Cделать стартовой

Уже в 40-е годы, задолго до открытия возбудителей, косвенные доказательства свидетельствовали об этиологической самостоятельности острых вирусных гепатитов с энтеральным и перентеральным механизмом заражения, именовавшихся, соответственно, инфекционными или эпидемическими и сывороточными или спорадическими. Поначалу разграничение основывалось исключительно на эпидемиологической характеристике. В дальнейшем были установлены особенности течения и исходов болезни. К вирусным гепатитам с энтеральным механизмом заражения многие годы относили только гепатит А. Затем эта группа пополнилась выделением эпидемического гепатита ни-А, ни-В, уже значительно позже расшифрованного как гепатит Е. Та образом, на современном этапе группу вирусных гепатитов с энтеральным механизмом заражения составляют гепатиты А и Е.

Гепатит А - ГА (шифр - 070.1). Именно этот этиологический вариант гепатита в прошлом имел самое широкое эпидемическое распространение с обширными водными и пищевыми вспышками. Как полагают, ГА соответствует "военной желтухе" средних веков, а на современном этапе эпидемии регистрировались во время военных кампаний в Корее, Вьетнаме, Афганистане. Учтенная заболеваемость ГА в мире в первую половину 90-х годов составила около 1.5 млн больных в год. Однако, как справедливо полагают, фактически она в 3-10 раз выше (Hadler S.C.). Удельный вес ГА в суммарной заболеваемости вирусными гепатитами в разных регионах мира колеблется в широких пределах. В высокоразвитых странах его доля в суммарной диагностиру мой заболеваемости острыми гепатитами не превышает 30%) а в развивающихся - достигает 70-80%. Это, наряду с условиями жизни населения, в значительной мере зависит и от многих других факторов - показателей рождаемости, доли детского населения и многодетных семей, уровня специфической диагностики и др. В России в педиатрической практике ГА по-прежнему представляет наиболее широко распространенный вирусный гепатит.

Этиология.

В экстрактах фекалий инфицированных добровольцев методом иммунно-электронной микроскопии удалось обнаружить вирусоподобные частицы гексагональной структуры, которые в дальнейшем были идентифицированы в качестве вируса гепатита A (HAV). Честь первооткрытия принадлежит Feinstone S.M. et а1. (1973). Другим крупным достижением явилось установление возможности заражения этим материалом приматов - мармозет и шимпанзе, у которых вирусные частицы обнаруживались не только в фекалиях, но и цитоплазме гепатоцитов. Важным этапом исследований явилось подтверждение наличия аналогичного вируса в экстрактах фекалий у больных ГА в условиях естественного заражения в период эпидемических вспышек. Существенное значение имело также доказательство возможности репродукции HAV в первичных и перевиваемых монослойных линиях клеток человека и обезьян. Это создавало базу для получения больших количеств культурального антигена, требующегося для создания диагностических тест-систем и разработки вакцины.

HAV представляет РНК-содержащий вирус, его геном имеет линейную однонитевую рибонуклеиновую кислоту. В отличие oт HBV, HAV не имеет сердцевины и лишен оболочки. По своим размерам (27-32 нм) является мелким РНК-содержащим вирусом, таксономически принадлежит к семейству Picomaviridae. Учитывая не характерный для этой группы вирусов гепатотропизм, выделен в самостоятельный род Hepatovirus (Lemon S.M., Robertson B.H., 1994). Как и другие пикорнавирусы, HAV включает 4 дифференцируемых белка. При клонировании генома HAV, выделенного из изолятов, полученных от больных ГА в разных регионах мира, идентифицировано 4 генотипа (1, П, Ш, УП), еще 3 (IV, V, VI) получены из экстрактов фекалий контаминированных обезьян. Все 7 генотипов имеют один и тот же антиген - HAAg) что определяет их принадлежность к одному серотипу и развитие перекрестного протективного иммунитета. Наличие единственного антигена определяет моноклональный характер вырабатываемых антител - анти-HAV.

HAAg закономерно обнаруживается в фекалиях ("фекальный антиген"). Его индикация свидетельствует о продолжающейся активной репликации вируса в гепатоцитах, его поступлении с желчью в кишечник и выделении с экскрементами. В сыворотке крови обнаруживаются антитела -анти-HAV, сначала ранние класса М, а затем, значительно позднее, класса G. Анти-HAV IgG являются маркерами протективного иммунитета, подтверждают защищенность от повторного заражения HAV. HAV устойчив к действию кислот и щелочей, не инактивируется эфиром и хлороформом, при кипячении погибает через 5 мин, в условиях комнатной температуры, в сухой среде сохраняется неделю, в жидких средах, в частности в воде, 3-10 мес, в экскрементах -до 30 суток. Это обуславливает длительность сохранения HAV в воде, пищевых продуктах, сточных водах и других объектах внешней среды.

