Cделать стартовой

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ С ПАРЕНТЕРАЛЬНЫМ МЕХАНИЗМОМ ЗАРАЖЕНИЯ

 К этой группе относятся вирусные гепатиты В, С, D. Вызывающие их вирусы имеют разную таксономическую принадлежность. Объединяющими признаками являются парентеральный механизм заражения и обязательная циркуляция вируса в крови. Соответственно, вирусы гепатитов В, С, D называют blood born hepatitis virus, т. e. вирусами гепатита, рожденными в крови. По этому признаку гепатиты В, С, D объединены в группу сывороточных гепатитов. Именно сывороточные гепатиты, с учетом характерной для них хронизацией процесса, преимущественной возможностью особотяжелого течения с угрозой летального исхода, привлекают к себе наибольшее вимание клиницистов. Потенциально хрониогенны и новые вирусные гепатиты ни А-Е с парентеральным механизмом заражения (гл. 12).

Гепатит В - ГВ (шифр 070.2.3).

Именно ГВ в прошлом именовали сывороточным гепатитом. Сравнительно с другими вирусными гепатитами, ГВ изучен наиболее полно. Это относится и к мировому опыту и к материалам, накопленным в Нижегородском гепатологическом центре. Это позволяет шире обсудить все основные аспекты проблемы. В настоящей главе изложены основные сведения по этиологии, эпидемиологии и патотенезу ГВ. В главах 5-7 раздельно обсуждены острые, хронические и фульминантная формы ГВ.

Этиология.

Первые сведения о возбудителе ГВ были получены B.S.BIumberg в 1963 г. Из крови аборигена Австралии был выделен ранее не определявшийся белок, ставший известным под названием <австралийского антигена>. Было показано, что этот антиген не представляет этнографическую особенность белкового спектра крови, характерную для данной территории. Такой же белок был обнаружен в крови больных гемофилией, представителей других рас, получавших множественные гемотрансфузии. Это позволило предположить его принадлежность к возбудителю постгрансфузионного гепатита - вирусу ГВ. Сам вирус ГВ (HBV) был открыт несколько позже при электронно-микроскопическом исследовании образцов крови, содержавшей <австралийский антиген>.

HBV, в отличие от возбудителей других вирусных гепатитов, содержит не рибонуклеиновую - РНК, а дезоксирибонуклеиновую кислоту - ДНК. Причем по своей ультраструктуре HBV не соответствует ни одной другой таксономической группе ДНК-содержащих вирусов (поксвирусы, аденовирусы, паповавирусы и др.). По предложению W.S.Robinson (1975) было выделено новое самостоятельное семейство Hepadnaviridae (от hepar - печень, DNA - virus), т. e. печеночных ДНКсодержащих вирусов. HBV представляет род Orthohepadnavirus. К семейству Hepadnaviridae отнесены также вирусы гепатита некоторых видов диких грызунов -Северо-Американского лесного сурка, земляной белки и домашних Пекинских уток. Вирусные гепатиты этих животных и птиц широко используют в качестве экспериментальной модели изучения ГВ (Zakim D., Boyer T.D. 1996).

HBV-ДНК представляет кольцевую молекулу, состоящую из двух цепей, одна из которых - плюс-цепь на 30% короче другой - минус-цепи. Плюс-цепь постоянно достраивается с помощью фермента ДНК-полимеразы. Обязательным компонентом репликационного цикла HBV является механизм обратной транскрипции прегеномной РНК в минус-цепь, поскольку РНК-полимераза активно участвует в достраивании плюс-цепи. Достроенные вирионы содержат полноценную ДНК, определяющую способность HBV к репликации, что характеризует их инфекционность. Недостроенные вирионы неполноценны, дефектны, их репликация невозможна. Особенности репликации HBV, необходимость перманентного достраивания доминирующей цепи определяют вероятность ошибок синтеза, многовариантность, гетерогенность вируса. Такая гетерогенность в большей степени присуща РНК-содержащим вирусам, в частности HCV .

Структура HBV включает сферические электронно-плотные образования, получившие наименование частиц Дейна. Они окружены сферическими и тубулярными филаментозными частицами разных - мелких, средних и крупных размеров. Общий диаметр вириона составляет 42-45 нм. Внутреннее образование представляет нуклеокапсид-сердцевину (core) вируса. В нем расположены основные вирусные белки - антигены, детерминирующие репликативную активность HBV. Это внутренний или сердцевинный антиген НВ coreAg (HBcAg) и близкий к нему НВ precoreAg, получивший наименование HBeAg. В структуре вируса HBeAg локализуется рядом с HBcAg, представляя секретируемую растворимую его часть. Допускают существование двух антигенных вариантов - HBeAg-l и HBeAg-2, отличающихся по степени связи с HBcAg. В отличие от HBcAg, обнаруживаемого исключительно в биоптатах печени в ядрах гепатоцитов, HBeAg циркулирует в крови. Индикация HBeAg в крови имеет первостепенное значение, косвенно подтверждая наличие HBcAg в ткани печени - в ядрах гепатоцитов. В сердцевине вируса расположен еще один антиген, условно обозначенный как HBxAg, что соответствует пока еще недостаточной информации о его значении (Huang 1. et al. 1997).

Белок внешней оболочки HBV представляет поверхностный (superficialis) антиген - HBsAg, его и именовали поначалу <австралийским>. Содержание HBsAg в крови больных ГВ варьирует в широких пределах от очень небольших величин (1-10 нг в 1 мл), улавливаемых только наиболее чувствительными методами индикации, до огромных концентраций порядка 500 мкг/мл, существенно превышающих содержание вируса в целом. Столь высокое содержание HBsAg практически приближается к концентрации собственных сывороточных белков больного. Это соответствует несбалансированному синтезу ядерных компонентов HBV и его оболочечных структур. При хронических формах ГВ, сопровождающихся интеграцией HBV с геномом гепатоцитов, возможен избыточный синтез HBsAg.

По своей антигенной характеристике HBsAg неоднороден. Антигенный комплекс S включает одну общую группоспецифическую - (а) и две из четырех субтиповых детерминант - (d или у) и (w или r). Соответственно, выделяют 4 основных субтипа HBsAg: adw, adr, ayw, ayr. Разграничивают и другие субтиповые детерминанты - g, х, f. Согласно широко проводившимся в более ранний период исследованиям, в России в основном регистрируются субтипы ayw и adw. Установлена неоднородность субтипов HBsAg в разных регионах, что обусловило известное значение выявления субтипов в качестве эпидемиологической региональной метки.

На наружной оболочке HBV в зоне, предшествующей области S-антигена расположены белки рге-S: рге-S 1 и pre-S2, играющие важную роль в механизме взаимодействия HBV с печеночными клетками.

Синтез антигенных белков кодируется соответствующими генами HBV. Ген pre-S/S кодирует HBsAg, а также рге-S 1 и pre-S2. Ген С - HBcAg и HBeAg, ген Х - HBxAg, регулирует экспрессию вирусных генов и процесс репликации HBV. Области влияния кодирующих генов частично перекрываются. Так, в кодировании HBcAg, наряду с геном С, участвует и ген Р - ген полимеразы, в основном кодирующий HBpol - маркер синтеза ДНК-полимеразы, Участок рге-S представляет последовательности нуклеиновой кислоты, предшествующие S - гену, кодирующему HBsAg .

