е высоких концентрациях, часто в сочетании с HBeAg. Заражение происходит перинатально при прохождении плода по родовым путям, реже трансплацентарно. Врожденный ГВ характеризуется развитием персистирующей HBs-антигенемии, регистрируемой уже в раннем постнатальном периоде. HBeAg, как правило, отсутствует. Это обьясняют частой мутацией HBV с образованием пула <диких> и мутантных штаммов и селекцией штамма HBVe-. Другим объяснением может служить трансплацентарное прохождение материнских анти-НВе, связывающих HBeAg (Raimondo G. et а1., 1993). Оба механизма характеризуют полную иммунотолерантность и рассматриваются как маркеры хронизации (Conjeevaram H.S., Di Bisceglie A.D., 1995). Клинические проявления предельно ограничены. Желтуха отсутствует, иногда отмечается гепатомегалия) реже гепатоспленомегалия. Степень выраженности увеличения печени незначительная. Показатели АлАТ в пределах нормы или незначительно повышены, что соответствует полной иммунотолерантности со слабой выраженностью иммуного цитолиза гепатоцитов, обуславливающего невозможность элиминации HBV. При морфологическом исследовании биоптатов печени уже в первые месяцы жизни ребенка выявляются признаки ХПГ, которые сохраняются многие годы. Как уже в более ранний период отметила Е.Н.Тер-Григорова (1967), характерно прогрессирующее фиброзирование с формированием цирроза печени. Следовательно, клинически манифестные, а равно и лабораторные, и морфологические признаки острого ГВ изначально не регистрируются. Иногда на протяжении первых 3-4 лет жизни ребенка отмечаются волнообразные, в основном биохимические обострения (повышение АлАТ) и уже в дальнейшем наступает длительная многолетняя ремиссия (Нисевич Н.И. и др., 1995). Прогноз при врожденном ГВ неблагоприятный. Согласно обобщенным материалам ВОЗ, из числа больных, заразившихся в первые месяцы жизни, и достигших взрослого возраста, 30% погибают от цирроза печени и гепатокарциномы (Ghendon Ju.Z., 1993). В патогенезе врожденного ГВ ведущая роль принадлежит материнским антителам к HBeAg класса G. Они закономерно обнаруживаются в пуповинной крови и связывают HBeAg. Тем самым нарушается механизм <virus antigen hepatocyte membrane display> (схема 4), лежащий в основе <узнавания> цитотоксическими Т-лимфоцитами присутствия вируса в инфицированных печеночных клетках с последующим их лизисом (Naoumov N.V., Eddleston A.L.W.F., 1994). Анти-НВс класса М в пуповинной крови не могут быть обнаружены, поскольку они в 10 раз крупнее и через плаценту не проходят. При перинатальном пути заражения первичнохронический ГВ развивается у 90% детей. Только у 5-10% епатит приобретает манифестное течение с активной репликацией вируса. Соответвующие данные приведены на схеме 14. Для сравнения показано, что при горизонтальной передаче HBV-инфекции у взрослых доля хронизации не превышает 10%.

Такая избирательная хронизация регистрируется при заражении детей в первые месяцы жизни. У детей, заразившихся в возрасте б лет и старше, распределение острого и хронического 1 примерно такое же, как и среди взрослого населения. Дети с развитием HBV-инфекции в возрас старше 6 мес и младше 6 лет составляют промежуточную группу с возрастающей частотой хронизации. В этом интервале, чем младше ребенок, тем больше вероятность развития у него хронического гепатита (Chang M.N. et а1., 1989; Jamanaka Т. et а1., 1991; Gregorio Y.V. et al., 1994). В России, по крайней мере в ее Европейской части, врожденный ГВ регистрируется сравнительно редко и существенного значения в поддержании эпидемического процесса HBV-инфекции не имеет.

Определенные особенности развития, течения и исходов первичнохронического ГВ не вызывают сомнений. Вместе с тем, нельзя согласиться с излишне расширенным толкованием этого понятия. Некоторые педиатры отрицают саму возможность последовательного формирования хронического ГВ после острого (Учайкин В.Ф. и др., 1994). Основным аргументом служит отсутствие у больных хроническим ГВ, взрослых и детей, указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит. Однако анамнестические данные практически всегда соответствуют исключительно манифестной желтушной форме острого ГВ циклического течения, не представляющей угрозу хронизации. Вместе с тем, формированию хронического гепатита предшествует латентное или малосимптомное прогредиентное течение острой фазы ГВ, при отсутствии проспективного динамического контроля остающееся, как правило, не распознанным. Кроме того хроническое течение болезни часто выявляется спустя годы после острого гепатита. Это существенно снижает информативность анамнестических данных. Поэтому отсутствие указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит не может служить доказательством тому, что его не было. Не увенчался успехом и поиск различий в субтипах HBV, вызывающих острый и хронический ГВ. Фактические материалы, собственные наблюдения и литературные данные, свидетельствуют о том, что острый и хронический ГВ, по крайней мере большей частью, должны рассматриваться как последовательные фазы единого инфекционного процесса. Только на этой основе возможно решение задачи прогнозирования угрозы хронизации, столь важной для своевременного проведения превентивной терапии, направленной на ее предупреждение.

С другой стороны, имеются основания полагать, что первичнохронический ГВ может быть не только врожденным, но и приобретенным. Об этом, в частности свидетельствуют близкие особенности течения HBV у ВИЧ-инфицированных (Рахманова А.Г. и др., 1995). Близость путей передачи, как уже отмечалось, определяет значительную частоту их сочетанного течения. ГВ относят к ВИЧ-маркерным заболеваниям (Гавура В.В., 1993). Согласно приводимым описаниям, особенности течения ГВ у ВИЧ-инфицированных больных как раз характеризуются отсутствием Соринсон С.Н. 127 манифестных клинико-лабораторных признаков острого ГВ, что и позволяет допустить развитие первичнохронического гепатита на фоне <иммунологического безмолвия>.

Накопленные в последние годы в Нижегородском гепатологическом центре материалы показали, что весьма сходная характеристика течения HBV-инфекции присуща и наркоманам (Жданов Ю.Е. и др., 1996). При полном отсутствии указаний на ранее перенесенный острый вирусный гепатит уже при первичной постановке диагноза ГВ их серологический профиль соответствовал не острому, а хроническому интегративному варианту болезни. Маркеры HBV ограничивались стабильной HBs-антигенемией, сочетавшейся с циркуляцией в крови поздних анти-НВс IgG (коэффициент анти-НВс IgG/аяти-НВс IgM>l .2). Признаки активной репликации вируса не отмечались, HBeAg большей частью отсутствовал. Степень повышения АлАТ не превышала 2-3 ммоль/ л.ч. Иммунологический статус соответствовал иммунотолерантности, во всяком случае сенсибилизация Т-лимфоцитов к HBeAg большей частью не регистрировалась. Клинически гепатит протекал в безжелтушной или стертой желтушной форме. У всех больных закономерно отмечалась увеличенная и уплотненная печень. Причем группу наркоманов в основном составили молодые мужчины в возрасте 15-25 лет, у которых, казалось бы, можно было ожидать сильную адекватную ответную реакцию на инфекцию. Все это позволило расценить ГВ у наркоманов как первичнохронический гепатит, обусловленный глубоким подавлением иммунного ответа. К известным особенностям течения ГВ у наркоманов можно было отнести также сочетание вирусной инфекции с токсическим поражением печени, по-видимому, и поджелудочной железы и всей пищеварительной системы. Этому соответствовали нередкие давящие боли в эпигастрии, правом и левом подреберьях, послабление стула, низкая толерантность к пищевым нагрузкам. При лабораторном обследовании у части больных отмечено повышенное содержание амилазы. В нашей практике приобретенный первичнохронический гепатит наблюдался и при иммунодефицитных состояниях иного генеза, не связанных с употреблением наркотиков. По такому варианту протекал ГВ, например, у больного с удаленной селезенкой. Спленэктомия была выполнена в связи с тяжелой травмой, полученной в автомобильной катастрофе.

В генезе приобретенного первичнохронического ГВ приходится учитывать и потенциальную роль иммуногенетических факторов. Как было уже отмечено, в формировании полноценного иммунного ответа на HBV-инфекцию важная роль принадлежит экспрессии антигенов HLA (гл. 4). Генетически детерминированная низкая их активность может изначально предопределить слабую иммунную реакцию, лежащую в основе развития первичнохронического ГВ. Цирроз печени. Соответствует следующей стадии морфогенеза хронического ГВ прогрессирующего течения. Основным отличием цирроза печени от хронического гепатита является развитие диффузного воспалительного процесса с высокой фибропластической активностью и фиброзированием печени. Распространенный фиброз приводит к перестройке нормальной архитектоники печеночных долек с образованием множественных псевдодолек и внутрипеченочных сосудистых анастомозов. Происходит узелковая трансформация паренхимы печени, в конечном счете приводящая к печеночной недостаточности.

Принципиально важным прогностическим отличием цирроза печени является его необратимость. Развивающиеся в печени цирротические изменения не восстанавливаются, прогрессируют и, в конечном счете, в разные сроки становятся причиной летального исхода. Поэтому при оценке распространенности цирроза печени основным критерием служат не столько показатели заболеваемости (весьма неполные в связи с поздней диагностикой и отсутствием обязаггельноЙ регистрации), сколько смертности. Цирроз печени входит в число основных причин смертности населения. Так, например, в США в структуре смертности мужчин старше 40 лет, цирроз печени занимает 4-е место. Среди хронических носителей HBsAg цирроз печени по данным динамического клинического наблюдения формируется в 10%???, а по данным морфологического контроля биоптатов - в 27-60%??? (Pemllo R.P. et al., 1990). В странах Азии развитие цирроза печени среди носителей HBsAg достигает 2% в год. Циррозу печени вирусного происхождения присущи преимущественные темпы прогрессирования, что определяет относительно меньшую продолжительность жизни. При вирусных циррозах через 5 лет после установления диагноза летальность достигает 70%, при алкогольном генезе при условии полной абстиненции - 30% (Подымова С.Д., 1993). С другой стороны, существует и иное мнение, согласно которому течение и темпы прогрессирования цирроза печени не зависят от его этиологии. Различные толкования, по-видимому, соответствуют разной исходной <точке отсчета>, устанавливаемой клинически или по данным морфологического контроля биоптата печени (Gentilini P. et а1., 1997).

В основу классификации циррозов печени, как и хронических гепатитов, приняты преимущественно морфологические критерии. Разграничивают цирроз печени мелкоузловой (микронодулярный) с размерами узлов в 1-3 мм (менее 10 мм) и крупноузловой (макронодулярный), при котором диаметр узлов может достигать 5 см. При мелкоузловой форме узлы равномерны, разделяются септами того же сечения. При крупноузловой форме узлы неравномерны, могут включать несколько долек. Септы приобретают характер рубцов. Данные два морфологических типа могут рассматриваться и как последовательные стадии с трансформацией микронодулярного в макронодулярный. При значительной давности процесса оба варианта узлов нередко сочетаются между собой, что соответствует развитию смешанного микро-макронодулярного цирроза печени. Цирроз печени может развиться в результате самых разных хронических заболеваний и патологических состояний (схема 15). К ним, наряду с вирусными гепатитами В) С, D, относятся алкоголизм, наследственные и приобретенные метаболические заболевания (гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, альфа1-антитрипсиновая недостаточность, галактоземия, тирозинемия), заболевания, протекающие с длительным холестазом и венно-окклюзивными изменениями (болезнь Бадд-Хиари), аутоиммунный гепатит, несбалансированное белковое питание, длительные приемы некоторых лекарственных средств (метатрексат, амиодарон), развитие застойной печени при правожелудочковой сердечной недостаточности и др.

Полиэтиологичность цирроза характеризует стереотипность изменений печени при развитии распространенного некробиотического процесса, что получило отражение в традиционном понятии постнекротического цирроза, в большей или меньшей степени приложимом к циррозу печени любого происхождения. Это позволяет понять почему последствия самых разных заболеваний печени приводят к морфологически близким изменениям.

У значительной части больных причина развития цирроза печени остается не установленной. В более ранний период число больных с так называемым идиопатическим криптогенным циррозом печени достигало 30-40%. К настоящему времени, благодаря индикации специфических маркеров вирусов гепатитов, доля криптогенного цирроза заметно снизилась. Основными причинами формирования цирроза печени являются сывороточные гепатиты В, С, D и алкогольные поражения печени. Особенно неблагоприятно сочетанное воздействие этих двух факторов. В исследованиях, проведенных на базе Нижегородского гепатологического центра) было показано преимущественное развитие цирроза печени при развитии HBV-инфекции у алкоголиков с предшествовавшими патологическими изменениями печени (Цыркунов В.М., 1993). Долю вирусного цирроза большей частью оценивают в 20-40% к общему числу циррозов печени. Однако это относится в основном к публикациям 70-х годов, когда диагностика ГВ только начинала внедряться в клиническую практику, а гепатиты С и D еще не были известны. Вместе с тем, как теперь установлено, именно HDV- и HCV-инфекциям присуща наибольшая угроза формирования цирроза печени (гл. 8, 9). Это позволяет допустить, что фактически удельный вес вирусных циррозов печени существенно выше. Е.М.Тареев уже в 1970 г сравнивал значение сывороточного гепатита в развитии цирроза печени со значением ревматизма в формировании пороков сердца. Первые симптомы болезни, сравнительно с результатами морфологических исследований биоптатов печени, в значительной мере запаздывают. В течение длительного времени больные к врачу не обращаются и цирроз печени может быть установлен лишь случайно при их обследовании по другому поводу. Эту фазу болезни, несмотря на наличие объективных отклонений (гепатомегалия), условно относят к <латентной стадии> цирроза. Примерно у 20% больных диагноз цирроза печени первично устанавливается посмертно на аутопсии,

Клинические проявления цирроза печени варьируют в широких пределах в зависимости от стадии заболевания) аетивности процесса, наличия осложнений. Клинические проявления цирроза печени разного происхождения в значительной мере близки. Постановка этиологического диагноза, необходимого для обоснования дифференцированной программы терапии, требует учета всей совокупности клинико-эпидемиологических данных и результатов лабораторных исследований. HBV-цирроз печени по своей морфологической характеристике является крупноузловым. Чаще выявляется у мужчин - соотношение мужчин и женщин составляет 3:1, преимущественно в возрасте старше 40 лет. При проспективном динамическом наблюдении за больными HBV-инфекцией, начиная с острой фазы болезни, удается проследить последовательную трансформацию сначала острого ГВ в хронический, а затем хронического в цирроз печени у 1% больных (Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н., 1988).