Эпидемиология.

Соответствует основным закономерностям, присущим антропонозным инфекциям с энтеральным механизмом заражения со спорадическим и эпидемическим распространением. HAV - инфекция высококонтагиозная, что определяет активность эпидемического процесса.

Распространенность.

ГА регистрируется практически повсеместно. Интенсивность его распространения в разных регионах мира варьирует в широких пределах, в значительной мере в зависимости от условий жизни и уровня санитарной культуры населения. Так, в развивающихся странах Азии, Африки, Латинской Америки индекс заболеваемости ГА достигает 500-1000 и более, в Южной и Восточной Европе - 200-250, а в странах Западной, особенно Северной, Европы, - всего 20-30 на 100.000 населения. В Италии доля ГА стабильно составляет 25% суммарной заболеваемости всеми острыми вирусными гепатитами (Meke A. et aJ., 1997). В США в 1991 г заболеваемость ГА снизилась до 9.1/100.000. Вместе с тем, экономическая стоимость потерь, связанных с заболеваемостью ГА, исчисляется в 200 млн долларов ежегодно (Stan L. et ai., 1993). Неравномерность распространения ГА регистрировалась и на территории бывшего Советского Союза (Клименко С.М., 1991). В 1989 г в Узбекистане, Таджикистане, Туркменистане, Киргизстане ГА регистрировалось более 670, в Европейской части Росии - до 200, а в Прибалтике - 30- 120 на 100.000 населения. Относительно высокий уровень заболеваемости ГА в Российской Федерации сохраняется и в 90-е годы.

В эпидемиологически благополучных странах к группе риска заражения ГА должны быть отнесены лица, выезжавшие в гиперэндемичные регионы, особенно с длительным сроком проживания, порядка 4 нед и более (Clausen Е.Т. et ai., 1995). Доля HAV в качестве причины "гепатита путешественников" в среднем составляет 3% (Steffen R., 1996), может достигать 20% (McNair A.N.B.etal., 1995).

При оценке показателей заболеваемости приходится учитывать, что они отражают лишь распространение клинически манифестных форм ГА. Вместе с тем, существенно чаще развиваются безжелтушные формы болезни, которые в своем большинстве остаются нераспознанными. Поэтому более надежным критерием оценки истинного распространения ГА могут служить результаты сероэпидемиологических исследований взрослого населения с индикацией анти-HAV IgG. Число серопозитивных закономерно увеличивается с Севера на Юг. В развивающихся странах южного пояса антитела обнаруживаются у подавляющего большинства обследованных - 80-100%, в США - 35%, в Финляндии только 0.3%. В Ташкенте и Ашхабаде среди доноров анти-HAV выявлялись у 98-99%, в Москве - у 71% (Балаян М,С., 1996). Существенно отметить, что среди лиц с положительными результатами индикации анти-HAV IgG, только у 10-15% в анамнезе имелись указания на перенесенную "желтуху" (Жданов В.М. и др. , 1986). Если неиммунные лица в силу тех или иных причин (командировка, военная служба, туризм) попадают в регионы, гиперэндемичные по ГА, они представляют группу высокого риска заражения. Распространение ГА на разных территориях, иногда даже в пределах одной области, неравномерно. Этим определяется важное значение учета территориальных особенностей, необходимость получения соответствующей информации в областных, городских, районных центрах государственного санэпиднадзора.

Возрастная структура. Широко известно, что ГА преимущественно болеют дети, их доля в суммарной заболеваемости достигает 70-80%. Исключение составляют дети первых 6-12 мес жизни, защищенные материнским иммунитетом. Материнские анти-HAV IgG полностью не исключают возможность заражения новорожденных с развитием ГА, протекающим в виде инаппарантной или субклинической инфекции. Ко времени прекращения циркуляции трансплацентарных антител дети становятся восприимчивыми к HAV. Заражение в более ранние сроки соответствует или рождению ребенка от серонегаггивной матери, или его глубокой недоношенности, поскольку трансплацентарное прохождение антител происходит в основном на 8-9 мес беременности. В России ГА преимущественно болеют дети в возрасте от 3 до 10 лет - дошкольники и школьники начальных классов. На их долю приходится 70-80% суммарной заболеваемости. В этом возрасте у московских детей анти-HAV IgG обнаруживаются только у 10% (Балаян М.С. и др. , 1992). Это определяет высокую восприимчивость детей к HAV, отсутствие у них протективного иммунитета. В возрасте от 3 до 10 лет индекс контагиозности достигает 0.6-0.8, т.е. на 100 детей, находившихся в контакте, инфицируется 60-80. К 15 годам, т.е. к достижению взрослого возраста, индекс контагиозности снижается до 0.2 (Алейник М.Д. и др. , 1992). В гиперэндемичных по ГА регионах проэпидемичивание населения достигается в более ранние сроки. Так, в некоторых городах Узбекистана уже в возрасте до 10 и даже 5 лет анти-HAV IgG обнаруживались у 60-80% детей. Низкий возрастной ценз достижения протективного иммунитета характеризует высокий уровень распространенности.