В организме больного ГВ ко всем вирусным антигенам - HBcAg, HBeAg, HBsAg, pre-S I, preS2, HBxAg и HBpol - вырабатываются атитела: анти-НВс, анти-НВе, анти-HBs, антиpre-S1, анти-рге-S2, анти-НВх, анти-HBpol. Эти антигены и антитела к ним в своей совокупности представляют комплекс специфических маркеров HBV, индикация которых имеет разное по информативности диагностическое, прогностическое и эпидемиологическое значение. Оценка результатов индикации анти-НВх и анти-HBpol еще недостаточно изучена.

HBV высокоустойчив к низким и высоким температурам, химическим и физическим воздействиям. В условиях комнатной температуры сохраняется 3 мес, в холодильнике - 6 мес, в замороженном виде - 15-20 лет, в высушенной плазме - 25 лет. Кипячение обеспечивает гарантированную инактивацию вируса только при условии достаточной продолжительности (более 30 мин). Вирус противостоит действию практически всех дезинфицирующих средств и консервантов крови. Так, в 1-2% растворе хлорамина инактивация наступает через 2 ч, в 1.5% растворе формалина -только при 7-дневной экспозиции. Показана прямая зависимость длительности сохранения HBV от его концентрации в крови. Вирус устойчив к лиофилизации, воздействию эфира, ультрафиолетовому облучению. При автоклавировании при 120°С активность вируса подавляется через 5 мин при воздействии сухого жара (160°С)-только через 2 ч.

Эпидемиология.

Соответствует закономерностям антропонозной нетрансмиссивной кровяной инфекции. Особенностями эпидемиологической характеристики ГВ являются наличие разнообразных источников инфекции и множественных - естественных и искусственных путей передачи. Приходится также учитывать высокую инфекционность HBV. Эти особенности в своей совокупности и определяют широчайшую распространенность HBV-инфекции, не имеющую пока тенденции к повсеместному снижению.

Распространенность. По суммарному распространению диагностируемых острых и хронических форм HBV-инфекция превосходит другие сывороточные вирусные гепатиты человека. Последние годы, благодаря активной иммунизации населения, а также реализации комплекса мероприятий по профилактике ВИЧ/СПИД-инфекции, распространение ГВ в странах Западной Европы и США заметно снизилось (Perrillo R.P., 1993; Draganov Р.Т. et а1., 1996). Вместе с тем, значительная инфицированность наркоманов, гомо- и гетеросексуалисты с большим числом половых партнеров поддерживает высокий эпидемический потенциал HBV-инфекции и в высокоразвитых странах. Полагают, что от HBV-инфекции, острых и хронических форм, ежегодно погибает до 1.5 млн человек (Van Damme P., 1995). По данным Центра контроля и предупреждения болезней США среди диагностируемых заболеваний ГВ занимает 4-е место, а по данным ВОЗ - суммарное 9-е место среди причин смертности населения в разных регионах мира (Perrillo R.P., 1993). Однако это лишь весьма ориентировочно характеризует истинное соотношение. Дело в том, что при ГВ, как и других сывороточных гепатитах, особенно трудно оценить соотношение <инфекция-болезнь>. Согласно материалам ВОЗ, каждый год первично заражаются ГВ более 50 млн человек, в том числе 300 000 в США. Из этого числа у 5-10% острый гепатит трансформируется в хронический, большей частью необратимый. Это определяет ежегодный существенный прирост общего числа HBV-инфицированных. Приводимые расчетные данные основаны не столько на анализе заболеваемости, сколько на результатах выборочных сероэпидемиологических исследований с их последующей интерполяцией. Такие расчеты были важны) поскольку доля клинически манифестных желтушных форм болезни) характеризующих заболеваемость при ГВ, составляет лишь верхушку айсберга. Безжелтушные и, тем более, субклинические и инаппарантные формы в своей массе остаются не распознанными. Кроме того, при анализе заболеваемости практически учитываются только острые формы болезни, хотя большую часть больных HBVинфекцией составляют хроники.

Распространенность HBV-инфекции на разных территориях колеблется в очень широком диапазоне, что соответствует совокупности иммуногенетических, социальных и экономических факторов. В качестве критерия оценки распространенности принято учитывать частоту выявления HBsAg среди доноров, т.е. среди здоровой популяции. Благополучными считают территории с частотой носительства HBsAg менее 2%. Показатели носительства порядка 2-7% характеризуют регионы средней интенсивности циркуляции HBV. Более значительный уровень носительства, который может достигать 15-20% и больше, характеризует высокий уровень распространения HBV-инфекции. Согласно материалам ВОЗ, к первой группе относится большая часть Европы (Северная, Западная, Центральная) и Северной Америки, ко второй - Южная и Восточная Европа, Южная и Центральная Америка, к третьей - страны Восточной и Юго-Восточной Азии, Экваториальной и Северной Африки (суб-Сахара), Океании. Особенно неблагополучен азиатский континент. На его долю, как полагают, приходится более 2/3 всех HBV-инфицированных больных и носителей (Conjeevaram H.S" Di Bisceglie A.M., 1995).

ГВ в основном регистрируется среди взрослого населения, преимущественно мужчин молодого возраста 20-40 лет. Исключение составляют дети первого года жизни, прежде всего недоношенные, ослабленные, находившиеся на искусственном вскармливании, с ранним возникновением ин-геркуррентных заболеваний. Такая избирательность поражения детей раннего возраста особенно характерна для гиперэндемичных по ГВ регионов в связи с преобладанием перинатального пути заражения. Однако и в относительно благополучных регионах детей первого года жизни с отягощенным преморбидным фоном относят к группе потенциально высокого риска заражения HBV-инфекцией. В заболеваемости ГВ среди взрослых и детей сезонные колебания не регистрируются.

Источники инфекции. Первостепенное значение в качестве основных источников инфекции, определяющих поддержание высокого эпидемического потенциала, имеют не столько острые, сколько хронические формы HBV-инфекции. Важная роль принадлежит хроническим носителям HBsAg. Даже при выявлении у них низких концентраций, минимально улавливаемых методом ИФА - 1 нг/мл, это соответствует 100 инфицирующим дозам. С годами содержание HBsAg у носителей большей частью снижается, в том числе ниже доступного индикации порогового уровня. Вместе с тем, они сохраняют значение потенциальных источников инфекции. Это относится и к больным с клинически манифестными хроническими безжелтушными формами ГВ. В способности HBV длительно, часто пожизненно персистировать в организме человека видят экологическую форму его существования (Пакторис Е.А.).

При острых формах ГВ инфекционность больных начинается с момента заражения - фазы инкубации и продромы - и продолжается до полной санации организма в восстановительном периоде. При хронических формах ГВ продолжительность эпидемиологически опасного периода не ограничена. Потенциально массивность заражения более высока от больных с клинически манифестным течением гепатита. Однако практически могут быть учтены только контакты с больными с желтушными формами ГВ, которых, как правило, после появления желтухи сразу же госпитализируют. Это существенно ограничивает их значение в качестве источника инфекции. От больных с безжелтушными формами и, тем более, от лиц с субклиническими и инаппарантными вариантами HBV-инфекции массивность заражения существенно меньшая. Однако именно эти контингенты являются основными источниками инфекции, с одной стороны, в связи с их особенно широким распространением, с другой - их крайне низким выявлением, исключающим возможность проведения необходимых профилактических мероприятий (Цыбуляк С. Н., 1990).