Согласно нашим наблюдениям, HBV-цирроз печени, в отличие от алкогольного, относительно чаще развивается в первые 5 лет после перенесенного острого ГВ. В литературе более раннего периода приводятся описания раннего развития вирусного цирроза печени непосредственно после острого гепатита. Однако под контролем специфических маркеров вирусов показано, что это в основном относится к HDV-суперинфекции (гл. 8). HBV-циррозу, как и циррозам печени иного происхождения, присуще длительное течение с разными темпами прогрессирования, повторными обострениями, возникающими под влиянием видимых причин или спонтанно. Для начальной стадии характерны преимущественно субъективные проявления болезни. Больные отмечают быструю утомляемость, беспричинную слабость (астенический синдром), ухудшение аппетита, низкую толерантность к пищевым нагрузкам, другие диспепсические расстройства (диспепсический синдром), чувство тяжести или давящие боли в правом подреберье (болевой синдром), полиартралгию, снижение либидо, у женщин - расстройства ??? месячных.

При лабораторном обследовании у больных устанавливается анемия, как правило, гипохромного микроцитарного типа, часто в сочетании со снижением количества тромбоцитов и лейкоцитов. Эти признаки характеризуют развитие гиперспленизма, под которым понимают депонирование крови в селезенке с ускоренным распадом форменных элементов. Гиперспленизм часто, но не всегда, сочетается с выраженной спленомегалией. У некоторых больных спленомегалия и гиперспленизм с гемолитической анемией становятся ведущими проявлениями цирроза печени. В этом случае степень увеличения селезенки особенно велика. При выраженной тромбоцитопении у больных развивается геморрагический синдром (множественные синяки, кровоточивость десен, носовые кровотечения и др.). В более ранний период та???

Приведенные клинико-лаборагорные признаки в своей совокупности достаточно информативны для подтверждения развития цирроза печени. Однако уточнение его этиологии, установление диагноза HBV-цирроза требует индикации специфических маркеров HBV (ДНК, HBeAg, HBsAg, авти-НВс IgM). Комплексный анализ результатов обследования больных, наряду с решением задачи диагноза и дифференциального диагноза, включает не менее обязательную оценку степени компенсации и активности процесса. Согласно общепринятой классификации, выделяют 3 последовательные стадии цирроза печени - компенсации, субкомпенсации и декомпенсации. Они разграничиваются степенью выраженности печеночной недостаточности и синдрома портальной гипертензии.

В стадию компенсации самочувствие остается удовлетворительным) больные за помощью не обращаются, что затрудняет возможность раннего распознавания болезни. Компенсированный HBV-цирроз печени может быть установлен только морфологически при целенаправленном обследовании <групп риска> (прежде всего больные репликативной формой хронического ГВ). Стадия субкомпенсации знаменуется появлением характерных для цирроза печени жалоб больного. Объективные клинические симптомы, кроме гепатомегалии: похудание, внепеченочные знаки, субфебрилитет - выражены незначительно. Это относится и к лабораторным сдвигам - небольшая гипоальбуминемия, нерезкие отклонения в осадочных пробах, некоторое повышение энзимных тестов. Результаты клинико-лабораторного обследования часто неопределенные и требуют морфологического контроля.

Клинически наиболее полно очерчен только декомпенсированный цирроз печени, соответствующий терминальной стадии болезни. Для этой стадии характерны выраженные проявления печеночной недостаточности - прогрессирующая интоксикация, желтуха, признаки портальной гипертензии (метеоризм, пастозность, отеки, венозные коллатерали, выраженная спленомегалия, асцит), геморрагический синдром (синяки, кровоизлияния, кровоточивость десен, носовые кровотечения, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и кишечника), гиперспленизм. Имеются значительные биохимические сдвиги. Приходится учитывать, что при далеко зашедшем циррозе нередко происходит уменьшение размеров печени с выраженным ее уплотнением и деформацией. Иногда отмечается преимущественное увеличение левой доли печени.

Важным показателем активности цирроза печени является высокая интенсивность мезенхимально-воспалительного синдрома, свидетельствующая о продолжающемся прогрессировании процесса. Для активной фазы цирроза печени характерны температурная реакция, гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, повышение тимоловой пробы, СОЭ, снижение сулемового титра, повышение содержания иммуногаобулинов всех классов (G, М, А), высокий уровень гипертрансаминаземии с закономерным увеличением не только АлАТ, но и АсАТ, сенсибилизация Тлимфоцитов к ЛПЧ, подтверждающая участие в прогрессировании процесса аутоиммунных механизмов. Выделяют некоторые количественные критерии оценки лабораторных тестов. Так, повышение содержания фракции гаммаглобулинов до 30% и тимоловой пробы до 8 ЕД характеризуют как подтверждение умеренной, а более значительные сдвиги - выраженной активности цирроза печени (Подымова С.Д., 1993). Прогностически неблагоприятно снижение уровня альбумина ниже 30% и протромбинового индекса меньше 50%. Степень выраженности гепатомегалии не характеризует активность цирроза печени. В неактивную фазу практически все клинико-лабораторные отклонения выражены незначительно. Подтверждением активности процесса служат также соответствующие морфологические изменения, обнаруживаемые в биоптатах печени.

Известное сближение клинических проявлений хронического репликативного ГВ и активной фазы цирроза печени не свидетельствует об их идентичности, что подтверждают морфологические различия. Вместе с тем, они могут сочетаться между собой. Это получило отражение в рекомендациях выделять <цирроз печени с активным гепатитом> или <хронический активный гепатит в фазе цирроза печени>. Такая форма цирроза, протекающая с высокой репликативной активностью HBV (HBeAg, HBV-ДНК) получила наименование HBV - ХАГ-цирроза. При этом, как уже отмечалось, отсутствие HBeAg не исключает высокую репликативную активность HBV. Согласно материалам французских исследователей, цирроз печени преимущественно развивается при хроническом ГВ, индуцированном мутантными штаммами, лишенными способности синтезировать HBeAg (Zarski J.P. et al., 1994). Активность цирроза и степень компенсации большей частью взаимосвязаны. Активный цирроз печени чаще всего является декомпенсированным. Однако этот параллелизм не абсолютен. Например) при так называемом <выгоревшем> циррозе печени воспалительный процесс позади, признаки активности отсутствуют, а декомпенсация, в частности признаки портальной гипертензии, выражена резко, ???

Важнейшей задачей комплексного клинико-лабораторного обследования больных циррозом печени является своевременное распознавание осложнений. Наиболее частыми грозными осложнениями, определяющими летальность при циррозе печени, являются энцефалопетия с развитием печеночной комы (гл. 7) и профузные кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка. Прогностически особенно неблагоприятны повторные кровотечения. При циррозе печени происходит варикозное расширение и нижней геморроидальной вены с угрозой кишечных кровотечений, которые, однако, носят ограниченный характер. К осложнениям цирроза печени, в том числе HBV-цирроза, относят также тромбоз в системе воротной вены, присоединение вторичной бактериальной инфекции (пневмония, сепсис, перитонит), чему способствует связанная с гиперспленизмом гранулоцитопения, развитие прогрессирующей печеночно-почечной недостаточности (гепаторенальный синдром), а также трансформацию цирроза печени в цирроз-рак. Результаты комплексного обследования больных с уточнением ведущих синдромов (портальная гипертензия, гиперспленизм), степени компенсации, активности процесса, наличия осложнений должны получить отражение при формулировке диагноза цирроза печени (Шольмерих Ю.. 1996).

Гепатоцеллюлярная карцинома. Е.М.Тареев еще в 1960 г, т. е. до открытия HBV, выдвинул гипотезу о зависимости гепатоцеллюлярной карциномы от сывороточного гепатита. Согласно его концепции острый гепатит, цирроз и первичный рак печени должны рассматриваться как последовательные стадии единого патологического процесса. Только через 10 лет, когда появилась возможность индикации специфических маркеров HBV, в частности HBsAg, эта гипотеза получила прямое подтверждение (Sherlock Sh et а1., 1970).

Гепатокарцинома представляет первичную неметастатическую опухоль, происходящую из печеночных клеток, и вместе с холангиомой (опухолью, происходящей из клеток внутрипеченочных желчных протоков) и гепатохолангиомой (опухоль смешанного происхождения) описывается под объединяющим наименованием первичного рака печени. Удельный вес гепатокарциномы в составе первичного рака печени составляет 70-80%. Поэтому при обсуждении проблемы первичного рака печени имеют в виду прежде всего гепатому.

Распространение гепатокарциномы в разных регионах мира оказалось весьма неравномерным с колебаниями от 1-3 до 100 и более на 100.000 населения. Причем это соответствует уровню распространения хронического носительства HBsAg. В гиперэндемичных зонах Африки, ЮгоВосточной Азии, Дальнего Востока, Океании гепатокарцинома является ведущей, в некоторых регионах 2-й по частоте формой рака, регистрируемой в 6&-80°/о вскрытий по поводу новообразований. В неэндемичных странах Европы и США этот показатель не превышает 5:100.000 (Kew М.С 1994). В Советском Союзе первичный рак печени также традиционно относился к редким заболеваниям, в 60-е годы, сравнительно с метастатическими опухолями печени, регистрировался 1:36. Последние 2 десятилетия во многих эпидемиологически благополучных регионах гепатокарцинома стала встречаться в 1-^ раза чаще (Sherlock Sh., Dooley J., 1996). Совпадающая нозогеография первичного рака печени и носительства HBsAg явилась важным аргументом, подтверждающим значение хронической HBV-инфекции в его формировании.

Другим доказательством причинной роли HBV-инфекции в генезе гепатомы явилось особенно частое обнаружение у больных циркуляции HBsAg в крови, существенно большее, чем при других онкологических заболеваниях. Наряду с HBsAg, у многих больных выявлялись анти-НВс, анти-НВе, дополнительно подтверждавшие персистирующую HBV-инфекцию. При новообразованиях иной локализации HBsAg обнаруживался у больных в 390 раз реже. С другой стороны, в тех же регионах при отрицательных результатах индикации HBsAg, вероятность развития гепатокарциномы была в 220 раз меньшей. Еще одно доказательство онкогенного влияния HBV-инфекции было получено в ретроспективном анализе, спустя 50 лет, судеб солдат армии США, заразившихся сывороточным гепатитом в 1942 г. в связи с прививкой контаминированной вакциной против желтой лихорадки (Norman J.E. et а1., 1993). Частота развития у них гепатоцеллюлярной карциномы существенно превысила соответствующий контроль. По данным Центра контроля и предупреждения болезней в США ежегодно 4-6 тыс хронических носителей HBsAg умирают от цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы. У носителей HBsAg гепатоцеллюлярная карцинома в основном развивается в среднем возрасте.

В объяснении механизма онкогенного действия HBV основное значение придают его длительному многолетнему персистированин) в гепатоцитах, в конечном счете, и приводящему к их малигнизации (Михайлов М.И., 1990). Иммуногенетическая толерантность к вирусу и интеграция HBV-ДНК с геномом клетки делают невозможной его элиминацию из инфицированных гепатоцитов и носительство HBV становится перманентным. Прямым подтверждением онкогенной роли интеграционного процесса явилось получение из печени больных гепатокарциномой перевиваемых линий раковых клеток, продуцирующих HBsAg (Жданов В.М., 1984). Допускают) что вирусная ДНК, не обладая прямым онкогенным действием, в условиях многолетней персистенции в гепаггоцитах, активирует клеточные онкогены. Это, с одной стороны, приводит к усиленной пролиферации, а с другой - стимулирует апоптоз, т.е. <программирует> ускоренную гибель клеток (Lau J.Y.N., Wright T.L., 1993; Morns J.D.H. et al., 1995; Guilhot S. et al.,1996; Hino N. et al., 1996; Mannig F.C. et al., 1996; Gressner A.M. et al., 1997). При исследовании биоптатов печени в 80% малигнизированных клеток методом молекулярной гибридизации устанавливается снижение теломеразной активности. Ее уровень характеризует продолжительность жизни клеток, нормальные показатели соответствуют так называемому <клеточному бессмертию>. Стабильный уровень теломеразной активности поддерживает энзим-теломераза. Установлено, что малигнизированные клетки становятся на 2/3 короче нормальных. Это и характеризует сокращение продолжительности их жизни (Kojima Н. et al., 1997). Контроль за теломеразной активностью гепатоцитов при исследовании биоптатов печени может быть использован как дополнительный метод ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы и прогнозирования угрозы ее развития. Убедительны так же данные о преимущественном развитии гепатокарциномы у хронических носителей HBsAg, первичко инфицированных в раннем детстве, перинатально или трансплацентарно. Для данной категории носителей, как уже было отмечено, характерно изначальное развитие именно хронического интеграгивного варианта HBV-инфекции. Sh.Sherlock (1993) рассматривает многолетнюю интеграцию HBV с геномом гепатоцита как <потенциальный предвестник первичного рака печени>.