Неиммунная прослойка частично сохраняется и среди младшей части взрослого населения до 25-30 лет, обуславливая их потенциальную уязвимость. К группам высокого риска заражения относят военнослужащих призывного возраста, студентов медицинских училищ и вузов. Это подтверждает, что заболеваемость ГА не может рассматриваться как исключительно педиатрическая проблема. На современном этапе во многих странах Европы относительные показатели инфицирования HAV среди взрослых резко увеличились, а среди детей, наоборот) снизились. Так, например, в Греции среди традиционно уязвимой возрастной группы детей (5-9 лет) ГА был зарегистрирован всего у 2%, а среди молодых людей 19-22 лет -у 13% (PapaevangelouG. , 1994). В Германии численно наибольшей стала возрастная группа 20-29 лет. При первой встрече с HAV в пожилом возрасте гепатит протекает тяжело. За последние годы существенно возросла летальность от ГА среди пожилых (Trautwein С., Manns М.Р., 1995). К возрастным особенностям течения HAV-инфекции следует отнести закономерную динамику соотношения клинически манифестных и латентных форм. У маленьких детей первых 2-х лет жизни доля латентных форм достигает 90%, у детей до 10 лет она снижается до 50%, а в дальнейшем до 30% (Lemon S.M., 1985). Среди взрослых соотношение манифестных и латентных форм ГА составляет 5:1. Соотношение клинически манифестных и латентных форм, как и возрастной ценз, в значительной мере характеризует уровень распространенности HAV-инфекции. В гиперэндемичных развивающихся странах преобладают латентные и безжелтушные формы ГА, в высокоразвитых странах - клинически манифестные.

Источники инфекции. Заражение возможно от больных ГА с клинически манифестными, типичными и атипичными, а также субклиническими и инаппарантными формами. Асимптомные формы ГА преимущественно возникают у маленьких детей, которые и становятся важнейшим источником инфекции для взрослого населения - той его части, которая не имеет защитного иммунитета, могут явиться причиной развития эпидемических вспышек. Фаза активной репликации и выделения вируса начинается через 3-4 нед после заражения и, как правило, весьма кратковременна, большей частью не превышает 2-3 нед. При желтушных формах болезни она соответствует последней трети инкубационного и началу преджелтушного периода, в течение которых у большей части больных сохраняется выделение HAV. Пик экскреции чаще регистрируется за 7-10 дней до первых клинических проявлений болезни. Уже в начале желтушного периода элиминация вируса резко снижается и прекращается. Основную роль в активном поддержании эпидемического процесса играют больные с малосимптомными безжелтушными формами болезни. Соотношение субклинических, безжелтушных и желтушных форм при ГА может варьировать в широких пределах. Выраженное преобладание субклинических и безжелтушных форм особенно характерно для детских коллективов. Малосимптомные и, тем более, субклинические формы ГА в своей массе не регистрируются и остаются нераспознанными. Возможность заражения от них особенно велика в эпидемически неблагополучных районах, эндемичных по ГА. Многократно подтверждалось, что по мере улучшения социально-экономических и гигиенических условий жизни населения доля латентных форм существенно снижается, а доля клинически манифестных, наоборот, возрастает.

Маркером продолжающегося выделения вируса является обнаружение HAAg в фекалиях, его концентрация может достигать 10Vr. В преджелтушную фазу антиген регистрируется у большинства больных, после появления желтухи - в 20%, а на 2-3 нед - в 5%. В те же календарные сроки прекращается элиминация HAV и при безжелтушных и клинически латентных формах ГА. Это дополнительно подтверждает их первостепенное значение в поддержании эпидемического процесса.