Клинические, в частности анамнестические данные, сами по себе, совершенно недостаточны для выявления таких скрытых источников инфекции. Отсутствие указаний на перенесенный в прошлом гепатит ни в какой мере не исключает возможность инфицирования HBV. На современном этапе это получило наиболее убедительное подтверждение при исследовании крови здоровых людей с использованием ПЦР. HBV-ДНК находили в крови людей, никогда по поводу заболеваний печени к врачу не обращавшихся. Этому соответствуют и наши материалы, согласно которым, более чем у половины больных ГВ источники заражения остались не установленными. Таким образом, именно лицам с безжелтушными, субклиническими и инаппарантными формами HBV-инфекции прогредиентного и хронического течения, в своей массе не распознаваемыми, принадлежит основная роль в поддержании широкого распространения ГВ (Шляхтенко Л.И. и др., 1995). Это определяет необходимость выделения групп повышенного риска заражения, которые могут явиться наиболее вероятными источниками HBV-инфекции. К ним относятся разные категории практически здоровых людей и больных. Лица, которые отнесены к потенциальным источникам заражения ГВ, подлежат первоочередному скрининговому обследованию с индикацией специфических маркеров HBV.

Таблица 10. Потенциальные источники НВV-инфекции

·      Доноры и реципиенты крови, гемопрепаратов, органов, спермы.

·      Наркоманы с внутривенным введением наркотиков.

·      Медицинские работники-хирурги, стоматологи, представители лабораторной службы.

·      Больные и персонлп отделений гемодиализа, реанимации, болезней крови, онкологических и туберкулезных стационаров.

·      Больные хроническими заболеванилии печени неустановленной этиологии.

·      Гомосексуалисты.

·      Лица, ведущие неупорядоченную половую жизнь (промискуитет) при незащищенном сексе.

·      Дети, рожденные от инфицированных матерей.

·      Больные и персонал учреждений для умственно отсталых.

·      ВИЧ/СПИД-инфицированные лица.

·      Лица. приехавшие из гиперэндемичных региононов (переселенцы, беженцы, временно проживавшие).

Основным фактором передачи при ГВ является контаминированная кровь. HBV может быть обнаружен и в других биологических жидкостях, однако в низких концентрациях не представляющих самостоятельной опасности заражения. Факторами передачи могут явиться сперма, вагинальный секрет, менструальная кровь, изредка слюна (заражение при поцелуе).

Заражение ГВ возможно при инокуляции очень малых объемов крови - 0.0005 мл. Следовательно, даже визуально не различимые следы крови могут оказаться фактором передачи, достаточным для заражения. Инфекционность крови может сохраниться при ее разведении в 8-10 раз. Ддя сравнения отметим, что инфицирующая доза крови при ВИЧ/СПИД-инфекции на несколько порядков выше. Этим определяется принципиально разная вероятность профессиональных заражений медицинских работников ГВ и ВИЧ/СПИД-инфекцей. Так, в США среди некоторых категорий врачей частота заражения ГВ достигает 20%, а общее количество - 250.000 в год. Значительная зараженность медицинских работников HBV-инфекцией подтверждена и в России (Савин Е.Д, и др., 1995; Нетесова И.Г. и др., 1997). Полагают, что в службе здравоохранения ГВ, как и другие сывороточные гепатиты, при наличии соответствующего эпиданамнеза, выявлении маркеров HBV, исключении иных причин заражения, может быть отнесен к каггегории профессиональных заболеваний (Акинкин В.Г. и др., 1997). При ВИЧ/СПИД-инфекции доказанных профессиональных заражений медицинских работников в США было всего 18, т.е. почти в 15.000 раз меньше. В контаминированной HBV крови, в отличие от слюны и спермы, его концентрация не иногда, а всегда выше пороговой. Это подтверждает первостепенное значение отбора доноров в профилактике постгрансфузионного ГВ. Наибольшая частота выявления HBsAg приходится на безвозмездных доноров - 2.1%, среди кадровых - 0.47% и доноров плазмафереза - 0.41% (Голосова Т.В. и др., 1995). Установлено, что отсутствие HBsAg у донора не исключает возможность постгрансфузионного заражения (Dodd R.J., Popovcky М.А., 1991). Поэтому при отборе доноров важным дополнительным тестом является индикация анти-НВс-IgM. Среди наиболее уязвимой категории реципиентов - гематологических больных, получавших повторные переливания крови, анти-НВс (суммарные) выявляются в 60%. Наряду с донорами крови и плазмы источниками заражения могут явиться доноры органов и тканей, доноры спермы. Описано заражение ГВ в связи с трансплантацией костного мозга, пересадкой сердца (Heptonstall J., Mortimer P.P., 1995).

Наряду с констатацией высокого риска заражения HBV медицинских работников, следует подчеркнуть их потенциально важную роль в качестве источника инфекции (Hofmann Н., 1996). Специально проведенное эпидемиологическое расследование показало, что HBeAg-позитивный хирург, работающий в области торакальной хирургии, за один календарный год заразил ГВ 19 из 144 оперированных им больных (13%). У хирурга и заразившихся больных совпали субтипы HBsAg и характеристика HBV-ДНК. В сравнительной сопоставимой группе оперированных больных в том же госпитале, в те же сроки, но другими хирургами, заражений HBV не зарегистрировано (Harpaz R. et а1., 1996). Установлено, что хирурги, являющиеся носителями HBsAg и при отсутствии HBeAg могут явиться источником заражения (Heptonstall J. et а1., 1997). В такой группе больных у 83 из 234, т.е. более чем у 1/3 (38%) методом ПЦР была обнаружена HBV- ДНК. Вероятный риск заражения составляет 1:1000 (Boxall Е.Н., Ballard А., 1997). Согласно принятым в Англии правилам, HBsAg-позитивные хирурги (при отсутствии HBeAg) находятся на диспансерном наблюдении. Проводится систематический скрининг комплекса маркеров HBV и контроль за соблюдением необходимых мер предосторожности. Особую эпидемиологическую опасность могут представить хирурги, инфицированные мутантным е- штаммом HBV. Приводится описание больного, заразившегося от такого хирурга, ГВ тяжелого течения с летальным исходом (Halle М., 1996). В Англии настаивают на более полной программе скринингового обследования хирургов (PooleC-J., 1997).

К факторам передачи HBV-инфекции относятся общие бритвенные и маникюрные принадлежности, расчески, зубные щетки, бывшие в употреблении у других лиц и не подвергнутые надлежащей обработке. Доказана возможность длительного сохранения HBsAg на поверхности ножниц, мочалок, лезвий.

Пути передачи. Независимо от характеристики источника инфекции механизм заражения ГВ исключительно парентеральный. Наиболее полно изучены искусственные (артифициальные) пути передачи в результате разных парентеральных медицинских диагностических и лечебных манипуляций. В современной клинической практике их удельный вес заметно возрос и уже давно по образному выражению Л.В.Громашевского достиг уровня <медицинской интервенции>.