Процесс малигнизации гепатоцитов характеризуется дисплазией клеток, предшествующей их раковому перерождению. На этом этапе в биоптатах печени обнаруживаются мелкие матовостекловидные гепатоциты, которые и оценивают как маркер малигнизации (Borzio М. et а1., 1995). В ткани печени больных гепатокарциномой нередко обнаруживается HBsAg, иногда даже при его отсутствии в крови, в чем видят дополнительное подтверждение онкогенного значения <встраивания> HBV в геном гепатоцитов. Непосредственный механизм вирусиндуцированного гепатоканцерогенеза требует дальнейшего изучения. Согласно одной из концепций, основанной преимущественно на исследованиях японских авторов, интегрированная HBV- ДНК с годами приобретает свойства биологического мутагена и вызывает мутацию гена, сдерживающего опухолевый рост. У больных первичным раком печени) как и при новообразованиях иной локализации (рак легких, щитовидной железы, толстого кишечника), установлена мутация белка р53, играющего роль супрессора опухолевого роста - Tumor supressor gene (Tabor E,, Kobayashi K., 1994; Bourdon J-C. et al., 1995; Terai S. et al., 1997). Полагают, что при формировании HBV-гепатокарциномы акселлератором мутации р53 может явиться трансактивация HBV Х-гена (Kirn C.V. et al., 1991; TakadaSh.etal., 1994; RennerM. et. al., 1995; KewM.C., 1996). В опытах in vivo показано, что HBxAg усиливает апоптоз печеночных клеток (Pollicino Т. et а1., 1997). У HBsAg-позитивных больных с признаками развития первичного рака печени установлена избирательная частота анти-НВх. Допускают также определенное значение в гепатоканцерогенезе трансактивации клеточных генов (Kosby R., 1994; Caselmami W.H" 1996). При обсуждении проблемы гепатоцеллюлярной карциномы и ее зависимости от HBV-инфекции большое внимание уделяют предрасполагающим факторам, не имеющим самостоятельного <причинного> значения, но играющим роль кокарциногенов (Tsukuma Н. et а1., 1993; Adachi Е. et al., 1995). Хронический интегративный ГВ н хроническое носительство HBsAg, сами по себе, не обязательно детерминируют развитие гепатокарциномы.

В гиперэндемичных регионах определяющее значение имеют иммуногенетические факторы (Olsson R., 1996). Показано, например, что среди американцев китайского происхождения частота выявления гепатокарциномы существенно выше, чем в США в целом, и приближается к показателям Китая. Совокупность факторов, предрасполагающих к формированию гепатокарциномы при HBV-инфекции, приведена на схеме 16. К ним относятся применение наркотиков, злостное курение, употребление арахиса, содержащего микотоксины, в частности афлотоксин (накапливается при хранении орехов в тепле, в условиях повышенной влажности), рассматриваемый как потенциальный кокарциноген, длительное, иногда многолетнее применение некоторых лекарственных средств (оральные контрацептивы, андрогены, иммунодепрессанты, цитостатики.торотраст), повторные травмы печени.

Отдельного рассмотрения требует оценка значения предшествующего цирроза печени. Собственно по Е.М.Тарееву гепатокарцинома и рассматривалась как цирроз-рак печени. Цирроз печени оценивают как предраковое состояние. Этому способствуют повторные митозы, активный регенераторно-пролиферагивный процесс при формировании цирроза печени) резко усиливающийся в условиях подавленного <иммунного надзора>. У 2/3 больных HBV-циррозом в биоптатах печени находят признаки дисплазии гепатоцитов. Преимущественную потенциальную опасность малигнизации представляет крупноузловой цирроз, как раз и соответствующий HBV-циррозу печени. Вместе с тем, первичный рак печени может развиться и на фоне хронического гепатита при отсутствии морфологических признаков цирроза печени (Marchio A. et а1., 1994; Goritsas С.Р. et а1., 1995). Следовательно развитие цирроза печени не может рассматриваться как облигатный этап формирования первичного рака печени. Отметим, что и в этом случае малигнизация развивается не в интактных, а патологически измененных инфицированных гепатоцитах. Важное значение имеет уточнение этиологии цирроза печени. ХАГ-цирроз аутоиммунной природы крайне редко осложняется развитием гепатокарциномы. Это относится и к первичному билиарному циррозу печени. Следовательно, онкогенным фактором является не цирроз печени, безотносительно его этиологии, а именно вирусный цирроз, индуцированный HBV- и HCV-инфекцией (гл. 9).

С другой стороны, подчеркнем, что HBV- и HCV-инфекция не единственная причина формирования гепатокарциномы. В Англии у 40Уо больных первичным раком печени маркеры HBV и HCV отсутствуют. В высокоразвитых странах, не эндемичных по HBV- и HCV-инфекции, все большее значение придают роли хронического алкоголизма. Алкоголь рассматривают как благоприятную <европейскую почву> для формирования первичного рака печени (Подымова С.Д., 1993). Алкоголь, не обладая свойствами прямого канцерогена, может способствовать неадекватной реакции организма на различные факторы окружающей среды, которые, в конечном счете, могут привести к малигнизации. Действие алкоголя, как и часто сопутствующего ему несбалансированного белкового питания с дефицитом животного белка, иммунологически опосредовано. Развивающееся подавление иммунного ответа способствует толерантности организма как к HBV-инфекции, так и другим потенциально неблагоприятным факторам. Наибольшее отягощающее значение хронический алкоголизм имеет в сочетании с HBV-инфекцией.

В странах Европы первичный рак печени регистрируется обычно в зрелом возрасте, старше 40-50 лет, у детей и подростков не наблюдается. В гиперэндемичных регионах Дальнего Востока возрастной ценз ниже. Гепатоцеллюлярная карцинома описана и у детей, в том числе 8-месячного ребенка (WuT.C.et al., 1987; TazawaY.et а1., 1992). Соотношение мужчин и женщин составляет 5:1, а на некоторых гиперэндемичных территориях 15:1, что в значительной мере соответствует соотношению частоты носительства HBsAg.

Распознавание гепатокарциномы, особенно на ранних этапах ее развития, часто представляет сложную задачу. Сложность обусловлена разнообразием клинических форм первичного рака печени. Это зависит от количества узлов, одного солитарного или множественных, их локализации (чаще в правой доле печени) и размеров. Возможно внепеченочное метастазирование с поражением лимфатических узлов преимущественно в области ворот печени, брюшины, легких. Особые трудности возникают при диффузной форме гепатокарциномы, чаще соответствующей циррозураку, в связи с близостью симптоматики с <чистыми> формами цирроза печени. Вместе с тем) возможность оказания помощи при всех формах первичного рака печени рассматривается в прямой зависимости от сроков распознавания.

Наиболее характерным клиническим признаком развития гепатокарциномы является быстро прогрессирующее увеличение печени, иногда достигающей огромных размеров и занимающей всю правую, а часто и левую половину живота. Печень каменистой плотности, при пальпации болезненна. Поверхность может быть гладкой (при диффузной форме или наличии крупного солитарного узла) или бугристой (при множественных узлах). Гепатомегалия практически всегда сопровождается упорными тупыми болями в правом подреберье, ощущением тяжести, давления в правой половине живота. Больные иногда образно характеризуют это ощущение, как чувство инородного тела, как <кирпич> в животе. В отличие от постоянной и рано развивающейся гепатомегалии, увеличение селезенки - признак факультативный и поздний.

Из других симптомов достаточно постоянны диспепсические расстройства, быстро прогрессирующее похудание, субфебрилитет, а инотда и высокая лихорадка (при распадающейся опухоли), увеличение СОЭ) умеренный лейкоцитоз, анемия, довольно типичен бледно-серый (<землистый>) оттенок кожи. Желтуха - поздний и непостоянный признак, чаще соответствующий уже метастазированию опухоли в ворота печени с развитием обтурации желчеотделения. Показатели АлАТ, АсАТ повышены незначительно, большей частью не более чем в 2-3 раза. Из энзимных тестов более информативен контроль за экскреторными ферментами (щелочная фосфагаза, гаммаглутамилтранспептидаза). Уровень щелочной фосфатазы при первичном раке печени закономерно повышается и при отсутствии желтухи. В поздней стадии иногда возникает гипогликемия. клинически проявляющаяся слабостью и головокружениями.

Если развивается цирроз-рак, то выявляются клинические симптомы и лабораторные сдвиги. характерные для цирроза печени, - внепеченочные знаки, эндокринные расстройства, признаки портальной гипертензии, в частности асцит, геморрагический синдром, гипопротеинемия, гипергаммаглобулинемия. Трансформация в гепатокарциному клинически иногда проявляется быстро развивающейся декомпенсацией хронического гепатита (цирроза печени) - болями в животе, прогрессирующей потерей массы тела, вплоть до развития кахексии. Диффузную форму гепатокарциномы называют острым раком, продолжительность жизни больных после ее распознавания большей частью не превышает 5-6 мес.

Наряду с клинически манифестной гепатокарциномой, существуют малосимптомные и латентные формы. Их можно выявить лишь при специальном целенаправленном обследовании угрожаемых контингентов, в частности лиц с многолетней HBs-антигенемией (особенно от рождения) и больных HBV-циррозом печени. Из лабораторных тестов наиболее информативна иммунохимическая реакция на выявление эмбриоспецифического (х-глобулина (а-фетопротеина), впервые предложенная Г.И.Абелевым и Ю.С.Татариновым. Данная реакция не специфична для гепатокарциномы. Так, в частности, сс-фетопротеин обнаруживается у больных острым гепатитом В при высокой активности регенераторных процессов, больных циррозом печени, индуцированных HCV, у беременных женщин. Вместе с тем, индикация а-фетопротеина является надежным маркером циркуляции в крови клеток гепатокарциномы (Nambu S. et а1.) 1995). Особенно показательно высокое содержание (х-фетопротеина, выше 1000 нг/мл, устанавливаемое, примерно, у 3/4 больных, в том числе и при малосимптомных формах гепатокарциномы, и диагностически высоко информативное. Важное значение в ранней диагностике и дифференциальной диагностике гепатокарциномы имеют инструментальные методы исследования, позволяющие наиболее полно оценить негомогенность структуры печени. С помощью радионуклеидного сканирования печени выявляются так называемые <немые> зоны. По данным абдоминальной ультрасонографии, компьютерной томографии, ядерного магнитного резонанса обнаруживаются очаги со сниженной плотностью, в том числе мелкие очаги, менее 2 см (Ohto М. et aL, 1994; Kitamura S. et al., 1995). Гепатоцеллюлярная карцинома относится к быстропрогрессирующим опухолям, что определяет всегда очень серьезный прогноз.

Диагностика. Критерии диагностики хронических форм ГВ принципиально те же, что и острых (П1. 5). Первостепенное значение имеет учет давности и особенностей течения разных вариантов хронического ГВ. Преимущественные трудности большейьчастью представляет диагностика хронического интегративного ГВ. Приведем наиболее информативные критерии, которые важно учитывать при первичном осмотре больного. Приведенные опорные критерии (табл. 22) призваны помочь врачу обеспечить необходимую целенаправленность первичного обследования больного, получить основную информацию, позволяющую предположить диагноз хронического ГВ.

Опорные критерии диагностики хроническага гепатита В:

·      Данные эпиданамнеза (парентеральный анамнез) в отдаленном периоде с учетом возможности искусственных и естественных путей передачи HBV-инфекции

·      Повторные кровосдачи в качестве донора

·      Лечение в стационарах, амбулаторное лечение - последнее время и в прошлом

·      Информация о месте рождения и проживания больного с учетом уровня распространения носительства HBsAg в разных регионах

·      Оценка вероятности заражения в раннем детском возрасте

·      Учет перенесенных и сопутствующих заболеваний

·      Алкогольный анамнез - давность, периодичность и дозы употребления спиртных напитков

·      Употребление наркотиков (в прошлом и последнее время)

·      Лекарственный анамнез (в прошлом и последнее время) с учетом характеристики препаратов, длительности их применения и переносимости

·      Указания о перенесенном в прошлом острая гепатите (факультативный признак)

·      Указания о заболеваниях печени в прошлом (с желтухой и без желтухи)

·      Указания о диспепсических расстройствах, ухудшении аппетита, низкой толерантности к пищевым нагрузкам, особенно к жирной и жареной пище

·      Оценка проявлений астенического синдрома (слабость, быстрая утомляемость, нарушение сна и др.)