Пути передачи. Те же, что и при других кишечных инфекциях: фекально-оральный механизм заражения с реализацией через бытовой контакт, пищевые продукты и воду. На разных территориях значимость того или иного пути передачи не одинакова. В России основным является контактный путь передачи. Такова, в частности, природа возникновения эпидемических очагов ГА в детских садах, школах, интернатах, летних лагерях, игровых площадках, воинских коллективах, а также семьях с одновременным или последовательным вовлечением в эпидемический процесс сравнительно небольших групп детей и взрослых. Первопричиной служит низкий уровень санитарной культуры, забвение элементарных правил личной и общественной гигиены, отсутствие надлежащего контроля за детьми. Не случайно к группам повышенного риска заражения ГА относят больных, детей и взрослых, находящихся в учреждениях для умственно отсталых. ГА с полным основанием относят к "болезням грязных рук". Инфицирование рук чаще всего происходит в местах общественного пользования, а также в результате контакта с загрязненными дверными ручками, перилами. Во всех странах мира дети, посещающие дошкольные учреждения, персонал этих учреждений, а в США даже лица, имевшие контакт с так называемыми "организованными" детьми, рассматриваются как группы повышенного риска заражения ГА. Контакт может быть и непрямым, опосредованным через контаминированные предметы обихода (посуда, полотенца, белье, игрушки и др.). Возможность опосредованного заражения объясняют ничтожно малой инфицирующей дозой HAV. Контактный путь передачи ГА может быть реализован и среди некоторых профессиональных групп населения - нянь, воспитателей, медицинских работников, работающих с детьми (в гиперэндемичных регионах), муниципальных рабочих, занятых в системе канализации, сельскохозяйственных рабочих при возможности контакта со сточными водами, охранной службой в местах заключения. Профессионального заражения ГА можно избежать при строгом соблюдении элементарных гигиенических правил - адекватное мытье рук, исключить прием пищи и курение на рабочем месте (прямой контакт руки-рот), отдельные посуда и полотенце и др.

Крупные водные вспышки ГА, связанные с фекальным загрязнением водоемов, служащих источниками водоснабжения, или прорывом сточных вод в водопроводную сеть, на современном этапе, по крайней мере, в высокоразвитых странах регистрируются редко. Такие вспышки характеризуются одновременной массовой заболеваемостью большого числа людей, объединяемых использованием воды из одного источника. Доказана возможность контаминации HAV и морской вoды(PapaevangelouG., 1994).

Несравненно чаще регистрируются ограниченные пищевые вспышки ГА. HAV даже называют food born hepatitis virus, т.е. вирусом гепатита, рожденным в пище. В литературе фиксируют внимание на роли продавцов пищевых продуктов с субклиническими формами ГА в качестве существенного источника таких вспышек. Алиментарный путь заражения возможен при употреблении продуктов, не подвергнутых достаточной термической обработке, или обсеменении уже готовых блюд (салаты, холодные закуски, винегрет, соки, вяленая дыня, молоко, мороженое, и др.). Описаны пищевые вспышки ГА, связанные с употреблением свежезамороженной клубники и других ягод, политых в целях удобрения человеческими фекалиями, сырых устриц, которые, как оказалось, в загрязненной воде способны аккумулировать вирус. Такая вспышка, охватившая более 300.000 человек, произошла в Шанхае в 1988 г. Инфицирование ягод, фруктов может произойти и при их обработке контаминированной водой. Как и при ГЕ (гл. II), возможно заражение HAV в результате употребления в пищу инфицированных моллюсков и ракообразных (Mele A. el а1., 1997). К заражению практически любых продуктов может привести использование загрязненной посуды. Роль так называемого "мушиного фактора" в контаминации пищевых продуктов HAV, по-видимому, не столь велика, как это предполагалось ранее.

Допускают и половой путь передачи HAV (Van Damme P., Kane M., 1994). В зарубежной литературе последних лет большое внимание уделяют значительной инфицированности гомосексуалистов, особенно при незащищенном орогенитальном сексе (Katz М.Н. et а1., 1997). В этой группе при скрининговом обследовании маркеры активной HAV-инфекции были обнаружены у 81 из 255, т. е. в 31.7% (Nandwani R. et а1., 1994). Неожиданно высоким оказалось также число HAV-инфицированных наркоманов с внутривенным введением наркотиков. В США по данным центра контроля за болезнями во второй половине 80-х годов маркеры HAV-инфекции среди наркоманов были зарегистрированы в 19%, что даже превысило соответствующий показатель у "организованных" детей (Alter M.J. et а1., 1994). Эти данные свидетельствуют о возможности парентерального механизма передачи ГА, что подтверждается описаниями постгрансфузионного заражения больных гемофилией, в основном при переливании не цельной крови, a VIU фактора (Mannucci К. et а1., 1990; Geiritzen A. et а1., 1992; Vermylen J. et а1., 1994; Jaffe H., 1996). В зарубежной практике наркоманов, как и гомосексуалистов, относят к группам повышенного риска заражения ГА, подлежащим вакцинации. Доля парентерального заражения ГА не велика, как полагают, не превышает 5%. Источником заражения в этом случае могут явиться больные ГА, с клинически манифестными и латентными формами, в самом начале развития инфекционного процесса. Наряду с возможностью парентерального заражения, у наркоманов и гомосексуалистов вероятен и контактный путь передачи. Кроме того всегда важно исключить микст-гепатит с присоединением к HAV других вирусов (HBV, HCV, цитомегаловирусы и др.).