Согласно анамнестическим данным, наиболее частой причиной заражения явилось пребывание в стационаре в пределах инкубации с получением повторных диагностических и терапевтических инъекций. Это связано с нарушениями <шприцевого режима> отсутствием в некоторых больницах централизованных стерилизационных отделений, перебоями в обеспечении шприцами и иглами разового пользования. Потенциально сохраняется возможность внутрибольничного заражения ГВ. Так в США уже 1997 году описана нозокомиальная HBV-инфекция, возникшая в связи с применением для забора крови игл многоразового пользования (Purdy А. et а1., 1997). Частота заражений в связи с повторными инъекциями в стационаре в 1991- 1995 гг, сравнительно с предыдущим 5-летием уменьшилась незначительно. Несколько возросла частота указаний в анамнезе на амбулаторное лечение в поликлиниках. Существенно уменьшилось число больных с постгрансфузионным заражением ГВ, что можно поставить в зависимость от более тщательного отбора доноров. Это относится и к возможности заражения ГВ после пересадки костного мозга, роговицы, других органов и тканей. Заметно реже стали регистрироваться указания на перенесенные оперативные вмешательства (удаление зубов, разрезы и более сложные операции, биопсия разных органов и др.). Обращает внимание существенное увеличение доли больных, у которых какие-либо указания на медицинские парентеральные манипуляции отсутствуют.

Наряду с медицинскими манипуляциями, первостепенное значение в передаче HBV-инфекции имеют немедицинские парентеральные инъекции. Это прежде всего относится к внутривенному введению наркотиков, получившему последние годы широкое распространение. Это соответствует и материалам Нижегородского гепатологического центра (Травина Н.М. и др., 1995). Косвенным подтверждением служит увеличение заболеваемости молодых мужчин в возрасте от 15 до 30 лет. Так, в Н.Новгороде за последние годы доля подростков в заболеваемости ГВ возросла в 15 раз, а мужчин 20-30 лет - в 6 раз (Алейник М.Д. и др., 1995). Опасность заражения ГВ может быть связана также с проколом мочек ушей, нанесением татуировки, ритуальным смешиванием капель крови.

Естественные неартифициальные пути передачи HBV-инфекции реализуются перинатальным заражением, половым путем, а также в результате так называемых гемоперкутанных контактов (порезы, ссадины) трещины на губах, кровоточивость десен и др). Важную группу риска заражения ГВ представляют медицинские работники, что подтверждает высокую долю горизонтального пути инфицирования HBV (Eddleston A.L.W.F., 1997). При анализе профессиональных заражений работников здравоохранения было показано, что факторами передачи могут явиться брызги инфицированной слюны, попадающие на поврежденные участки кожи. По данным CDC суммарная доля профессиональных заражений медицинских работников составляет в США 1-2%.

Ежегодно в мире на 100 новорожденных 1 заражен HBV, в США это составляет 22.000 (ConjeevaramH.S.,DiBisceglieA.M., 1995). Этот путь передачи приобретает особенно важное значение в гиперэндемичных регионах, его доля может достигать 40Уо к общему  чмслу зарегистрированных носителей HBsAg (GregorioG.V. et. al., 1994). Наибольшая угроза заражения возникает при выявлении у метери HBeAg, подтверждающим активную репликацию вируса. Причем в этом случае у детей также нередко развивается хронический HBeAg-позитивный гепатит (Carman W.F., Thomas Н.С., 1993). Вероятность заражения от HBeAgпозитивных матерей достигает 50%. Она потенциально сохраняется и при отсутствии циркуляции HBeAg, но обнаружении анти-НВе (10-30%). При прочих равных условиях, фактором, способствующим перинатальному заражению ГВ, является недоношенность ребенка, обуславливающая преимущественную слабость иммунного ответа. Трансплацентарный переход материнских протективных антител класса IgG происходит в основном в последние 2 месяца беременности. Известное прогностическое значение в отношении вероятности заражения ребенка имеет индикация в крови полиальбуминовых рецепторов) близких к зоне рге-S (Suparyatmo J.B., 1995). Перинатальное заражение часто интерпретируют как <вертикальную передачу>. Однако трансплацентарное заражение, соответствующее понятию <вертикальной> передаче, возникает существенно реже, не более чем в 10%. В основном заражение происходит именно перинатально, т.е. не до, а во время родов. Это подтверждается обнаружением маркеров HBV у детей только на 3-м-4-м месяцах постнатального периода. Только у 2.5% детей признаки HBV-инфекции регистрируются уже при рождении. Механизм перинатального заражения связан с примешиванием инфицированных кровьсодержащих околоплодных вод и крови при прохождении ребенка по родовым путям. В странах с низкой эндемичностью ГВ, в частности в Европейской части России, перинатальная передача HBV встречается сравнительно редко и существенного значения в поддержании эпидемического процесса не имеет (Кетиладзе Е.С. и др., 1984). Грудное вскармливание ребенка путем передачи ГВ не является. Поэтому никакие ограничения в этом отношении для HBV-инфицированных матерей не предусмотрены.

Половой путь передачи в основном связан с нарушением целостности слизистых оболочек и кожи и, следовательно, также характеризует парентеральный механизм заражения. Материалы Нижегородского гепатологического центра подтверждают преимущественную частоту HBV-инфекции у лиц, ведущих неупорядоченную половую жизнь с частой сменой партнеров в условиях незащищенного секса. Это прежде всего относится к подросткам и молодым людям до 25 лет. Причем, согласно нашим наблюдениям, доля полового пути в передаче HBV последние годы возрастает. Это отмечено и по материалам Москвы, достигает 25-30% (Лыткина И.Н. и др., 1995). Половой путь передачи подтверждается преимущественной частотой выявления маркеров HBV среди больных венерическими болезнями.

Эти данные послужили даже основанием, по аналогии с ВИЧ/СПИД-инфекцией, рассматривать ГВ как половую болезнь. Группы повышенного риска заражения и пути передачи при HBVи ВИЧ/СПИД-инфекции в значительной мере близки. Эпидемию ВИЧ/СПИД-инфекции в 80-е годы даже оценивают как <эхо предшествовавших эпидемий ГВ> в 60-е и 70-е годы (Purcell R.H., 1994). ГВ образно именуют <кузиной СПИД> (Михайлов М.И., 1990). Согласно нашим материалам, среди 318-и ВИЧ-инфицированных наркоманов маркеры HBV- и HCV-инфекции регистрировались в 96.9%, что позволяет рассматривать ГВ и ГС как ВИЧ-маркерные заболевания. В закрытых коллективах с высоким риском заражения обеими инфекциями уровень выявления маркеров HBV рассматривают как показатель распространения ВИЧ/СПИД-инфекции (Кожевникова Л.К., Медведева Г.К., 1996). Вместе с тем, полагаем, это не позволяет отнести HBV-инфекцию к половым и, тем более, венерическим болезням. Такая интерпретация неправомерна, поскольку основным фактором передачи при HBV-инфекции является кровь. В половых секретах концентрация HBV большей частью недостаточна для заражения, в отличие от менструальной крови, являющейся существенным фактором передачи инфекции. Кроме того отметим, что доля полового пути заражения при HBV-инфекции, в отличие от ВИЧ/СПИД-инфекции, в целом скромна, во всяком случае не является преобладающей.

Широко обсуждается в литературе значение в распространении ГВ гемоперкутанных контактов. Семейные эпидемические очаги ГВ возникают в окружении активного источника инфекции (особенно часто при выявлении HBeAg) и тесного контакта. При этом заражаются не только супруги, что позволило бы предположить половой путь передачи, но и другие члены семьи, прежде всего сибсы, имеющие наибольший личный контакт. Легко возникают эпидемические очаги вокруг детей - носителей HBsAg. Описано заражение ГВ в связи со взятием в семью приемных детей, родившихся от HBV-инфицированных матерей. В США доля домашних контактов в общей сумме заражений составляет 2-3%.