·      Повышение температуры - последнее вре.ия и в прошлом (степень и длительность)

·      Похудание (давность, степень выраженности)

·      Оценка ведущих жалоб, сроки их появления, последующая динамика; нередкое наличичие жалоб на зуд кожи

·      Увеличение печени (размеры, консистенция, чувствительность при пальпации)

·      Увеличение селезенки (размеры, консистенция)

·      Haличие внепеченочных знаков

·      Анализы крови (последнее время и в прошлом) с оценкой признаков гиперспленизма, показателей СОЭ

·      Указания о результатах биохимических исследований (ферментные тесты, показатели пигментного обмена, белковые пробы) последнее время и в прошлом

·      Указания о потемнении мочи, посветлении кала - последнее время и в прошлом

·      Указания о пожелтении склер - последнее время и в прошлом

·      Указания на кровоточивость десен, носовые кровотечения, особенности менструальных кровотечений, рвоту с кровью, появление крови в фекалиях

·      Функциональные эндотелиальные пробы (симптомы <щипка>, <жгута>)

·      Наличие повторных обострений на протяжении последнего года и в прошлом, их клиническая характеристика

·      Результаты обследования в разные годы

·      Данные о результатах индикации специфических маркеров HBV на протяжении жизни (не только у больного, но и ближайших родственников)

Специфические маркеры HBV. Имеют решающее значение и в диагностике хронических форм ГВ. Диагноз хронического ГВ репликативного типа подтверждают стабильная циркуляция HBeAg, обнаружение HBV-ДНК в высоких концентрациях (>50 пг/50 мкл), выявление в сыворотке крови анти-НВс класса не только G, но и М, в относительно меньшей концентрации (рис. 37). Сохраняющаяся циркуляция анти-НВс IgM, особенно в значительной концентрации, в определенной степени соответствует индексу высокой активности патоморфологических изменений печени (ZavaIgia С. et а1., 1997).

Из дополнительных серологических тестов для хронического ГВ, протекающего с высокой активностью репликации, характерно также обнаружение антител к HBV-полимеразе и повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов HBeAg-анти-НВе (Alberti A. et а1., 1993). У больных хроническим ГВ, в отличие от острого, регистрируется перекрестная серологическая реакция с антигенами вируса лесных сурков, также относящегося к группе Hepadnaviridae (Maruyama Т. et а1.> 1994).

Хронический ГВ интегративного типа протекает с персистирующей HBs-антигенемией разной концентрации при отсутствии HBeAg. HBV- ДНК, если выявляется, то в низкой концентрации (< 50 пг/50 мкл). Закономерно выявляются анти-НВе, большей частью в стабильно низких титрах, без тенденции к их нарастанию. Анти-НВе обнаруживаются в основном класса G, антиНВе IgM чаще отсутствуют или выявляются в небольших количествах (рис. 38). Анти-HBs, а равно анти-pre-SI и анти-рге-82, при хроническом ГВ репликативного и интегративного типа отсутствуют, подтверждая незавершенность инфекционного процесса.

Дифференциальный диагноз.

Хронические формы ГВ, сравнительно с острыми, большей частью протекают с менее выраженными клиническими проявлениями, что определяет, с одной стороны, первостепенное значение дифференциального диагноза, с другой - преимущественные трудности его проведения. Перечень заболеваний, с которыми следует проводить дифференциальный диагноз, варьирует в зависимости от типа хронического ГВ (репликативный или интегративный), фазы болезни (обострение, ремиссия), особенностей течения, в частности, наличия или отутствия желтухи, темпов прогрессирования и др.

При хронических формах ГВ давность болезни не всегда очевидна, что определяет необходимость уточнения критериев разграничения обострения хронического течения от острой фазы гепатита. К ним, наряду с анамнестическими данными, можно отнести отсутствие очерченного начала и более постепенное, иногда волнообразное, течение болезни, редкое наличие желтухи, преимущественную плотность печени, наличие внепеченочных знаков, иную характеристику серологического профиля. Наибольшие трудности могут возникнуть в проведении дифференциального диагноза с острым ГВ прогредиентного течения, по своей характеристике особенно близким хроническим формам болезни (гл. 5), Решающее значение имеют данные динамического наблюдения - наличие благоприятных изменений при прогредиентном течении, заканчивающемся выздоровлением, и их отсутствие при уже сформировавшемся хроническом ГВ. При хронических формах ГВ, как и при острых, важен дифференциальный диагноз с хроническими вирусными гепатитами иной этиологии. Кроме HBV-инфекции хронизация процесса возможна при гепатитах С и D. Опорные критерии их диагностики приведены в главах 8 и 9.

При разных вариантах хронического ГВ существенное значение имеет проведение дифференциального диагноза с хроническими заболеваниями печени неинфекционной природы. Перечень этих заболеваний весьма широк. В клинической практике количественно большую группу составляют больные хроническими заболеваниями желчевыводящей системы - холецистит, катаральный или калькулезный, холангит, дискинезия желчных путей. У этой категории больных нередко выявляется сопутствующее увеличение печени, что и служит основанием предполагать хроническую форму ГВ (ГС, ГО). Непосредственным поводом для обращения к врачу чаще всего служат повторные не интенсивные боли в правом подреберье, большей частью связанные с приемом пищи. Такие жалобы совершенно не характерны для вирусных гепатитов. В отличие от желчевыводящей системы, печень представляет <немой> орган. Патология печени, сама по себе, чаще протекает без боли. Только при особенно значительном увеличении печени растяжение ее капсулы может сопровождаться болевыми ощущениями. Критериями дифференциального диагноза, кроме не свойственного ГВ болевого синдрома, служат иные анамнестические данные) частые обострения, связанные с интолерантностью ко многим продуктам, повторная температурная реакция, отсутствие сколько-нибудь выраженной гиперферментемии. Решающее дифференциально-диагностическое значение имеет индикация специфических маркеров HBV. Следует учитывать, что воспалительные заболевания желчевыводящих путей преимущественно возникают у женщин старте 40 лет.

К другим заболеваниям, с которыми проводят дифференциальный диагноз хронических форм ГВ, относятся: аутоиммунный гепатит, хронические формы алкогольных и лекарственных поражений печени, пигментный гепатоз Жильбера, а из редко встречающихся - первичный билиарный цирроз печени, болезнь Вильсона-Коновалова, первичный склерозирующий холангит. Дифференциальный диагноз требует учета опорных критериев диагностики каждого из этих заболеваний (табл. 23-38). Согласно последней классификации, принятой на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994), некоторые из этих заболеваний, не только аутоиммунный гепатит, но и первичный билиарный цирроз печени, болезнь Вильсона-Коновалова, первичный склерозирующий холангит - отнесены к категории хронических гепатитов.

Критерии дифференциального диагнозе с аутоиммунным гепатитом.

·      Болеют преимущественно девочки, девушки, молодые женщины до 30 лет, реже женщины старшей возрастной группы после менопаузы

·      Начало острое, нередко внезапное

·      Желтуха перемежающаяся

·      Лихорадка (37.5-38.5°)

·      Пoлuapmpалгuя, миалгия

·      Мелкие геморрагии (рецидивирующая пурпура)

·      Сосудистые <звездочки>, пальмарная эритема

·      Зуд кожи

·      Гепатомегалия, чаще без увеличения селезенки

·      Признаки системного заболевания

·      Эндокринные расстройства (аменорея, тироидит)

·      Выраженная гипергаммаглобулинемия

·      Значительное повышение АлАТ

·      Обнаружение аутоантител к меткам гладкой мускулатуры и др.

·      Обнаружение LE-клеток

·      Повышение СОЭ

·      Улучшение от ГКС, ухудшение от интерферона

Критерии дuффвpeнциального диагноза с хроническими формами алкогольных поражений печени

·      Алкогольный анамнез, ближайший и отдаленный

·      Повторные эпизоды острого гепатита

·      Другие признаки хронического алкоголизма (гастрит, диарея, полиневрит, миокардиодистрофия, психические расстройства и др.)

·      Признаки синдрома абстиненции

·      Выраженная гепатомегалия без увеличения селезенки

·      Сосудистые <звездочки>, пальмарная эритема: при развитии цирроза - контрактура Дюпюитрена

·      Постоянное отсутствие аппетита, прогрессирующий дефицит массы тела

·      Установление несбалансированного питания с дефицитом животного белка

·      Боли в правом подреберье

·      Относительно небольшое повышение АлАТ, увеличение гаммаглутами-птранспептидазы

·      Увеличение содержания IgA.

·      Пoлoжumeтьнaя реакция на С-реактиеный белок, тенденция к повышению СОЭ

Критерии дифференциального диагнта с хроническими формами лекарственных поражений печени

·      Указания о длительных непрерывных курсах лекарственной терапии, сочетанном применении разных препаратов

·      Указания о непереносимости лекарственных средств в прошлом

·      Другие внепеченочные признаки лекарственной болезни

·      Признаки аллергизации организма

·      Пожилой возраст

·      Скудные клинические проявления гепатита - умеренная гепатомегалия без увеличения селезенки, чаще без желтухи или с незначительной желтухой, слабые признаки интоксикации

·      Небольшое повышение АлАТ

·      Развитие лекарственного гепатитоподобного синдрома - побочное действие метилдофы, метотрексата, изониазида, карбамазепина, парацетамола, ниаламида, хлор6утила

·      Развитие лекарственного стеатогепатита (ожирение печени) - побочное действие тетрациклина, амиодарона

·      Развитие лекарственного холестаза - побочное действие аминазина, фурадонина, пероральных контрацептивов (с угрозой малигнизации), метандростенолона

Критерии дифференциального диагноза с пигментньгм гепатозом Жильбера

·      Болеют преимущественно мальчики, юноши, молодые мужчины до 25 лет

·      Указания о наследственной предрасположенности

·      Перемежающаяся неинтенсивная желтуха - в основном субиктеричность склер

·      Появление или усиление пожелтения склер в связи с интеркуррентными заболеваниями, переутомлением

·      Первичное выявление желтухи в детском возрасте

·      Непостоянное чувство тяжести в правом подреберье

·      Гепатомегалия незначительная

·      Гипербширубинемия в пределах 3-4-х кратного превышения, преимущественно за счет свободной фракции

·      Отсутствие билирубинурии

·      Увеличение содержания билирубина в крови при полном или частичном голодании, снижение - после приема фенобарбитала

·      Показатели АлАТ в пределах нормы

Критерии дифференциального диагноза с первичным билиарным цирртлм печени

·      Болеют преимущественно женщины старшего и пожилого возраста

·      Указания о наследственной предрасположенности

·      Интенсивный зуд кожи, возникающий задолго (2-3 г) до появления желтухи

·      Желтуха длительное время незначительная, в более поздней стадии - выраженная

·      Темнокоричневая пигментация, начинающаяся в области лопаток с последующим уплотнением кожи

·      Ксантелазмы

·      Сосудистые <звездочки> отсутствуют

·      Гепатомегалия поначалу умеренная, в дальнейшем быстро прогрессирующая

·      Боли в области правого подреберья

·      Спленомегачия не постоянна

·      Артралгия, миалгия

·      Лихорадка

·      Признаки системного заболевания

·      Признаки портальной гипертензии (в поздней стадии)

·      Нередкое развитие синдрома Шьегрена (сухой кератоконьюнктивит, снижение слезоотделения, рецидивирующий сиалоаденит)

·      Резко выраженное увеличение щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтранспептидазы при незначительном повышении АлАТ

·      Обнаружение антимитохондриальных aнmumeл в высоких титрах

·      Гиперхолестеринемия

·      Повышение СОЭ

·      Характерные патоморфологические изменения биоптатов печени с деструкцией мелких внутрипеченочных жечныл протоков

Kpumepuu дифференциального диагназа с болезнью Вильсона-Коновалова

·      Болезнь Buльcoнa-Koнoвaлoвa или гепатолентикулярная дегенерация - редкое наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу. Его частота возрастает при кровнородственных браках, что требует уточнения семейного анамнеза, целенаправленного обследования других членов семьи

·      Патогенез связан с генетически детерминированным снижением синтеза церулоплазмина в гепатоцитах. В результате нарушается метаболизм меди, снижается ее экскреция с желчью . Происходит депонирование меди в мозгу (главным образом в чечевидных ядрах), почках, роговице и других тканях.

·      Характерно последовательное развитие сначала поражения печени (чаще в детском возрасте). а затем центральной нервной системы (в возрасте 15-30 лет)

·      Развивающееся поражение печени первые годы, как правило, бессимптомно или малосимптомно, разпознается уже при выявлении неврологических расстройств

·      В дальнейшем поражение печени прогрессирует, нередко протекает с желтухой. Характерен симптомокомплекс цирроза печени с признаками портальной гипертензии, печеночной недостаточности, повышением уровня АлАТ и содержания гаммаглобулина, особенно выраженный при абдоминальной <печеночной> форме болезнь наиболее трудной дм дифференциальной диагностики с хроническими вирусными гепатитами

·      При оценке неврологического статуса характерен симптомокомплекс экстрапирамидных, расстройств (дрожание рук разной интесивности, иногда асимметричное, усиливающееся при волнении; гиперкинезия, мышечная дистония, гипомимия), общая скованность, монотонность речи. С годами снижается интеллект

·      Присоединяющееся поражение почек знаменуется периферическими отеками, мокро- и микрогематурией, протеинурией. Увеличение содержания креатинина свидетельствует о развитии почечной недостаточности

·      Из других симптомов фиксируют внимание на нередком развитии внутрисосудистого гемолиза

·      Диагноз болезни подтверждается выявлением кольца Кайзера-Флейшера при исследовании роговицы с помощью щелевой лампы (соответствует отложению меди). Наиболее информативно снижение концентрации церулоплазмина, увеличение содержания свободной меди в сыворотке крови, обнаружение меди в моче и биоптатах печени

Критерии дифференциального диагноза с первичным склерозирующим холангитом

·      Болеют преимущественно мужчины молодого и среднего возраста

·      Часто сочетается с неспецифическим язвенным колитом и другими хроническими воспалительными заболеваниями кишечника

·      Признаки холангита: повторные интенсивные боли в правом подреберье, положительный симптом Ортнера, температурная реакция

·      длительная, практически постоянная, нерезко выраженная желтуха

·      Гепатомегалия чаще в сочетании с увеличением селезенки

·      Стабильное чувство усталости

·      Зуд кожи

·      Увеличение щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтранспептидазы в сочетании со значительным повышением АлАТ

·      Увеличение содержания IgM

·      Повышение СОЭ

·      Множественные стриктуры внутри- и внепеченочных желчных ходов по данным эндоскопической ретроградной и транспеченочной холангиографии

Лечение.