У достаточно большого числа больных со спорадическим ГА, особенно среди взрослых, данные эпиданамнеза и эпидемиологического расследования не позволяют выявить ни источник инфекции, ни пути передачи, к группам повышенного риска заражения они не относятся. Их число составляет 1/3 и даже 1/2 всех больных со спорадическим ГА. В США доля таких больных составляет 27-42%, а во Франции даже 69% (Hadler S.C., 1991).

Сезонные и периодические подъемы заболеваемости. Характеризуют существенную особенность эпидемического процесса при ГА) отличную от сывороточных вирусных гепатитов. Сезонные подъемы вариабельны по срокам начала и интенсивности, преимущественно прослеживаются среди детского населения. В Росии рост заболеваемости ГА приходится на осенний период (сентябрь-ноябрь). Это объясняют увеличением массовых контактов детей в школах и детских дошкольных учреждениях. Среди взрослого населения сезонные колебания заболеваемости ГА не столь очевидны. Вместе с тем, согласно нашим многолетним наблюдениям, четко регистрируются осенние подъемы заболеваемости, связанные с участием студентов и рабочей молодежи в сезонных сельско-хозяйственных работах.

Периодические подъемы заболеваемости ГА регистрируются с интервалами в 8-10 лет. Их разделяют годы, характеризующиеся тенденцией к снижению заболеваемости. В бывшем Советском Союзе периодические подъемы заболеваемости наблюдались в 1960-61, 1971-72, 1982-83 гг. Основной причиной цикличности, по-видимому, являются колебания коллективного иммунитета, нарастание или, наоборот, снижение доли серопозитивных лиц в детских возрастных группах, в меньшей степени среди взрослых (Каретный Ю.В. , 1990).

Патогенез.

ГА рассматривают как самоограничивающуюся инфекцию, что обусловлено прежде всего, высокой иммуногенностью вируса, несравненно превосходящей, в частности, иммунную реакцию на HBV. Быстрый интенсивный иммунный ответ блокирует репликацию вируса, ограничивает его дальнейшее распространение на неинфицированные гепатоциты. Аутолитический распад некротизированных гепатоцитов приводит к высвобождению вируса и его антигенов. Этот рфоцесс может сопровождаться фазой вторичной вирусемии. Высвобождение вирусных антигеров детерминирует и стимулирует Т-лимфоцитарную реакцию, активирует макрофагальную сисрему, способствует бурному накоплению специфических антител класса IgM и аутоантител. Этому, собственно, и соответствуют быстрое очищение организма от вируса и ограниченный характер некроза печени.

HAV, как и возбудителям других вирусных гепатитов, присущ гепатотропизм. Именно в печени происходит репликация HAV. Из возможных механизмов прохождения вируса в гепатоциты иболее вероятно его поступление в печень из кишечника с кровью через систему воротной ены. Непосредственное проникновение HAV в гепатоциты, как полагают, связано с наличием на к мембране соответствующих рецепторов. Вариабельностью их содержания можно объяснить различия индивидуальной восприимчивости к HAV-инфекции. Биохимизм развивающегося цитолиза гепатоцитов при ГА характеризуется теми же закономерностями, что и при вирусных гепатитах иной этиологии (гл. 4). В отличие от HBV и HCV, внепеченочная репликация HAV не установлена.

Принципиально важным является вопрос о природе развивающегося цитолиза гепатоцитов. Традиционно принято считать, что HAV, в отличие от HBV, обладает прямым цитопатическим действием и при его прохождении в гепатоциты развивается вирусный цитолиз. Однако при обсуждении этой проблемы на VIII конгрессе по вирусным гепатитам (Токио, 1993) возникли сомнения в достоверности этого, казалось бы, незыблемого положения (Karayiannis P. et а1., 1994; Van Damme P., Kane M" 1994). В культуре ткани длительная репродукция HAV не сопровождается цитолизом гепатоцитов, а при заражении обезьян HAAg обнаруживается в фекалиях до повышения АлАТ. С другой стороны, показано развитие закономерной иммунной протективной реакции с накоплением в гепатоцитах гамма-интерферона и сенсибилизацией Т-лимфоцитов.

Наряду с клеточным, активизируется и гуморальное звено иммунитета. Накапливающиеся антитела направлены против HAV, особенно белков, включающих иммунодоминантные эпитопы, обладающие наибольшей иммуногенностью. Анти-HAV являются вируснейтрализующими антителами, эффективными уже в малых титрах. Это оказалось весьма важным при разработке вакцины против ГА. Постинфекционный иммунитет при ГА пожизненный, практически исключающий возможность реинфекции.