Высказывавшееся в более ранний период предположение о возможности распространения ГВ фекально-оральным путем не имеет фактических подтверждений. В структуре HBV, в отличие от HAV, имеется липидная оболочка, что исключает возможность прохождения вируса через билиарную систему и попадания в кишечник. Этому соответствует и отсутствие сезонных колебаний. В разные годы высказывались предположения об определенной роли в передаче HBV кровососущих насекомых. Однако они не имели фактических подтверждений. Недавно китайским авторам Zheng Y.H. et а1. (1995) в опытах на обезьянах удалось получить доказательства такой возможности. Москитов сначала питали кровью больных, инфицированных HBV, а затем высаживали на обезьян. Через месяц у 9 из 29 животных (31^о) в сыворотке крови были обнаружены маркеры HBV - HBsAg, HBeAg, анти-НВс. У части обезьян - HBeAg, HBsAg, а также HBV-ДНК выявлялись и в биоптатах печени. Авторы делают вывод о том, что в гиперэндемичных регионах такой путь передачи должен учитываться в эпидемиологии ГВ. Аналогичное значение в качестве редкого пути передачи могут иметь и медицинские пиявки (Narendranathan М., 1992).

При сравнительном анализе разных путей передачи HBV в историческом разрезе следует подчеркнуть, что естественные пути, конечно, предшествовали искусственным. В более ранний период они практически были единственными и определяли поддержание эпидемического процесса. Причем, поскольку естественные пути передачи связаны с существенно меньшей инфицирующей дозой возбудителя, они преимущественно характеризовались развитием хронической латентной или малосимптомной HBV-инфекции, в своем большинстве остававшейся нераспознанной. В особенно неблагополучных по ГВ регионах такая эпидемическая ситуация в определенной мере сохраняется и на современном этапе. Вместе с тем, в развитых странах преобладающими стали искусственные пути передачи. В.М.Жданов и Д.К.Львов (1984) характеризует их как <...драматическое изменение эпидемиологии гепатита В>, оценивают сложившуюся ситуацию как <своеобразную дань прогрессу медицины>.

Патогенез.

Многократно подтверждено, что у больных ГВ высокой репликативной активности HBV большей частью поначалу соответствуют минимальные патоморфологические измененения в печени. Это свидетельствует об отсутствии прямого цитопатического действия вируса. Повреждающее действие HBV на печень иммуноопосредовано. HBV-инфекция должна рассматриваться как пусковой механизм, запускающий каскад последовательных иммуно-патологических реакций. Только в сложном взаимодействии инфекционного процесса и ответной иммунной реакции организма можно найти объяснение не имеющего равных по вариабельности течения ГВ с диапазоном от молниеносного до хронического, от крайне тяжелого до легчайшего, от массивного до точечного некроза печени. Вместе с тем, в основе патоморфологических изменений, развивающихся в печени при ГВ, как и других вирусных гепатитах, лежит цитолиз гепатоцитов) инициирующий развитие прогрессирующего некробиотического процесса.

Цитолиз гепатоцитов. Его развитие связано с нарушением внутриклеточных метаболических процессов. Происходит активизация прооксидантных и, наоборот, угнетение антиоксидаитных систем клетки. Такая дисрегуляция сопровождается накоплением свободных радикалов. Усиливается перекисное окисление липидов клеточных мембран. Это приводит к дезорганизации их структуры. В гидрофобном барьере биологических мембран появляются <дыры>, определяющие повышение их проницаемости. Нарушается автономия клетки, что и лежит в основе цитолиза. Происходит перераспределение биологически активных веществ по градиенту концентрации: потеря одних, концентрация которых преобладает внутри клетки (ферменты, ионы калия), и, наоборот, приток других, содержание которых выше во внеклеточной жидкости (ионы натрия, кальция). При этом возникают прогрессирующие нарушения метаболизма. Электролитный дисбаланс приводит к задержке жидкости и набуханию гепатоцитов. Изменяется рН внутриклеточной среды. Нарушаются и разобщаются процессы окислительного фосфорилирования. Возникают ацидотические и гипоксические сдвиги, падает выработка энергии и, соответственно, снижается биоэнергетический потенциал клетки. Нарушается синтез белков, в том числе факторов свертывания крови, витаминов. Ухудшаются процессы утилизации глюкозы, переаминирования и дезаминирования аминокислот, эстерификации холестерина, экскреции коньюгатов билирубина. Снижается детоксицирующая функция печени.

Процесс дезинтеграции мембран гепатоцитов распространяется и на внутриклеточные органеллы. В частности, особенно важное самостоятельное значение приобретает повреждение мембран лизосом. Этому способствует уменьшение продукции ингибиторов протеолиза. В лизосомах сосредоточены мощные протеолитические ферменты - гидролазы (кагепсины, РНК-азы, ДНКазы и др.), регулируемое поступление которых в цитоплазму играет важную роль в процессах непрерывного обновления клеток. Это способствует их катаболической функции, процессу аутофагии, предсказанному еще И.И.Мечниковым, видевшим в нем одну из важнейших функций фагоцитоза. На современном этапе учение о клеточных мембранах стало одним из основополагающих направлений теоретической и клинической медицины. Именно в особенностях нарушений функций мембран гепатоцитов, характеристике развивающейся мембранной недостаточности следует видеть один из наиболее существенных факторов патогенеза HBV-инфекции.

При ГВ повышение проницаемости лизосомных мембран и массивный выход активных гидролаз в значительной мере определяют развитие некробиоза гепатоцитов. В норме продолжительность жизни печеночных клеток составляет в среднем 150 дней. Повреждение мембран резко ускоряет гибель гепатоцитов. В начале происходят обратимые, а затем и необратимые изменения структуры и функции гепатоцитов, прежде всего цитоплазматическоЙ сети и митохондрий, а в дальнейшем и других субъединиц. Эти патологические изменения рассматривают при вирусных гепатитах как неспецифическую стереотипную реакцию печеночных клеток на воздействие самых разных не только инфекционных, но и токсических агентов.

В прогрессирующем развитии цитолиза гепатоцитов разграничивают две последовательные стадии - преморфологическуто (биохимическую), при которой структурные изменения еще отсутствуют, и морфологическую, подтверждаемую при исследовании биоптатов печени. Первая стадия характеризуется совокупностью нарушений множества метаболических функций, реализуемых в гепатоцитах, прежде всего дезорганизацией клеточных энзимных систем. Ее адекватным маркером служит увеличение содержания индикаторных сывороточных ферментов, в частности АлАТ, подтверждающее повышенную проницаемость клеточных мембран. Во вторую стадию цитолиза морфологические изменения характеризуются сначала гидропической (баллонной) дистрофией печеночных клеток с последующим развитием некробиоза. Степень выраженности и распространенности цитолиза гепатоцитов, обширность развивающегося некроза печени в значительной мере определяют тяжесть течения ГВ.

Инфекционный процесс. Репликация HBV в основном происходит в гепатоцитах. Гепатотропность вируса определяют белки внешней оболочки, области рrе-S. На мембранах гепатоцитов имеются зоны полимеризованного альбумина, соответствующие рецепторам рге-S1. В исследованиях, выполненных в Нижегородском гепатологическом центре, у больных ГВ установлена прямая коррелятивная связь между содержанием в крови рге-S, характеризующим функциональную активность альбуминчувствительных рецепторов, и HBeAg - маркером активной репликации вируса.