Больных хроническим ГВ, в отличие от острого, в основном лечат амбулаторно. Необходимость в госпитализации возникает при обострениях и в терминальную фазу болезни при развитии прогрессирующей печеночной недостаточности. Программа лечения должна быть строго дифференцированной (Pi-opstA.etaL, 1995). При этом во главу угла должна быть положена прежде всего оценка активности инфекционного процесса с разграничением хронического ГВ с высокой (репликативный, HBeAg-позитивный вариант) и низкой (интегративный, HBeAg-негативный вариант) репликацией HBV. При хроническом ГВ репликативного типа приоритетным направлением является противовирусная терапия, подавление активной репликации HBV. При хроническом ГВ интегративного типа основную задачу в значительной мере составляют предупредительные мероприятия, исключающие возможность активизации инфекционного процесса. При обоих типах хронического ГВ терапевтическая программа требует также морфологического контроля биоптатов печени, прежде всего для своевременного выявления формирования цирроза печени и уточнения необходимых лечебных мероприятий.

Хронический гепатит В с высокой репликативной активностью.

Лечение интерфероном. При данном варианте хронического ГВ основную задачу лечения представляет возможно полное подавление репликации HBV, являющееся непременным условием прекращения прогрессирования патологических изменений в печени и улучшения состояния больного. В этих целях, как и при острых формах ГВ, испытывались практически все противовирусные средства (гл. 5). Однако, предпочтение было отдано препаратам альфа-интерферона, которые единственно лицензированы во всех странах в качестве средства этиотропной терапии при хроническом ГВ. Опыт применения интерферона при лечении больных хроническим ГВ насчитывает уже 20 лет. В 1976 г группа H.Greenberg из клиники Станфордского университета (США) впервые сообщила об успешном применении лейкоцитарного интерферона. У больных хроническим ГВ уже после 10-ти дневного курса лечения были зафиксированы снижение содержания HBsAg и нормализация АлАТ. В последующие годы это сообщение получило самые широкие подтверждения, была уточнена программа лечения.

Проблема интерферонотерапии больных хроническим ГВ, привлекла к себе самое широкое внимание. К настоящему времени накопилась огромная литература, однако проблема не может считаться решенной. Дело в том, что значительная часть больных хроническим ГВ в отличие от больных острым ГВ, как оказалось, или изначально не реагирует на лечение интерфероном, или устанавливаемые у них положительные результаты оказываются транзиторными, после отмены препарата вновь регистрируется высокая репликативная активность HBV Устойчивые благоприятные результаты лечения удается достичь лишь у существенно меньшей части больных. Это породило даже сомнение в самой возможности достижения стабильного успеха, был поставлен т обсуждение вопрос - лечить или не лечить интерфероном больных хроническим ГВ (RyfFJ.- Ch., 1993), Преимущественная резистентность к а-интерферону в условиях длительной персистенции вируса широко известна. При острых вирусных инфекциях) например при гриппе, слабый ответ на интерферон встречается крайне редко. С другой стороны, при хроническом течении вирусных инфекций закономерно развивается резистентность к большей части субтипов а-интерферона, что и обуславливает снижение эффективности лечения (Foster G., Thomas Н., 1993). Преимущественная резистентность к интерферону у больных хроническим ГВ может быть обусловлена слабым накоплением в клетках Мх-А-протеина) являющегося медиатором эффекта интерферона. Уровень содержания Мх-А-протеина в макро- и микрофагах у больных хроническим ГВ оказался существенно меньшим, чем у здоровых доноров (Femandez М. et а1., 1997).

Вместе с тем, анализ больших фактических материалов, опубликованных в литературе, свидетельствует, что, несмотря на большое число слабых респондентов и значительную частоту рецидивов после отмены препарата, результаты лечения альфа-интерфероном при хроническом ГВ, по крайней мере, в 2-3 раза превышают спонтанно наступающую благоприятную динамику, регистрируемую в контроле. Поэтому общий вывод таков, что при всех недостатках альфа-интерферон остается препаратом выбора в этиотропной терапии противовирусной терапии больных хроническим ГВ (Hoofaagle J.H., 1993; Perrillo R.P., 1993; Di Bisceglie A.M. et а1., 1995; Корочкина О.В.идр., 1995; Ризетто М., 1995; ЗмызговаА.В. и др., 1996; КрельП.Е. и др., 1996; Woo M.H.et а1., 1997). Определяющее значение имеет сопоставление результатов лечения интерфероном с естественным течением хронического HBeAg-позитивного гепатита В у больных, не получавших интерферон. Согласно обобщенным литературным материалам, интерферонотерапия, по крайней мере, у значительной части больных, позволяет предупредить прогрессирование патологических изменений печени, развитие конечной стадии - end stage liver disease - цирроза и гепатокарциномы (King P.D., 1996). Установлено, что у нелеченных интерфероном больных частота формирования цирроза печени составляет 5.6% в год (Fattovich G. et а1., 1991), Интерферон ограничивает процесс фиброзирования, сдерживает пролиферацию коллаген-продуцирующих звездчатых клеток печени (Guido М. et а1., 1996). Дискуссионно значение интерферонотерапии в предупреждении малигнизации патологического процесса в печени (Koretz R.L., 1996). В литературе приводятся данные о том, что подавление вируса интефероном не является непременным условием сдерживания опухолевого роста (Nishiguchi S. et а1., 1995; Kuroki Т. et а1., 1996). Убедительное подтверждение эффективности лечения больных хроническим ГВ интерфероном было получено при сравнительном анализе летальности в разные годы. После 1985 г, т.е. в период широкого применения интерферонотерапии, показатели летальности при хроническом ГВ существенно снизились (Norman J.E. et а1, 1993). Непременными условиями успеха интерферонотерапии при хроническом ГВ являются: строгое установление показаний) возможно раннее начало лечения, отбор больных с учетом прогнозирования терапевтического эффекта, адекватная программа терапии, при необходимости ее сочетание с другими препаратами.

Показания и противопоказания. При хроническом ГВ показания для лечения интерфероном устанавливаются при обязательном подтверждении высокой репликативной активности HBV обнаружении в крови HBV-ДНК и HBeAg или их выявлении в биоптатах печени. Дополнительным критерием служит повышение АлАТ. Вероятность достижения благоприятных результатов интерферонотерапии при хроническом ГВ с низкой репликасгивной активностью HBV, а также нормальных показателях АлАТ - априорно проблематична. Противопоказаниями являются признаки аутоиммуного гепатита и другие аутоиммунные заболевания (тироидит, тромбоцитопения, нейтропения и др.).При установлении показаний и противопоказаний определенное значение имеет морфологический контроль биоптатов печени (Десмет В. и др.) 1995).

Программа терапии. Препараты интерферона назначают внутримышечно или подкожно в дозе 3-5 млн МЕ/сут, 3 раза в неделю в течение 6 мес.Такая схема лечения при хроническом ГВ рассматривается как <золотой стандарт> (DiBisceglie A.M., 1997). Вместе с тем имеются указания о том, что для активных респондентов достаточны и существенно меньшие дозы интерферона1.5 млн МЕ/сут (Reichen J, et al., 1994; Thomas H.C. et al. 1994). С другой стороны, при лечении слабых респондентов и мегадозы интерферона не решают проблему. В клинической практике при лечении больных хроническим ГВ нередко предпочитают более высокие дозы интерферона до 10 млн. МЕ/сут 3 раза в неделю или 5 млн МЕ/сут ежедневно (Perrillo R.P., 1993). Однако, полагаем, следует согласиться с опытом M.P.Manns, K.H.Boker (1993), показавшими, что такое увеличение дозировки, с одной стороны, терапевтически не оправдано, с другой - при многомесячном курсе лечения способствует более выраженному побочному действию интерферона и небезопасно. Длительное применение интерферона подавляет продукцию эндогенного интерферона, угнетает антительный ответ на вирусный антиген, что может способствовать персистированию инфекционного процесса (Peters М. et а1" 1991). Назначение высоких доз рекомбинантного интерферона способствует преимущественному накоплению противоинтерфероновых нейтрализующих антител (Antonelli G.) Dianzani F., 1993). Приходится также учитывать высокую стоимость препаратов интерферона, определяющую практические трудности увеличения дозировки, а равно и продолжительности курсов лечения (Dusheiko G.M" Roberts J.A., 1995; KoffR.S., SeefL.B., 1995).

Оценка терапевтического эффекта. Положительный ответ на интерферон характеризуется трансформацией репликативного хронического ГВ в интегративный. Об этом свидетельствует сероконверсия HBeAg в анти-НВе сохраняющаяся в течение не менее 6 мес после отмены препарата. При лечении интроном спустя 6-12 месяцев такая динамика была достигнута у 40-50% больных. При естественном течении HBeAg-позитивного хронического гепатита регистрируется в 10% (Wong D.K..H. et а1., 1993). Содержание анти-НВе IgM поначалу повышается, что соответствует активизации гуморального звена иммунитета (Hayashi Р.Н., 1996). Исчезновение анти-НВе IgM наступает значительно позже, спустя 6-12 мес, характеризуя окончание цитолитического процесса в печени. Отметим, что при положительном ответе на интерферон циркуляция HBsAg в крови большей частью сохраняется еще в течение 2-3 лет. Более раннее исчезновение HBsAg наблюдается не чаще, чем у 10% больных, в основном с продолжительностью хронического ГВ менее 2 лет. Такая последовательность - сначала сероконверсия HBeAg и уже значительно позже исчезновение HBsAg - соответствует и данным контроля у больных, не получавших интерферон. Так, у детей, больных HBeAg-позитивным хроническим ГВ, в течение года сероконверсия HBeAg-анти-НВе наступала в разных сериях наблюдений в 6-12-18%  (Bortolotti F. Et al., 1990; Hsu H.Y. et а1., 1992). В этих же группах исчезновение HBsAg в те же сроки наступало не более, чем в 1%, интервал между потерей HBeAg и HBsAg составлял несколько лет. У взрослых этот интервал достигал 5-6 лет (Korenman J. et а1., 1991). Благоприятному течению инфекционного процесса при лечении интерфероном, наряду с преимущественной скоростью клиренса HBeAg, соответствует положительная динамика патоморфологических изменений в печени (Hoofnagle J.H., 1993; Bayraktar Y. et а1., 1996). При успешных результатах лечения регистрируются закономерные изменения в характеристике звездчатых клеток (Guido М. et а1., 1996). Арбитражным критерием оценки терапевтического эффекта интерферона является устойчивое исчезновение или, по крайней мере. снижение концентрации HBV-ДНК.

Устойчивые благоприятные результаты лечения интерфероном, сохраняющиеся в течение года и больше после отмены препарата, удается достичь лишь у 25-35% больных (Jansen Н. et а1., 1991; Fattovich G. et а1., 1992; Hoouiagle J.H., 1993; Блохина Н.П., 1994; Di Bisceglie A.M. et al., 1995). По данным сводного мета-анализа 15 специализированных центров стабильный эффект альфа-интерферона при хроническом ГВ был достигнут в 33%. Близкие результаты лечения интерфероном зарегистрированы и у детей, больных хроническим ГВ (Cullu F. et а1., 1995; Pilette С., Gales P., 1995; Тогте D. et al., 1996). Пример устойчивого терапевтического эффекта реаферона у больного с репликативным типом хронического ГВ приведен на рис. 39.

Возможности прогнозирования результатов. Отбор больных. При хроническом ГВ результаты лечения интерфероном в известной мере можно прогнозировать. Наиболее надежные предикторы эффективности приведены в табл. 30. Результаты лечения предпочтительны у больных более молодого возраста (до 45 лет), при отсутствии избыточной массы тела (не более 70 кг), при относительно меньшей давности болезни (не более 3-3.5 лет), при наличии указаний на перенесенный в прошлом острый ГВ, что также чаще соответствует относительно меньшей давности болезни, при отсутствии выраженной сопутствующей патологии (микст-гепатиты, иммунодефицитные состояния, наркомания, алкоголизм и др.). Так, при сочетанием HBV/HCV-хроническом микст-гепатите многие больные не реагировали на интерферон, либо эта реакция была транзиторной (Ziznego A.L. et а1., 1997). Отмечают худшие результаты лечения интерфероном при хроническом ГВ у лиц гомосексуальной ориентации.