Патоморфология печени.

При ГА объем некроза печени практически всегда ограничен. Происходит некроз отдельных гепатоцитов при сохранении основной их массы неповрежденными. В биоптатах печени регистрируется фокальный (точечный), пятнистый (spotty), реже зональный тип некроза печени. Фокальный и пятнистый некроз преимущественно наблюдается при легких, безжелтушных и желтушных, формах болезни. Зональный некроз характеризуется более обширным некробиотическим процессом с поражением уже не отдельных гепатоцитов, а участков (зон) печеночной ткани разных размеров. Зональный некроз чаще соответствует среднетяжелому течению ГА. Наблюдается преимущественно у взрослых, причем может сочетаться с портальной лимфоцитарной инфильтрацией, иногда с повреждением ограничительной пластинки. К особенностям зонального некроза печени при ГА, сравнительно с ГВ, относят его расположение преимущественно по периферии долек. Это соответствует проникновению HAV в паренхиму печени через систему портальной вены и уже последующему его распространению к центру долек. Другим морфологическим отличием является полное отсутствие мостовидных соединений между отдельными зонами.

Клиника.

Основными клиническими особенностями ГА, сравнительно с ГВ, являются преимущественная легкость течения, крайняя редкость развития тяжелых форм, быстрое купирование инфекционного процесса с ранней реконвалесценцией и полным выздоровлением в сроки до 1.5-2 мес от начала болезни без угрозы хронизации. Как и другие вирусные гепатиты, ГА может протекать клинически манифестно, с желтухой и без желтухи, субклинически и инаппарантно. Инаппарантные формы с наибольшей частотой встречаются среди новорожденных, что характерно и для других инфекций, вызываемых пикорнавирусами (например, полиовирусом).

Инкубация. Продолжительность инкубации, сравнительно с другими вирусными гепатитами, минимальная - в пределах 10-40, чаще 25-30 дней. Соответственно, ГА называют гепатитом с короткой инкубацией. Последняя 1/3 инкубации соответствует наиболее интенсивной элиминации вируса, что определяет особую эпидемиологическую опасность этого периода. Уже в конце инкубации начинает регистрироваться повышение АлАТ.

Желтушная форма, типичная. При ГА желтуха возникает у 10% инфицированных, причем, как и при ГВ, преобладает типичная желтушная форма. Желтушная форма протекает с отчетливыми признаками цитолитического синдрома. Характеризуется четкой цикличностью течения с последовательной сменой преджелтушного, желтушного и восстановительного периодов.

Преджелтушный период. При ГА характеризуется четко очерченным острым началом с развитием инфекционно-токсического синдрома - повышением температуры чаще до фебрильного уровня (38-38.5°) и гриппоподобными симптомами. Характерны недомогание, слабость, вялость, ощущение разбитости, усталость, головные боли, боли в мышцах, познабливание, сонливость в сочетании с зыбким ночным сном. Такое начало болезни соответствует фазе наибольшей активности инфекционного процесса, как раз приходящейся на первые дни преджелтушного периода, подтверждаемой максимальной концентрацией HAAg в фекалиях. На этом фоне появляются диспепсические расстройства - ухудшается аппетит, у детей вплоть до полного отказа от пищи, теряются вкусовые качества пищи, возникают неприятные ощущения, иногда тупые боли, чувство тяжести в правом подреберье и подложечной области, чувство горечи во рту, поташнивание, тошнота, иногда рвота, у детей дисфункция кишечника - задержка стула или его послабление. Ранее нередко описывавшиеся у детей в преджелтушном периоде ГА катаральные симптомы скорее соответствуют сопутствующим ОРВИ (Учайкин В.Ф. и др. . 1994).

Диагностически высоко информативно увеличение печени, регистрируемое практически у всех без исключения больных. Печень выступает из подреберья на 1-2 см, а иногда и больше, при пальпации чувствительна, слегка болезненна. Консистенция мягкая. Особенностью ГА, сравнительно с другими вирусными гепатитами, является более частое увеличение селезенки, особенно у детей. Спленомегалия выражена незначительно, устанавливается в основном по данным перкуссии. При объективном исследовании фиксируется обложенность языка. Повышение температуры сохраняется 1-2 дня. При исследовании крови воспалительные изменения отсутствуют. В преджелтушном периоде все симптомы выражены не резко, что определяет позднюю обращаемость к врачу.