Репликация отдельных компонентов HBV происходит раздельно: нуклеокапсида в ядрах гепатоцитов, белков внешней оболочки (HBsAg) - в цитоплазме. Инициальным звеном является высвобождение вирусной ДНК, которая становится матрицей для синтеза нуклеиновых кислот (Nassal М., Schaller Н., 1996). Конечный этап состоит в сборке полного вириона. При этом избыток HBsAg, не использованный для сборки HBV, через межклеточные пространства попадает в кровь (Михайлов М.И., 1990). Сборка вириона в гепатоцитах заканчивается презентацией его растворимого нуклеокапсидного антигена - HBeAg на мембране гепатоцитов, где и происходит его <узнавание> иммуноцитами. В сохранении образующегося вируса, его защите от иммунных систем организма важная роль принадлежит секреции HBeAg в кровь. В разных сериях экспериментов показано, что циркулирующий HBeAg подавляет оба звена иммунитета. Клеточное - путем снижения продукции гамма-интерферона, играющего важную пусковую роль в механизме <узнавания> антигенов вируса Т-лимфоцитами, гуморальное - в результате подавления антителообразования В-лимфоцитами. HBeAg как бы индуцирует иммунотолерантность, что предупреждает или, по крайней мере, замедляет его элиминацию из инфицированных гепатоцитов. В отличие от HBeAg, циркуляция в крови HBsAg такую иммунотолерантность не индуцирует (Milich D.R. et а1., 1990).

Важным открытием современного этапа явилось установление возможности внепеченочной репликации HBV, в частности, в клетках костного мозга и крови, лимфатических узлов и селезенки. Особое внимание привлекло к себе доказательство активной репликации HBV в циркулирующих макрофагах - моноцитах (Chemin J. et. а1., 1994). В возможности репликации HBV в мононуклеарных клетках крови, которые не контролируются иммуноцитами, можно видеть еще один путь <ускользания> вируса от иммунного надзора (Апросина З.Г.) Серов В.В., 1995). Именно эти механизмы могут явиться причиной неэффективности препаратов интерферона у больных фульминантным ГВ, подвергнутым трансплантации печени с реинфицированием трансплантатов. Репликация HBV (а равно и HCV) в периферических мононуклеарах может быть установлена и при отрицательных результатах индикации маркеров вируса в сыворотке крови. Это подтверждает особую эпидемиологическую опасность подобных больных (Baischer W. et а1.. 1995).

Отличительной особенностью инфекционного процесса при ГВ являются широкие колебания репликативной активности вируса, определяющие, в частности, его разную инфекционность. Они свидетельствуют о генетической неоднородности и гетерогенности HBV, получившей последние годы убедительное подтверждение в выявлении, наряду с обычными, так называемыми <дикими> штаммами вируса, мутантных вариантов. Степень выраженности генетической гетерогенности HBV существенно меньшая, чем при HCV (гл. 9). Однако, наряду с мутантными штаммами, как и при HCV инфекции, удается выделить quasispecies (Alexopoulou A. et а1., 1997). Мутация HBV первично была выявлена в Сенегале после проведения вакцинации детей против ГВ. У вакцинированных детей в крови регистрировалось закономерное накопление анти-HBs, которые, однако, не обеспечивали защитного иммунитета. Эти наблюдения позволили предположить заражение детей нозологически самостоятельным вирусом HBV-2-Сенегал, не улавливаемым вакцинными антителами. Однако последующие наблюдения не подтвердили существования вируса HBV-2. Как оказалось, вакцинация спровоцировала образование мутантного штамма HBV, <ускользающего> от действия вакцины. Его так и назвали <Vaccine escape mutant>. Мутация произошла в зоне pre-S-S гена HBV в а-детерминанте. Возникло смещение положения всего одной аминокислоты - аргинина на глицин (<Arg-for-Gly-mutant>). Такого смещения оказалось достаточным, чтобы мутантный штамм HBV с измененной структурой оболочечных антигенов, являющихся основной мишенью для защитных механизмов, стал недосягаемым для вакцинных анти-HBs (Waters J.A. et а1., 1992; Barbara J.A., 1994; Blum H.E., 1995; MimmsL., 1995; OgataN.et а1., 1997).

Спровоцированный вакцинацией мутант HBV в зоне pre S-S гена был установлен первым, но, как оказалось, далеко не единственно возможным, Было показано, что мутации возможны и в других генах HBV (рис. 6). Мутациям разной локализации способствует структура генома HBV, включающая 5 самостоятельных генов, синтез которых независим. Мутации с разной частотой могут возникать практически во всех генах HBV. Наименее вариабелен Core-ген (Carmann W.F. et а 1., 1997; Schepis F. et а1., 1997). И , наоборот, наиболее лабильным оказался ген Рге-С. Соответственно, именно в этой области HBV чаще всего и возникают мутации, характеризующиеся потеpeй  функциональной способности вируса  синтезировать HBeAg (HaiTison T.J., ZuckennanA.J., 1992; Koff R.S., 1994). В нашей практике среди больных острым ГВ выделялся мутантный HBVe- вариант (<precore stop mutant> или <HBV-минус HBeAg-мутант>). У больных с таким штаммом HBV в дальнейшем наступала хронизация (Соринсон С.Н., Фомин Е.А., 1995). Сущность такой мутации можно видеть в <стремлении> вируса ускользнуть из-под иммунного надзора и избежать элиминации. Иначе говоря, мутация вируса становится единственно возможным способом его сохранения. Как удачно сформулировали С.А. Caldwell и M.R. Lucey (1995) <Muto ergo sum>, что означает: изменяюсь - значит существую. Наибольшая вероятность возникновения мутаций в области Рге-С гена возникает у больных хроническим ГВ, в частности в процессе лечения интерфероном. При этом образуется комплекс (пул) <диких> и мутантных штаммов с последующей селекцией HBVe- штамма (Naoumov N.V. et al., 1992; Ackrill A.M. et al., 1993; Alexopoulou A. et aL, 1997). Полагают, что это одна из основных причин столь частой резистентности больных хроническим ГВ к интерферону (Santantonio Т. et а1., 1995). Современные методы исследования позволяют раздельно оценить содержание <диких> и мутантных штаммов HBV (Protzer-Knoll U. et а1., 1996).

Неузнаваемость мутантных HBV обуславливает неполноценность иммунного ответа, что существенно изменяет течение и исходы ГВ (Thomas Н.С. 1995). У больных ГВ, у которых по данным ИФА, HBeAg в крови отсутствует, обнаруживаются лишь анти-НВе, методом ПЦР выявляется HBV-ДНК, что подтверждает активную репликацию вируса и высокую инфекционность больного. Мутантные штаммы HBV преимущественно регистрируются в гиперэндемичных зонах Дальнего Востока и Средиземноморья, однако с меньшей частотой встречаются и в других регионах мира, в том числе не относящихся к неблагополучным по HBV-инфекции. Это определяет повсеместную необходимость соответствующего контроля.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют, что мутации HBV возникают в основном у больных хроническим или фульминантным ГВ и существенно реже при благоприятном саморазрешающемся остром варианте инфекции (Carman W.F., Thomas Н.С. 1993; Bonino F. et. al., 1994;  AraIez-Ruiz P. et а1., 1997). Кардинальным является вопрос о приоритете - вызывают ли мутантные штаммы неблагоприятное течение или являются его следствием?  Близок по существу и вопрос: <Кто сильнее - вирус гепатита В или иммунная система?> (Bertoletty А. et. а1., 1995). Вопросы эти не имеют однозначного ответа, что получило отражение в их сравнении с известной дилеммой о первичности <курицы или яйца> (Naoumov N.V,, Eddleston A.L.W.F.) 1994). Практически важен и вопрос о моногенотипической или полигенотипической специфичности, наличии или отсутствии перекрестного иммунитета после HBV-инфекции, вызванной <дикими> и мутантными штаммами HBV.