Предикторы эффективности интерферонптерапии

·      Небольшая давность болезни. Отсутствие указаний о гепатите, перенесенном в детстве

·      Молодой возраст (до 45 лет)

·      Отсутствие выраженных проявлений цирроза печени

·      Отсутствие избыточной массы тела

·      Отсутствие микст-гепатита (маркеров HDV, HCV и др.)

·      Отсутствие выраженного иммунодефицита

·      Относительно невысокий уровень HBV-ДНК

·      Подтверждение признаков <дикого> (НBVe+), а не мутантного (HBVe-) штамма HBV

·      Отчетливое повышение АлАТ в начале курса лечения

·      Обнаружение в крови анти-НВс IgM

·      Отсутствие выраженного побочного действия интерферона

·      Женский пол

Отсутствие реакции на интерферон особенно характерно для больных, заразившихся в раннем детстве, хотя детский возраст, сам по себе, терапевтический прогноз не предопределяет (Топ-е D., Tambini R., 1996), а так же для больных с выраженным иммунодефицитом, в частности ВИЧинфицированных,больных с иной иммуногенетической характеристикой (народности Дальнего Востока, Средней Азии, Средиземноморья, Кавказа), Так, при лечении интерфероном детей, больных хроническим HBeAg-позитивным ГВ, родившихся в европейских странах, благоприятные ближайшие результаты были достигнуты в 46%, в сопоставимой группе детей из Азии при такой же системе лечения сероконверсия не регистрировалась (Conjeevaram H.S., Di Bisceglie А.М., 1995).

Критериями отрицательного терапевтического прогноза служат также признаки выраженного холестаза. Это явилось, в частности, основанием рекомендовать при холестатических вариантах хронического ГВ сочетанную терапию интерфероном с урсодезоксихолевой кислотой (га. 9). При оценке результатов исследования биоптатов печени важно учитывать содержание трансаетивированного фактора роста (ТФР-альфа). Высокий его уровень характеризует неблагоприятный терапевтический прогноз (Morimitzu Y, Kleiner D.G., 1995).

К отрицательным предикторам традиционно относят так же выявление у больных клинических или морфологических признаков выраженного цирроза печени. Возможности действенной этиотропной терапии при HBV-циррозе печени безусловно весьма ограничены.Вместе с тем имеется успешный опыт применения при HBV-циррозе печени (в отличие от HCV-цирроза печени, п1.9) возрастающих малых доз интерферона от 0.5 до 3 млн ME (HoofnagleJ.H.,Di Bisceglie А.М., 1997). Показания устанавливаются на основании выявления маркеров высокой репликативной активности вируса (HBV-ДНК, HBeAg). Подобные результаты индикации преимущественно регистрируются при ХАГ-циррозе, и, наоборот, отсутствуют при так называемом <выгоревшем> циррозе печени.

К лечению интерфероном преимущественно резистентны больные) инфицированные мутантиым HBVe- штаммом или микст-гепатитом HBVe+/HBVe-, т.е. представляющим смесь <диких> и мутантных штаммов (Wong D.K.H. et а1., 1993; Aikawa Т. et а1., 1995; Lindh M.C., 1997). При этом допускают, что лечение интерфероном, подавляя <дикие> штаммы, может способствовать селекции мутантных (Benhamou J-P., SchiffE.R., 1992). У больных хроническим ГВ репликативного типа, оказавшихся слабыми респондентами на интерферон, мутантный штамм HBVe- иногда первично выявлялся непосредственно после сероконверсии HBeAg-анти-НВе (Miska S., Will Н., 1993). Об этом свидетельствует сохранение или возобновление циркуляции HBV-ДНК после сероконзерсии HBeAg-анти-НВе (Sidorkjewicz М. et а1., 1996). Это дополнительно подтверждает необходимость соответствующего динамического контроля в процессе лечения интерфероном. Согласно материалам Нижегородского гепатологического центра, отрицательное прогностическое значение имеет так же развитие у больных выраженной побочной реакции на интерферон.

Благоприятное прогностическое значение имеет сравнительно невысокое содержание HBV-ДНК (менее 100 нг/л). С другой стороны, регистрация повышенных показателей АлАТ, характеризует активный лизис инфицированных гепатоцитов и является критерием благоприятного прогноза.Исходные нормальные показатели АлАТ у больных хроническим HBeAg-позитивным ГВ характеризуют иммунотолерантность к HBV и оцениваются как критерий прогнозирования слабой реакции на интерферон (Hoofnagle J.H., Di Bisceglie А.М., 1997). Уже в процессе лечения учитывают динамические изменения HBV-ДНК и АлАТ. Благоприятным результатам лечения соответствует закономерное уменьшение содержания HBV-ДНК на 50Уо и больше. Динамика АлАТ характеризуется отчетливым повышением, регистрируемым уже через 4-8 нед от начала лечения. Такой пик АлАТ рассматривают как критерий положительного прогноза-<сигнальную вспышку> иммунного цитолиза, <цитолитический криз> (Pemllo R.P., 1993; Bayractar Y. et а1., 1996). Информативен динамический контроль за содержанием в крови альфа- и гамма-интерферонов, а так же интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли (Daniels Н.М. et а1., 1990). Рекомендуется также учитывать соотношение АсАТ/АлАТ. Увеличение коэффициента в процессе лечения свыше 1 позволяет рассчитывать на устойчивый терапевтический эффект интерферона (Pacini D. et а]., 1995; BuligescuL., CopaciL, 1996). В отличие от системы контроля, принятой при лечении интерфероном больных хроническим ГС (гл.9), при хроническом ГВ необходимость в оценке содержания железа в ткани печени не возникает (Hoofnagle J.H., Di Bisceglie, 1997). Оценка динамических сдвигов HBV-ДНК, HBeAg становится информативной, примерно, через 2 мес от начала лечения. Противоположная характеристика исходных данных и отсутствие соответствующей динамики лабораторных показателей рассматриваются как критерий отрицательного терапевтического прогноза (Manns М.Р., Boker К.Н., 1993).

Повторные курсы. В большой литературе, посвященной разным аспектам интерферонотерапии больных хроническим ГВ, обсуждается обоснованность назначения повторных курсов лечения при неэффективности первого. Такая терапевтическая тактика, как полагают, вряд ли решит задачу радикального излечения, однако призвана обеспечить улучшение качества жизни. Повторные курсы интерферонотерапии считают целесообразными (с увеличением дозировки и продолжительности лечения) только у положительных респондентов, т.е. больных с благоприятной непосредственной реакцией на интерферон. Больным с отсутствием первичной положительной реакции на интерферон повторные курсы не назначают, считая их бесперспективными (Teuber Y. et а1., 1995).

Побочное действие. При лечении больных хроническим ГВ в связи с длительностью курса, особенно при назначении высоких доз (свыше 5 млн ME), с преимущественной частотой, сравнительно с острыми, выявляются побочные эффекты интерферона. Они не ограничиваются гриппоподобным синдромом, спустя 3-6 мес от начала лечения и позже возникают поздние побочные эффекты. При суточной дозе до 5 млн МБ большей частью они преходящи. Однако возможны и тяжелые осложнения с генерализацией HBV-инфекции, развитием гломерулонефрита, угнетением гемопоэза. При многомесячной продолжительности интерферонотерапии могут возникать аутоиммунные реакции, накапливаются аутоантитела к разным органам и тканям, в частности антитироидные аутоантитела с развитием тироидита, требующего самостоятельного лечения, аутоантитела против Р-клеток, инсулина. Описан индуцированный интерфероном инсулин-зависимый диабет (Deutsch М. et а1., 1997). Выраженное побочное действие могут оказывать как рекомбинантный, так и натуральный интерферон (Conjeevaram H.S. et а1., 1995; Di Cesare E. et а1., 1996; Sata M. et al., 1997). Возможны нервно-психические расстройства. Появляются и прогрессируют раздражительность, беспокойство, повышенная возбудимость, ощущение постоянной тревоги, сменяющиеся нарастающей усталостью, вялостью, апатией, развитием депрессивного состояния. Описаны попытки к суициду. Характерна мышечная слабость. Углубляются гематологические нарушения, может развиться алопеция. При длительном применении высоких доз интерферона могут возникать и особотяжелые осложнения, угрожающие жизни больного. Их частота не превышает 7: 10000(Fattovich G.etal., 1996). Всвязи с выраженным побочным действием у 5-10% больных приходится переходить на меньшие дозы или даже полностью отменять интерферон (РеггШо R.P., 1993; Рафальский В.В., 1997).

Превентивная интерферонотерапия. В практике работы Нижегородского гепатологического центра анализ возможностей превентивной интерферонотерапии при сывороточных гепатитах явился предметом специального изучения (гл. 5, 9). В настоящем разделе сопоставлены результаты превентивной интерферонотерапии и проводившейся на этапе уже сформировавщегося хронического гепатита (рис. 40). Как показано на рисунке, преимущественные успехи были получены при назначении интерферона в острую фазу ГВ больным с прогредиентным течение инфекции и минимальные - при уже сформировавшемся хроническом репликативном гепатите (Корочкина О.В. и др., 1995).R.L.Koretz (1996) так же отмечает предпочтительные результаты лечения интерфероном в стадии <protracted acute hepatitis В>, т.е. при еще не успевшем сформироваться хроническом гепатите В.

Интерфероногены. Как и при острых формах (гп. 5), могут быть рекомендованы в терапии больных хроническим ГВ с высокой репликативной активностью HBV. Наш опыт ограничивается небольшим числом наблюдений, характеризовавшихся благоприятной динамикой клиническихданных и характеристики инфекционного процесса (Зубаров П.Г., Сивухина Н.И., 1997). Необходимо дальнейшее накопление фактических материалов.

Сочетанное применение с другими препаратами. В целях совершенствования этиотропной терапии больных хроническим репликативным ГВ изучалась возможность потенцирования терапеетического эффекта интерферона путем его сочетанного применения с другими препаратами.

Предлечение глюкокортикостероидами. Рекомендуют в целях повышения эффективности доследующей терапии интерфероном (Perrillo R. et а1., 1990; Perez V. et al., 1992; Bechade D. et al., 1996; Gregorio G.V. et al., 1996; Sheen I.S., et al., 1996). Предлечение рассчитано не столько на терапевтический эффеют ГКС при хроническом ГВ, сколько на снижение активности инфекционного процесса, закономерно развивающегося после их отмены. Действительно, в эту вторую <рикошетную> фазу регистрируется стимуляция защитных механизмов, увеличивается выработка эндогенного интерферона, усиливается иммунный лизис инфицированных гепатоцитов, чему соответствует закономерное повышение АлАТ. Собственно предлечение ГКС и считают показанным больным хроническим HBeAg-позитивным ГВ с незначительным увеличением или полным отсутствием повышения АлАТ (Fevery J. et al., 1990; Robson S.C. et al., 1992; Cobard M., 1994; lKrogsgaard K., 1994; Reichen J. et al., 1994). ГКС (преднизолон) в этих целях назначают внутрь в течение 6 недель - первые 2 нед по 60 мг, 3-4 нед -по 40 мг и последние две -по 20 мг ежедневно. Через 2 недели после отмены ГКС назначают альфа-интерферон в дозах 5 млн ME в сутки, 3 раза в неделю в течение 3 мес. Однако и такая система лечения существенно не улучшает результаты интерферонотерапии (Giachino R. et al., 1995). С другой стороны, предлечение ГКС потенциально провоцирует выраженную активизацию инфекционного процесса, что может обусловить неблагоприятную динамику течения болезни (гл. 3).

Иммуностимумторы. HBV является слабым индуктором иммунного ответа, что в значительной мере способствует формированию хронического ГВ. Это априорно определило интерес к включению в программу комплексной терапии больных хроническим ГВ препаратов иммуномодулирующего действия для потенцирования терапевтического эффекта интерферона. В этих целях изучался широкий спектр лекарственных средств разных классов. В отношении некоторых из них имеется уже достаточно большой опыт применения. Другие малоизвестны и рассматриваются как поисковые. Это, в частности, относится к попыткам нелекарственной иммунокоррекции путем пересадки костного мозга. Иммуномодулирующую терапию оценивают как <фоновую>, вместе с тем, некоторые ее направления могут иметь и самостоятельное значение.

Левамизол. Точкой приложения его действия являются Т-лимфоциты, недостаточная их активность и дисбаланс субпопуляций представляют одну из основных характеристик иммунодефицита, развивающегося при хроническом ГВ. Левамизол применяли длительным курсом - первый месяц 3 раза в неделю, затем в течение года - 1 раз в неделю в суточной дозе 150 мг (Подымова С.Д., 1993; Doichmova Т.С. etal., 1996). В процессе лечения закономерно регистрируется повышение АлАТ, в чем видели подтверждение стимуляции иммунного цитолиза инфицированных гепатоцитов, необходимого для элиминации вируса. Однако подавление активности инфекционного процесса, сероконверсия HBeAg и, тем более, исчезновение HBV-ДНК не происходили. Более того, имеются данные и о противоположном влиянии длительных курсов лечения левамизолом, сопровождавшихся пролонгированием инфекционного процесса.