Одним из вариантов течения преджелтушного периода ГА, наблюдающимся исключительно у детей, является развитие абдоминального синдрома. Появляются боли в животе нарастающей интенсивности, имитирующие развитие острого хирургического заболевания брюшной полости. Абдоминальный синдром продолжается 1-2 дня и проходит спонтанно. Вместе с тем, абдоминальный синдром может служить поводом для перевода ребенка в хирургический стационар для экстренного оперативного вмешательства.

Преджелтушный период ГА, как правило, не превышает недели, у детей 4-5 дней, у взрослых - на 1-2 дня больше. За 1-2 дня до появления желтухи у 2/3 больных выявляются холурия и ахолия. Потемнение мочи и посветление кала иногда являются первыми проявлениями начинающегося ГА, другие клинические признаки преджелтушного периода отсутствуют. Такое начало болезни наблюдается у 3-5% больных. Отсутствие указаний на преджелтушный период может явиться результатом недостаточно полно собранного анамнеза. При ГА, как и вирусных гепатитах иной этиологии, уже в преджелтушном периоде, за 5-7 дней до появления желтухи отмечается повышение уровня АлАТ иногда в сочетании с увеличением показателей тимоловой пробы. Характеристика преджелтушного периода при ГА существенно отличается от ГВ острого течения, что имеет важное дифференциально-диагностическое значение (табл. 42).

Таблица 42. Сравнительная частота разных признаков преджелтушного периода при гепатитах А и В 

Желтушный период. При ГА появление желтухи, как правило, сочетается не с ухудшением, а улучшением общего состояния больных. Уменьшаются признаки интоксикации, исчезают познабливание, ломота в костях и мышцах. Начинает восстанавливаться аппетит, уменьшаются диспепсические расстройства. Исчезают поташнивание, рвота, дольше сохраняются чувство тяжести в правом подреберье, обложенность языка. Улучшение самочувствия обычно фиксируется с 1-го дня или спустя 2-3 дня после появления желтухи. В желтушную фазу самочувствие больных остается удовлетворительным. Подобное течение болезни наблюдается у взрослых и детей, соответствует снижению интенсивности инфекционного процесса, уменьшению репликации вируса, что подтверждается при контроле за присутствием HAAg в фекалиях. Улучшение самочувствия больных в фазу перехода от преджелтушного периода к желтушному наблюдается именно при ГА и отсутствует при сывороточных вирусных гепатитах. Это определяет важное дифференциальнодиагностическое значение данного признака. Улучшение самочувствия с появлением желтухи при ГА регистрируется не постоянно, тсутствует у больных с отягощением преморбидного фона (у взрослых - среди алкоголиков, наркоманов).

Желтуха при ГА, как правило,не достигает большой интенсивности. Содержание билирубина превышает норму не более чем в 4-5 раз. Первые 2-4 дня желтуха может нарастать, затем быстро идет на убыль. При ГА, в отличие от ГВ, разграничить восходящую и нисходящую фазы желтухи сколько-нибудь четко чаще не удается. Вместе с тем, и при ГА восстановление желчеотделения с посветлением мочи и появлением сначала "пестрого", а затем стабильно окрашенного кала соответствует кризису - точке "перелома". Общая продолжительность желтушного периода чаще составляет 1-1.5, реже 2 нед, т.е. практически всегда меньшая, чем при ГВ (рис. 69).

В отличие от быстрой динамики общего состояния больных, гепатомегалия сохраняется на всем протяжении желтушного периода, иногда даже нарастает. При ГА увеличение печени соответствует уже не столько инфекционному процессу, как таковому, сколько органной патологии. Сохраняются и повышенные показатели АлАТ, подтверждающие незавершенность цитолитического процесса в гепатоцитах. Из общих клинических проявлений, характерных для желтушного периода ГА, отметим признаки астенизации, тенденцию к брадикардии, гипотензии.

Основными критериями оценки тяжести болезни при ГА, как и других вирусных гепатитах, служат проявления интоксикации - их наличие и степень выраженности. В отличие от ГВ, при ГА преобладают легкие формы болезни - безжелтушная или желтушная. Среднетяжелая форма встречается менее чем у 1/3 больных, а тяжелая - в 0.1-0.3%.

ГА у детей, несравненно реже, чем при ГВ, может приобретать фульминантное течение (Gradv J., 1992;MasadaC.J. et al., 1993).

Клинические проявления фульминантного ГА в-основном, теже, что и при ГВ (гл. 7). Известной особенностью является более выраженная температурная реакция. Прогноз при фульминантной форме ГА всегда ответственный, вместе с тем благоприятнее, чем при ГВ. Так, еще в более ранний период, до применения трансплантации печени, выживаемость при фульминантном ГА составила 43.4%, что почти в 3 раза превышало аналогичный показатель при фульминантном ГВ - 16.6%. Нельзя не отметить, что эти данные основаны на небольшой выборке.