При длительном нахождении HBV в гепатоцитах происходит внедрение-интеграция его генетического аппарата с геномом клетки. Это делает вирус не досягаемым для иммунного контроля и является одним из основных механизмов хронизации HBV- инфекции, а равно и потенциальной угрозы малигнизации (гл. 6). Такой механизм защиты HBV уже в давние годы предсказал В.М.Жданов (1975). Способность к интеграции с геномом клетки хозяина не является исключительной прерогативой HBV. Она присуща и другим, так называемым, интегративным медленным вирусным инфекциям. Правда, другим РНК-овым возбудителям вирусных гепатитов, в частности HCV, она не присуща. Наиболее широко известным примером является ВИЧ/СПИД-инфекция, при которой происходит интеграция генома вируса и Т-лимфоцитов хелперов. В отличие от ВИЧ/ СПИД-инфекции при ГВ интеграция с геномом клетки не облигатна, а факультативна. У подавляющего большинства больных острым ГВ она не происходит. Отметим так же, что хронизация HBV-инфекции реже, но может протекать без интеграции с геномом инфицированных гепатоцитов. У таких больных регистрируется продолжающаяся активная репликация HBV.

Иммунный ответ. Характеристика иммунного ответа на инфекцию при ГВ имеет существенные особенности, они соответствуют не иммунопротективной, а иммунопатологической защитной реакции. Цитолиз инфицированных гепатоцитов осуществляют цитотоксические Т-клетки. Непременным условием эффективности иммунопатологических механизмов защиты является минимально необходимая интенсивность иммунного ответа, в частности Т-клеточной реакции. Это соответствует общим закономерностям иммуногенеза вирусных инфекций, возбудители которых лишены прямого цитопатического действия. Так, на экспериментальной модели вирусного лимфоцитарного хориоменингита мышей, характеризующегося теми же особенностями иммуногенеза, что и ГВ, было показано, что при подавлении иммунного ответа путем облучения животных или введения цитостатиков, болезнь не развивается (Zinkemagel R" 1993).

При ГВ подавление репликативной активности вируса достигается ценой гибели печеночных клеток. Причем с учетом относительно слабой иммуногенности HBV возникают потенциальные условия для распространения некробиоза на значительную часть гепатоцитов. Иммунная реакция развертывается постепенно, с более поздним накоплением антител, и, соответственно, большей частью сопровождается более обширным некрозом печени. Такое замедленное формирование иммунного ответа на HBV-инфекцию в определенной мере может быть обусловлено частичной близостью антигенной структуры вирусных и клеточных протеинов.

Анализ особенностей иммунного ответа при ГВ имеет первостепенное клиническое значение. Адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекционного процесса, соответствует развитие типичного клинически манифестного острого ГВ циклического течения с полным выздоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от HBV. Инфекционный процесс приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием вируса и угрозой хронизации. Интегративный вариант хронического течения HBV-инфекции также соответствует неполноценному иммунному ответу.

Как и при всех других вирусных инфекциях, заражение HBV вызывает закономерную реакцию со стороны Т-лимфоцитов, направленную на распознавание и подавление возбудителя. Происходит дифференцировка субпопуляций Т-лимфоцитов-индукторов, хелперов, цитотоксических клеток, супрессоров, соотношение которых определяет последовательное развитие каскада иммунных реакций. Именно Т-клеточная реакция формирует иммунный ответ, адекватный иммуногенному раздражению возбудителя, а Т-цитотоксические клетки являются теми эффекторами, которые осуществляют цитолиз и гибель инфицированных гепатоцитов. Основной и почти единственной мишенью являются клетки, содержащие HBcAg. Это соответствует его преимущественной иммуногенности, более чем в 100 раз большей, чем других антигенов HBV. Частично Тклетки распознают pre-S2 и крайне слабо - HBsAg. Во всяком случае присутствие в гепатоцитах только HBsAg к их лизису не ведет (Naoumov N.V., Eddleston A.L.W.F., 1994). Установлено, что при HBV-инфекции образующиеся клоны вирусспецифических Т-лимфоцтов обладают слабой функциональной активностью, что определяет сниженный иммунный ответ (Diepolder Н.М. et а1, 1996).

Реакция со стороны гуморального звена иммунитета характеризуется закономерным накоплением специфических антител к антигенам HBV. В острую фазу ГВ в крови прежде всего обнаруживаются анти-НВс класса М, а вскоре и G, затем анти-pol и анти-рrе-SI, существенно позже анти-НВе и анти-рге-S2 и последними анти-HBs. Анти-НВх при остром ГВ выявляются у немногих больных. Защитная роль активного антителообразования состоит в связывании соответствующих антигенов вируса, прекращении их циркуляции в крови в свободном виде. Образующиеся иммунные комплексы, состоящие из антигенов, антител и СЗ компонента комплемента, в основном фагоцитируются макрофагами и выделяются из организма. Наряду с этим, частично продолжают циркулировать в крови циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), что может сопровождаться неблагоприятными иммунопатологическими реакциями.

В патогенезе ГВ, особенно хронического течения, приходится учитывать также аутоиммунные механизмы. Они реализуются на уровне клеточного и гуморального звеньев иммунитета и обусловлены характерной для ГВ интерференцией вирусспецифических белков возбудителей и структурных субъединиц печеночных клеток. Появляются вирусиндуцированные компоненты клеток, которые распознаются Т-лимфоцитами как <чужие>. Этому, как уже отмечалось, способствует наличие в антигенной мозаике HBV общих компонентов с антигенами клеток хозяина, В результате клеточная и, особенно, гуморальная иммунная реакция уже направлена не только против <чужих> вирусных антигенов, но и против <своих> - собственных компонентов клеток. Такая реакция распространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые также становятся <клетками-мишенями>. Вырабатывающиеся аутоантитела реагируют с печеночными клетками уже безотносительно к наличию или отсутствию в них вируса. Это и определяет развитие непрерывного самопрогрессирующего процесса. В определенных пределах аутоиммунная реакция оказывает защитное действие. Она способствует лизису инфицированных гепатоцитов, освобождению организма от вирусных антигенов и их фагоцитированию. Тем самым, в известной мере, уменьшается образование иммунных комплексов и их циркуляция с развитием иммунокомплексных побочных эффектов. Кроме того, аутоиммунный компонент может способствовать распространению защитных механизмов и на еще интактные гепатоциты. С другой стороны, стабилизация аутоиммунных реакций может явиться важным фактором, способствующим хронизации HBV-инфекции с развитием активного патологического процесса в печени. Самопрогрессирующий аутоиммунный характер инфекционного процесса усугубляет иммунный цитолиз печеночных клеток, способствует дальнейшему распространению некроза печени. Оценка роли аутоиммунных процессов, развивающихся в печени, стала возможной благодаря выделению специфического липопротеида печени человека (ЛПЧ), входящего в состав мембран и микросом гепатоцитов (Meyer zum Buschenfelde К.Н., 1976). ЛПЧ представляет субклеточный компонент печени здорового человека, предпочтительно инта1сгной мембраны гепатоцита. Отметим, что суммарная доля наружных и внутренних мембран гепатоцитов составляет более 4/5 общей массы печени. Это дополнительно обосновывает информативность контроля за содержанием анти-ЛПЧ у больных ГВ.