Препараты вилочковой железы. Оказывают активное иммуномодулирующее действие, стимулируют Т-клеточную реакцию. Сочетанное применение препаратов интерферона и гимозина (тималина, тимогена) в терапии больных хроническим ГВ вполне обосновано (Rasi G. et al., 1996). Имеется опыт применения тимус-фактора гамма-2 (Farchad В.А. et al.) 1995; Murchnic M.G., 1995). В нашей практике, как уже было отмечено, преимущественно назначался тимоген (гл. 5). Проведенные исследования подтвердили, что у больных хроническим ГВ, как и при острых формах, тимоген потенцирует иммуномодулирующий эффект интерферона. Вместе с тем, непосредственного влияния на течение инфекционного процесса тимоген, как и его биологические аналоги, не оказывает.

Глицирризин (нео-минофаген). Глицирризиновая кислота является производной сапонина, издавна применялась в народной медицине в качестве противовоспалительного и антиаллергического средства. На современном этапе доказан выраженный иммуномодулирующий эф- 1 фект, характеризующийся усилением Т-клеточной активности, стимуляцией продукции эндогенного гамма-интерферона, повышением фагоцитарной функции и антителообразования (Fujisawa 1 K.TandonB.N.,1994). Входит в состав популярного в зарубежной практике препарата неоминофагена-форте, предназначенного для внутривенного введения. Имеется успешный опыт применения птицирризина в терапии хронического репликативного ГВ. В течение первого месяца лечения 1 препарат назначают по 40 мл, 3 раза в нед, в дальнейшем - 2 раза в нед. Продолжительность лечения не менее года, после чего назначается интерферон. Такое предлечение нео-минофагеном потенцирует последующий эффект интерферонотерапии, у 60% больных хроническим ГВ с сероконверсией HBeAg, а у части больных и исчезновением HBV-ДНК. Допускают и прямое ингиби- j рующее действие глицирризиновой кислоты на репликативную активность HBV.

Препараты мембранстабилизирующего действия. В наших наблюдениях, как и исследованиях других авторов, отмечен слабый ответ на интерферон у больных хроническим репликативным ГВ, систематически злоупотребляющих алкоголем. Это, с одной стороны, могло быть опосредовано неполноценностью иммунных реакций, с другой - наличием сопутствующей патологии печени - жирового гепатоза.

При лечении данной категории больных имеются основания сочетать интерферон не только с иммуномодуляторами, но и препаратами липотропного действия, в частности, эссенциале. Из липотропных средств эссенциале наиболее эффективное. Входящие в его состав так называемые эссенциальные, т.е. существенные (необходимые) фосфолипиды в сочетании с ненасыщенными жирными кислотами (линолевая, линоленовая, олеиновая) и витаминами способствуют стабилизации клеточных мембран, в частности мембран гепатоцитов. Это обеспечивает коррекцию метаболических процессов, прежде всего жирового обмена - выведению избытка жира из печени. Препарат выпускают в капсулах (эссенциале форте) и ампулах для внутривенного введения. В условиях стационара предпочтителен курс внутривенных капельных инфузий эссенциале, 2-4 ампулы по 5 мл ежедневно в течение 4- б нед (одна ампула содержит 250 мг эссенциальных фосфолипидов), В амбулаторной практике применяют капсулы - 3 раза в день перед едой с той же продолжительностью курса. Применение эссенциале при хроническом репликативном ГВ, само по себе, на течении инфекционного процесса не сказывается. Вместе с тем устранение жирового гепатоза создает предпочтительный фон для более полного эффекта интерферона. Недавно опубликованы сводные материалы гастроэнтерологических центров Германии, обобщившие результаты сочетанного применения интерферона и эссенциале у 321 больного хроническими гепатитами В и С. Курс лечения продолжался 6 мес. Основным критерием оценки результатов служил учет динамики АлАТ. Нормализация АлАТ непосредственно после окончания курса лечения была зарегистрирована у 71% больных, при последующем наблюдении достигнутые результаты оказались устойчивыми у 42%. В сравнительной группе больных, получавших вместо эссенциале placebo, эти показатели составили, соответственно, 51 и 32% (Niiederau С. et а1., 1997). Сочетанное применение интерферона и эссенциале может оказаться полезным при развитии хронического ГВ у больных с ожирением, сахарным диабетом. Вместо эссенциале в тех же целях может быть использован липостабил, возникают также показания для применения гептрала (гл. 3). Вполне понятно, что при лечении хронического ГВ у алкоголиков терапевтический эффект препаратов мембранстабилизирующего липотропного действия находится в облигатной зависимости от полного прекращения употребления спиртных напитков.

Курс сочетанной терапии интерфероном и эссенциале (липостабилом) может оказаться полезным у HBV-инфицированных беременных женщин, особенно во 11-ю половину беременности в целях улучшения функционального состояния плацентарного комплекса, укрепления биологических мембран и предупреждения нарушений микроциркуляции. Допускают, что такое лечение, в дополнение к интерферону и активно-пассивной иммунизации, создает преимущественный фон для предупреждения вертикальной передачи HBV (Мусабаев Э.И., Курбанов Д.Д., 1995).

Другие пути адьювантной терапии. В клинической практике длительные курсы лечения интерфероном, как правило, сочетают с назначением различных общепринятых средств, которые направлены на укрепление организма. Не оказывая самостоятельного влияния на течение инфекционного процесса, они в определенной мере призваны способствовать созданию благоприятного фона ддя реализации терапеетического эффекта интерферона, а, возможно, и уменьшение его побочного действия. Значимость средств адьювантной терапии в комплексном лечении больных хроническим ГВ, специальному изучению не подвергалась. Их применение основывается на клиническом опыте. К средствам <фоновой> терапии можно отнести гепатопротекторы, препараты метаболического действия, комплексы витамином и др. (гл.З). При хроническом ГВ, как и при хроническом ГС, может быть использована урсодезоксихолевая кислота (гл.9). В целях потенцирования терапевтического действия интерферона, применяли N-ацетилцистеин (Малиновская В.В., 1990 ; Rebedea 1. et al., 1997). К средствам адьювантной терапии, стимулирующим иммунный ответ, прежде всего при лечении больных хроническим ГВ пожилого возраста, следует отнести так же препараты витамина Е (Chandra R.K., 1997; Meydani S.N. et al, 1997; Wise J., 1997).

Неинтерфероновая противовирусная терапия.

Ламивудин. Резистентность к интерферону значительной части больных хроническим ГВ обусловила необходимость поиска неинтерфероновой терапии для их лечения (Carman W., Thomas Н., 1993). Известные перспективы в этом отношении связывают с новым противовирусным препаратом ламивудином, первоначально предложенным в качестве ингибитора ретровертазы при лечении больных ВИЧ/СПИД-инфекцией. Ламивудин (Эпивир) - аномальный нуклеозид, 3 тиацитидин (ЗТС), В опытах in vitro подтверждена высокая активность ламивудина против HBV. Назначается внутрь. Испытывались разные дозы - 100 и 300 мг в сутки с разной продолжительностью курса лечения в течение 1, 3 и 6 мес. Эффективность проверялась под контролем за содержанием HBV-ДНК, а так же морфологических изменений в биоптатах печени (Honkoop P. et al., 1995; Nevins F. et al., 1995; Lai Ch-L" 1997). Ламивудин с успехом был применен при лечении больных хроническим ГВ после иммуносупрессии, связанной с трансплантацией печени (Dienstag J. et al., 1994; McNair A.N.B. et al., 1995; Bain V.G. et al., 1996; Bartholomew M.M. et al., 1997). Препарат может оказаться предпочтительным при лечении слабых респондентов на интерферон, а так же при развитии хронического ГВ у ВИЧинфицированных (Schnittman S.M. etal., 1996). Sh.Sherlock (1995), Schalm S.W. (1997) фиксируют внимание на необходимости тщательного контроля за побочным действием ламивудина, особенно при 6-месячном курсе лечения.Приводится описание мутации HBV, наступившей в процессе лечения ламивудином (Ling R. et al., 1996). Полагают, что наибольшие перспективы ламивудин может представить в комбинированной терапии с интерфероном, а так же фамцикловиром (Marines J. et al, 1996; Colledge D. et al, 1997; Fontana R.J., Lok A.S.F., 1997).

В терапии хронического ГВ, наряду с ламивудином, испытывались и другие аномальные нуклеозиды - фамцикловир, ацикловир, видарабин, фоскарнет и др. Однако каких-либо преимуществ, сравнительно с препаратами иитерферона, они не обеспечивали (Boker К.Н. et al., 1994; Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M., 1997). Некоторые из них, в частности фиалуридин, оказались высокотоксичными (McKenzie R. et al., 1995).

Поисковые методы терапии. Наряду с противовирусными средствами, испытывались и некоторые другие подходы к терапии больных хроническим ГВ.

Сизофиран. Полисахарид, представляющий экстракт фильтрата культуры Schizophillum commune Fries. В исследованиях in vitro показана способность препарата активизировать цитотоксические Т-лимфоциты, натуральные киллерные клетки, макрофаги, усиливать продукцию гамма-интерферона. У больных хроническим репликативным ГВ сизофиран способствовал иммунному цитолизу инфицированных гепатоцитов и элиминации HBV. Этому соответствовали и повышение АлАТ и сероконверсия HBeAg с быстрым нарастанием анти-НВе. Препарат назначается внутримышечно, предпочтительно в дозе 10 мг/сут, 1 раз в неделю. Курс лечения продолжается 3-6 мес. Устойчивые результаты лечения получены у 32% больных хроническим ГВ с высокой репликативной активностью (Kakumu Sh. et а1" 1994).

Пропагерманиум. Представляет органическое соединение германия. Обладает выраженным иммуномодулирующим действием - активизирует хеллерные и цитотоксические функции Т-лимфоцитов, увеличивает образование интерлейкинов 1 и 2, натуральных киллеров, способствует продукции эндогенного гамма-интерферона. Назначают внутрь в дозе 30 мг/сут в течение 3-4 нед. Такой курс лечения при хроническом репликативном ГВ обеспечил сероконверсию HBeAg у 40% больных. Лечение пропагерманиумом может оказаться предпочтительным при выявлении у больных мутантного штамма HBVe-, резистентного к интерферону (Yano М., 1994).

Пересадка костного мозга. При трансплантации костного мозга больным с иммунодефицитными состояниями разного происхождения, среди которых оказались хронические носители HBsAg, обратили внимание на его исчезновение (Chem Р-М. et. а1., 1990; Reed Б.С. et а1., 1991). Это послужило основанием применить пересадку костного мозга в целях санации иммунных доноров-носителей HBsAg (Shouval D. et. а1., 1992; Lau G.K.K. et al., 1997). В этом видят открывающиеся перспективы применения трансплантации костного мозга в терапии больных хроническими формами ГВ, оптимально в сочетании с препаратами интерферона.

Специфические иммунные препараты. Уже в более ранний период делались попытки применить в терапии больных хроническим ГВ препараты, используемые в профилактических целяхплазменную вакцину и иммуноглобулин направленного действия - Ig-HB (Krugman S., Goeke Ш., 1978; Тгеро С., 1983; Фарбер Н.А. и др., 1984). Таким путем пытались <расшатать> иммунологическую толерантность к HBV и достичь искоренения персистирующей HBs-антигенемии, Эти попытки не увенчались успехом. Однако в 90-е годы были получены некоторые новые данные, побуждающие вернуться к этим исследованиям. Появились сообщения о том, что при лечении больных хроническим ГВ, протекающим с выраженной гипогаммаглобулинемией, при введении моноклональных анти-HBs циркуляция антигена прекращалась (Lever А.М. et а1., 1990). Заслуживает упоминания и опыт введения Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к HBV, пересадки костного мозга от иммунизированных против ГВ доноров (Pol S., 1995; Shouval D., llan J., 1995). Приводятся экспериментальные и клинические обоснования возможности использования HBVвакцины в терапии больных хроническим ГВ (Vittello А. et а1., 1995; Виноградова Е.Н., 1996; SaraccoJ.etal., 1996; BruggerS.A.et al., 1997; GeisslerM.et al., 1997).

Хронический гепатит В с низкой репликативной активностью. Возможные пути лечения. Задачи и программа терапии при этом варианте существенно отличаются от лечения больных хроническим репликативным ГВ, что обосновывает необходимость их раздельного обсуждения.

Возможности противовирусной терапии. При отсутствии у больного хроническим ГВ маркеров высокой репликативной активности вируса успех лечения интерфероном весьма проблематичен (Brunette M.R. et а1., 1995; Кокарева Л.Н. и др., 1995). Эти больные в основном относятся к старшим возрастным группам с большой давностью болезни, что, само по себе, снижает вероятность достижения устойчивых благоприятных результатов лечения. Интерферонотерапия таких больных с уже наступившей сероконверсией HBeAg по существу представляет попытку целенаправленного искоренения хронического носительства HBsAg, что практически, по крайней мере на современном этапе, не имеет реального решения (Максимов В.А. и др., 1995). Только обнаружение у носителей HBsAg высоких концентраций HBV-ДНК подтверждает наличие показаний для лечения интерфероном (Pstore G. et а1., 1992).Правда, в этом случае нельзя исключить наличие мутантного штамма HBVe-, практически резистентного к интерферону. В клинической практике понятие интегративного ГВ часто идентифицируют с хроническим персистирующим гепатитом. Вместе с тем, как уже было отмечено, морфологические признаки ХПГ, сами по себе, не предопределяют отсутствие показаний для лечения интерфероном. С другой стороны, при выявлении морфологических признаков ХАГ с циркуляцией анти-НВе считают полезным предлечение ГКС в целях подавления чрезмерной иммунной реакции, поддерживающей активный гепатит (Perrillo R. et al., 1990). Таким образом приходится констатировать, что при интегративных формах хронического ГВ доступны лишь мероприятия, направленные на стимуляцию репаративных процессов, предупреждение активизации репликативной активности HBV.

Гепатопротекторы. Под таким собирательным условным наименованием была обобщена широкая группа разных по своей природе и механизму действия лекарственных средств, как предполагалось, оказывающих защитное действие на патологически измененную печень. При заболеваниях печени гепатопротекторы рассматривались как средство заместительной терапии. Отметим, что заместительный собственно гепатопротективный эффект данной группы лекарственных средств не получил убедительного подтверждения. Однако они сохранили популярность в клинической практике при лечении больных хроническими гепатитами, в частности хроническим ГВ интегративного типа. По существу они весьма близки средствам метаболической терапии. Это в свое время справедливо подчеркнул еще Е.М.Тареев (1970). При хроническом ГВ не только интегративного, но и репликативного типа, препараты группы гепагопротекторов могут рассматриваться лишь как <фоновая> терапия, на течение инфекционного процесса влияния не оказывают. В тех же целях могут быть назначены средства метаболической терапии (гп, 3). Гепатопротекторы, в частности, применяют при развитии ГВ у алкоголиков и наркоманов (Цыркунов В.М., 1991; Шано В.П. и др., 1996). В более ранний период в качестве гепатопротектора применяли сирепар - экстракт печени крупного рогатого скота. Предполагалось, что в нем содержится некий фактор, стимулирующий регенераторные процессы в печени. Однако идентифицировать его не удалось. По-видимому, основным действующим началом сирепара является содержащийся в экстрактах и гидролизатах печени комплекс витаминов, прежде всего В? и В? которые могут быть назначены больным и в чистом виде.

Флавоноиды. Получают из плодов Silybium marianum, выпускают в виде драже и таблеток под разными наименованиями: силимарин, силибинин, силибор, карсил, легален, лепротек, катерген. Основное действующее вещество силимарин, представляющий смесь разных изомеров - силибинина, силихристина, силидианина. Механизм их действия связывают с высокой антиоксидантной активностью, стимуляцией синтеза белков, нормализацией обмена фосфолипидов и мембранстабилизирующим эффектом. Согласно результатам экспериментальных исследований и клинических наблюдений флавоноиды способствуют уменьшению отложения жира в печени. При отравлениях гепатотропными токсинами (аманитин, фаллоидин) оказывают антидотное действие. Применяют в драже и капсулах, 2-3 раза в день. Катерген близок к витаминам группы Р (кверцетин, рутин).

Гепабене. Представляет смесь экстрактов расторопши пятнистой и дымянки лекарственной. Расторопша по характеристике своего действия близка флавоноидам, а дымянка способствует восстановлению желчеотделения, нормализует тонус сфинктера Одди. Поэтому гепабене, наряду с метаболическим действием, показан при дискинезиях желчных путей. Назначают внутрь по 1-2 капсулы, 3 раза в день.

Лив-52. Гепалив. Лив плюс. Представляют комплексные препараты, составленные из экстрактов высушенных соков и отваров лекарственных растений, произрастающих в Индии - тысячелистника, цикория, восточной севны, черного паслена и других лекарственных растений (всего содержат 7-15 компонентов). Согласно контрольным исследованиям, усиливают обмен веществ, стимулируют пищеварение, способствуют улучшению аппетита, оказывают липотропное действие, активизируют репаративные процессы в печени, показаны при хронических гепатитах, жировом гепатозе. Назначают в таблетках (2-3 таблетки), а Лив-52 также в растворе (по 1- 2 чайные ложки) 3-4 раза в день.

Гепатофальк линта. Представляет комбинацию 3-х лекарственных трав - чертополоха, чистотела и яванского турмерика, каждая из которых нашла применение в народной медицине, в частности при заболеваниях печени и желчевыводящих путей. Чертополох близок к флавоноидам. Яванский турмерик (Curcuma xanthorrhiza) стимулирует образование желчи, снижает уровень холестерина, обладает противовоспалительным действием. Чистотел (Chelidonum majus) оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру и способствует желчеотделению.

Антраль. Тиотриазолин, Новые отечественные синтетические препараты, по своей фармакотерапевтической характеристике близки флавоноидам. Оказывают антиоксидантное и анаболическое действие, способствуют купированию метаболических расстройств. К этой же группе относится лиолив - комбинировании препарат, содержащий антраль в сочетании с природным фосфатидилхолином (Бабаджанян Е.И., 1995; Григорьева А.С. и др., 1995). Все 3 препарата, как и флавоноиды, назначают внутрь.

Предупредительные мероприятия. Включают рациональное трудоустройство с исключением аккордных перегрузок и частых командировок, соблюдение правил здорового образа жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха. В специальной диете № 5, обычно предписываемой при патологии печени, больные хроническим интегративным ГВ вне обострений не нуждаются. Рекомендуется домашнее питание, желательно 4-х разовое) соответствующее общему столу с некоторыми ограничениями жирной и жареной пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов (гл. 3). Рекомендуют даже исключительно фруктово-овощную малокалорийную диету с ограничением белков и жиров (Dabrowska Е. et а1" 1996). Исключаются сухоедение, острые закуски. Должен быть обеспечен правильный ритм приемов пищи. Система питания должна обеспечить ежедневный стул. Запрещаются спиртные напитки. При возникновении сопутствующих заболеваний, требующих назначения лекарственных средств, должны быть исключены потенциально гепатотоксические. Практически тот же комплекс предупредительных мероприятий может быть рекомендован и при латентном хроническом носительстве HBsAg. Контроль выполнения обеспечивается в поликлинике по месту жительства больного, в которой он состоит на учете.

Цирроз печени. Проблема этиотропной противовирусной терапии при HBV-циррозе печени, в частности правомерность или неправомерность применения интерферона, как уже было отмечено, не получила в литературе однозначного решения, Основные направления терапии состоят в поддержании компенсации, предупреждении и купировании синдромов энцефалопатии, геморрагий, портальной гипертензии. Решение этих задач при HBV-циррозе печени реализуется также, как при циррозах невирусной этиологии (Sherlock Sh., 1993; Gerbes A.L., 1996; Подымова С.Д., 1996). При отечно-асцитическом синдроме показаны: гипонатриевая диета, сочетанное применение спиронолактона и фуросемида (при отсутствии эффекта в возрастающих дозах), по показаниям повторный парацентез с одновременной инфузией альбумина (Яковенко Э.П. и др., 1995). Терапевтическая тактика при цирротической энцефалопатии в известной мере близка к программе оказания помощи при фульминантном ГВ (гл. 7). Отдельного упоминания требует возможность применения орницетила, препарата специально предназначенного для снижения концентрации аммиака в крови. Назначают внутримышечно (2-6 г) или внутривенно (2-4 г, струйно) 1-2 раза в сутки. Применяют внутривенные капельные инфузии (25-50 г в 500-1000 мл 5% раствора глюкозы) со скоростью 40 капель в мин. В зарубежной практике последних лет при лечении больных декомпенсированным HBV-циррозом печени стали применять трансплантацию печени. Согласно опубликованным материалам, по данным 5-летнего наблюдения выживаемость составила 4585% (Gish R. et al., 1995).

Гепатоцеллюлярная карцинома. При лечении данной категории больных возможности противовирусной терапии практически исключены, тем более, что HBsAg-позитивная гепатокарцинома является следствием не высокой репликативной активности вируса, а интеграции HBV с геномом клетки и многолетнего персистирования HBV. Из консервативных методов лечения, как и при HBsAg-негативной гепатокарциноме, вызванной HCV (гл. 9), могут быть использованы подкожные инъекции этанола (Livraghi Т. et а1., 1995). Резекция опухоли обеспечивает 5-ти летнее выживание у 20-30% больных. При неоперабельной гепатокарциноме, протекающей без метастазов, показана трансплантация печени. В литературе последних лет обсуждается возможное значение систематических приемов препаратов витамина А в предупреждении малигнизации гепатоцитов (Muto Y. et al., 1996; Venook A.P., 1997).

Диспансерное наблмвдение. При хронических формах ГВ, в отличие от острых, не регламентировано. Вместе с тем диспансеризация больных хроническим ГВ необходима в неменьшей степени, чем реконвалесцентов после острого ГВ. Диспансерное наблюдение при хронических формах ГВ призвано обеспечить контроль за выполнением предписанного режима и назначений, течением инфекционного процесса, установление показаний для проведения первичного или повторного курсов интерферонотералии, выработку программы реабилитационных мероприятий.

Диспансерное наблюдение за больными хроническим репликативным ГВ призвано оценить динамику их состояния. Ухудшение самочувствия, слабость, быстрая утомляемость и при отсутствии желтухи служат основанием для госпитализации больных в целях купирования обострения и повторного обследования и лечения. Женщинам рекомендуется воздержаться от беременности. Программа контроля в процессе диспансерного наблюдения не может ограничиться определением содержания АлАТ и билирубина. Необходима индикация специфических маркеров HBV Причем определение только HBsAg, даже при условии количественной оценки его содержания, малоинформативно, поскольку при хроническом ГВ, в отличие от острого, активность инфекционного процесса не характеризует. Информативна индикация широкого комплекса маркеров HBV, в частности HBeAg, анти-НВс IgM. При необходимости должна быть предусмотрена возможность использования арбитражного теста - индикации HBV-ДНК. Важен также морфологический контроль биоптатов печени в целях установления формирования цирроза печени и оценки степени его выраженности. Поэтому диспансерное наблюдение за больными хроническим репликативным ГВ оптимально проводить при специализированных гепатологических центрах, располагающих необходимой лабораторной базой. Периодичность осмотров данной группы больных, согласно нашему опыту, не должна превышать 3 мес.

Диспансерное наблюдение за беременными женщинами, больными хроническим ГВ, имеет те же задачи и проводится по тем же правилам. В более ранний период диагноз хронического гепатита и, тем более, цирроза печени служил основанием для прерывания беременности. Однако, как показали специально проводившиеся наблюдения, у подавляющего большинства беременных, больных хроническим гепатитом, такая рекомендация не имеет достаточных оснований {Шехтман М.М., 1996). Вопрос о правомерности сохранения беременности должен решаться индивидуально с учетом тяжести течения болезни, характеристики иммунного статуса и инфекционного процесса.

Больные хроническим интегративным ГВ, как и больные репликативным ГВ, а равно и латентные хронические носители HBsAg, должны находиться на учете в территориальных центрах санэпиднадзора в качестве потенциальных источников HBV-инфекции. В задачу диспансерного наблюдения входит контроль за выполнением предписанного режима, оценка динамики состояния. Приходится учитывать, что состояние больных хроническим интегративным ГВ может периодически ухудшаться, особенно после интеркуррентных заболеваний. Редко, но возможна активизация инфекционного процесса. Так, приводится описание развития фульминантного гепатита у хронического носителя HBsAg в связи с заболеванием лимфогранулематозом, потребовавшим интенсивной иммуносупрессии (Yoshiba М. et а1., 1993). Мы так же можем подтвердить ухудшение состояния с активизацией инфекционного процесса у больных хроническим HBeAg-негагивным гепатитом в результате необоснованного применения иммунодепрессантов. При большой давности HBV-инфекции появляется вероятность формирования цирроза печени, а возможно и гепатоцеллюлярной карциномы. Это дополнительно подтверждает необходимость динамического наблюдения.

Диспансерное наблюдение за больными хроническим интегративным ГВ и носителями HBsAg может проводиться при КИЗ'ах поликлиник по месту жительства, при необходимости с направлением в гепатологические центры, диагностические центры, инфекционные больницы для более углубленного обследования. Периодичность осмотров - каждые 6 мес. Необходимость в стационарном обследовании и лечении практически не возникает.

При хроническом ГВ, HBeAg- позитивном и HBeAg-негативном, в условиях многолетнего диспансерного наблюдения, наряду с контролем за специфическими маркерами HBV, принципиально важны интегральные критерии оценки состояния больных. К ним относятся: наличие или отсутствие жалоб, характеристика доступной физической активности, степень утомляемости, трудоспособность, оценка способности к самообеспечению, необходимость в уходе и повторной госпитализации, почти постоянное пребывание в стационаре и др. Характеристика состояния больных хроническим гепатитом требует динамического контроля за появлением и поогрессированием признаков цирроза печени ( Carithers R.L. et а1., 1997). Согласно принятой в клинической практике терминологии эти критерии в своей совокупности характеризуют <качество жизни>. Разработана система интегральной его оценки в баллах (Уо), получившая известность под названием индекса Карновского (табл. 31). Величина индекса в пределах 80-100 % соответствует типу А и характеризует состояние полной компенсации. Уровень индекса свыше 40, но менее 80 (тип В) характеризует состояние субкомпенсации. Состояние декомпенсации соответствует индексу Карновского менее 40 (тип С). У наиболее тяжелых больных величина индекса Карновского ниже 20 и даже 10%, что подтверждает необходимость стационарного наблюдения и лечения. Вычисление индекса Карновского регламентирует решение социальных вопросов, экспертизу трудоспособности, установление группы инвалидности, прогнозирование дальнейшего течения болезни и продолжительности жизни, что имеет первостепенное практическое значение (Christensen Е., 1997). При хронических гепатитах) в частности хроническом ГВ, анализ динамики индекса Карновского после окончания курса лечения интерфероном может существенно дополнить оценку терапевтической эффективности.