Иммуногенетические факторы. Прямая зависимость течения и исходов ГВ от полноценности или неполноценности иммунного ответа определяет интерес к изучению роли генетических факторов, в значительной мере его детерминирующих. Согласно современным представлениям, ген, детерминирующий иммунный ответ (Immune response gene), сцеплен с антигенами гистосовместимости - Human Leukocytic Antigen - (HLA). Цитотоксическую Т-клеточную активность (CD8+, CTL) детерминируют локусы HLA 1 класса (HLA-1), хелперную активность (CD4+) - локусы HLA 2 класса - HLA-2 (Fen-ari С. et а1., 1993; Czaja A.J. et al., 1995). Именно система HLA-1 <запускает> механизм <узнавания> HBV Т-лимфоцитами с последующим развитием цитотоксического эффекта и уничтожением вируса в инфицированных гепатоцитах. Этот механизм получил наименование Virus antigen hepatocyte membrane display, что соответствует экспрессии вирусных антигенов на печеночно-клеточные мембраны. Причем HLA-1 ограничивают активность цитотоксических Т-клеток, что в значительной мере способствует персистированию HBV-инфекции и формированию хронического гепатита (Perrillo R.P., 1993). Считают, что именно сочетанный контроль за уровнем HLA-1 и CD8+ наиболее информативен для прогнозирования течения и исхода острого ГВ (Hagihara М. et al, 1997).

Полноценность ответной реакции организма на вирусную инфекцию в значительной мере зависит от достаточной продукции интерферона. Именно интерферон ограничивает распространение вируса из инфицированных клеток, сокращает период вирусемии, уменьшает тяжесть течения инфекционного процесса (Peters М., 1990). Вместе с тем, установлено, что при ГВ продукция альфа-интерферона снижена, что определяет недостаточную защищенность интактных гепатоцитов, С другой стороны, продукция у-интерферона усиливается, что активизирует систему HLA. Белки HLA-1 захватывают частицы вирусных антигенов и <представляют> их Т-лимфоцитам. Причем структура белков HLA такова, что захватываются только мелкие фрагменты вирусных пептидов, которые и распознаются Т-лимфоцитами. Это в определенной мере ограничивает цитотоксический Т-клеточный эффект в отношении HBV-инфицированных гепаггоцитов. Такой механизм доказан при острых и хронических формах ГВ (Ferrari С. et al., 1990; Bertoletty A. et al., 1991; Jung M.C. et al., 1991). Усиление Т-клеточной реакции сопровождается обострением HBV-инфекции) прогрессированием цитолиза гепатоцитов, повышением АлАТ (Tsai S.L. et al.) 1992).

Более крупные частицы антигенов HBV, включающие более 16 аминокислот) для Т-лимфоцитов остаются <невидимыми>. Они распознаются моноклональными и поликлональными антителами. Считают, что доля антителозависимых цитотоксических эффектов при HBV-инфекции превышает действие цитотоксических Т-клеток. Определенная роль в лизисе инфицированных гепатоцитов может принадлежать и высвобождению цитокинов. Наконец, допускают, что некоторым мутантным штаммам HBV присущ и прямой цитопатический эффект (Naoumov N.V., Eddleston A.L.W.F.) 1994).

Снижению активности цитотоксического эффекта способствует и раннее образование антиНВс, <прикрывающих> вирусные антигены на поверхности инфицированных гепатоцитов (Eddleston A.L.W., 1988). Приходится также учитывать закономерное развитие внепеченочной репликации HBV, в частности в периферических мононуклеарах, что также в значительной мере способствует хронизации инфекционного процесса.

Представления о генетической детерминированности иммунного ответа легли в основу вирусно-иммуногенетической концепции патогенеза ГВ. Эта концепция получила самые широкие подтверждения уже в первых сероэпидемиологических исследованиях сравнительной распространенности HBV-инфекции у представителей разных рас. В странах Центральной Африки, ЮгоВосточной Азии, Латинской Америки, Австралии, Океании преобладали лица слабо реагирующего типа, что определило широчайшую распространенность HBs-антигенемии в этих регионах. Так, в некоторых районах Аляски и Океании частота выявления HBsAg среди коренного населения составляла 47 и даже 65%. Это, собственно, и обусловило вероятность первичного выявления HBsAg у аборигенов Австралии. Вместе с тем, удельный вес клинически манифестных острых форм ГВ в гиперэндемичных районах был относительно небольшим, что определяло низкую заболеваемость. Иная характеристика соотношения <инфекция-болезнь> регистрируется в странах Европы и Северной Америки. В этих регионах частота выявления HBsAg среди здорового населения была в десятки раз меньшей, а регистрируемая заболеваемость ГВ, наоборот) большей. Это свидетельствовало о преобладании лиц с адекватной (нормальной) силой иммунного ответа, определявшей развитие клинически манифестной HBV-инфекции циклического течения с быстрым выздоровлением.

При сопоставлении соотношения латентных и манифестных форм ГВ в разных регионах мира, наряду с иммуногенетическими факторами, приходится учитывать разное соотношение естественных и искусственных путей передачи HBV-инфекции, в определенной мере сказывающееся на характеристике инфекционного процесса (Жданов В.М., Львов Д.К., 1984). Однако расовые различия в частоте выявления HBsAg подтверждаются и в условиях одной и той же географической зоны. Так, в Ташкенте при отборе доноров русской национальности HBsAg был обнаружен в 1.4%, а среди корейцев - в 4% . В воинских гарнизонах при организации донорства также отмечена разная инфицированность HBV среди представителей разных рас (Ивашкин В.Т. и др, 1993). В США среди детей, иммигрировавших из стран Восточной Европы, хроническая HBV-инфекция регистрировалась в 10 раз чаще, чем среди остальных (Johnson D.E. et а1, 1992).

Другим доказательством роли иммуногенетических факторов являются различия в реакции на HBV мужчин и женщин. Среди представителей сильного пола относительно чаще регистрируется слабый иммунный ответ, а среди представительниц слабого пола, наоборот, - сильный. Латентная персистирующая HBs-антигенемия, свидетельствующая о слабом типе реагирования, среди мужчин, особенно в возрасте 20-40 лет, наблюдается в 3-5 раз чаще, чем среди женщин. Так, и в наших наблюдениях, основанных на результатах скрининга 2500 доноров, эти показатели составили, соответственно, 1.5 и 0.3% (КорочкинаО.В. 1994), Было показано также, что и количественное содержание HBsAg в крови у мужчин большей частью было выше, чем у женщин.

Существенной особенностью патогенеза ГВ является зависимость инфекционного процесса от сопутствующих заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, при которых избирательно поражается печень. В частности, важным фактором, способствующим снижению иммунного ответа, при HBV-инфекции, клеточного и гуморального звеньев, могут явиться развитие микст-гепатита HBV/HCV, HBV/HJDV, а также различные сопутствующие заболевания. ГВ даже называют <гепатитом больного человека>. Наиболее важное значение в этом отношении может иметь развитие ГВ на фоне наркомании и алкоголизма, а также его сочетание с лекарственными поражениями печени.