Замечено, что относительно тяжелее ГА болеют взрослые. Тяжелое течение ГА преимущественно возникает у неиммунных лиц пожилого возраста 60-65 лет и старше. В этой возрастной группе нередко (до 20%) развивается фульминантный гепатит (Mas A., Rodes J., 1997). ГА протекает с преимущественной тяжестью при его наслоении на хронические многолетние заболевания печени (Williams I. et а1., 1996). Об этом свидетельствуют сравнительные показатели летальности: менее 0.1% среди маленьких детей и до 0.3% среди взрослых (RomeroR. , LavineJ.E. , 1994). Тяжелое течение ГА у взрослых может развиться при его наслоении на хроническую HBV- или HCV-инфекцию, чго требует соответствующего контроля. Картина крови в желтушном периоде ГА, как и при других вирусных гепатитах, малоинформативна. Отмечается тенденция к лейкопении с относительным нейтрофилезом. Показатели СОЭ в пределах нормы.

Восстановительный период. При ГА характеризуется быстрым обратным развитием всех патологических изменений. Нормализуются размеры печени. Биохимический скрининг подтверждает восстановление показателей пигментного обмена, несколько позже - тимоловой пробы. Дольше других сохраняются повышенные показатели АлАТ. У подавляющего большинства больных, в наших наблюдениях у 90%, клиническое выздоровление наступает в короткие сроки, в пределах 3-4 нед от начала болезни. Это соответствует нормальной реконвалесценции. У остальных 10% больных регистрируется затянувшаяся реконвалесценция с более длительным сохранением повышенных показателей АлАТ. У отдельных больных восстановительный период затягивается до 3-4 мес. Это преимущественно относилось к больным ГА с отягощенным преморбидным фоном (алкоголики, наркоманы). Затяжному течению ГА может способствовать активизация герпесвирусной инфекции (Виноградова Е.Н., 1996). Однако длительное наблюдение в течение года подтверждает, что у всех больных, в том числе с затянувшейся реконвалесценцией и затяжным течением, хронизация не наступает. Об этом свидетельствует и морфологический контроль биоптатов печени. У реконвалесцентов выявляется картина незавершенного острого гепатита, однако морфологические признаки хронического гепатита отсутствуют. В восстановительном периоде в крови продолжают циркулировать анти-HAV IgM, анти-HAV IgG появляются спустя 2-6 мес, а иногда и позже. Таким образом, наши наблюдения и литературные материалы полностью подтверждают благоприятный прогноз после перенесенного ГА. Это обосновывает возможюсть либерализации оценки остаточной гиперферментемии в восстановительном периоде.

Желтушная форма с холестатическим компонентом. В основном протекает как и типичная цитолитическая форма. К известным особенностям следует отнести более постоянный зуд кожи, преимущественное повышение щелочной фосфатазы, преимущественную продолжительность желтушного периода.

Желтушная форма атипичная. Принято считать, что при ГА, в отличие от ГВ, атипичная форма желтухи не встречается. Вместе с тем, в нашей практике такой вариант ГА среди взрослых был отмечен у 4 из 150 больных (2.6%). Атипичная желтушная форма ГА регистрируется и у детей, преимущественно девочек препубертатного и пубертатного возраста. Это послужило основанием для назначения данной группе больных курса урсодезоксихолевой кислоты (Рейзис А.Р. и др., 1997). Клинические проявления атипичной желтушной формы при ГА те же, что и при ГВ (гл. 5). Отметим, что прогноз и у этой группы больных оказался благоприятным. Циркуляция анти-HAV IgM прослеживалась относительно дольше, однако хронизация не наступила- все больные выздоровели.

Безжелтушная форма. Распознается в основном в детских эпидемических очагах ГА. Причем при целенаправленном обследовании детей регистрируется в 3.5 раз чаще, чем желтушная . Вместе с тем в клинической практике безжелтушная форма ГА большей частью остается нераспознанной. Это прежде всего относится к взрослым больным. Как уже отмечалось (гл.2), клинические проявления безжелтушной формы близки симптомокомплексу преджелтушного периода. Для ГА характерно достаточно очерченное начало с повышением температуры до субфебрильного, реже фебрильного уровня, познабливанием, болями в мышцах. Первые 3-5 дней соответствуют продолжающейся репликации вируса. Это подтверждается возможностью обнаружения HAAg в фекалиях. После прекращения элиминации HAV самочувствие больных улучшается, нормализуется температура. Относительно более стабильны диспепсические расстройства, обложенность языка. Общая продолжительность болезни большей частью не превышает 1-2 нед. При безжелтушной форме ГА, как и желтушной, закономерно повышаются показатели АлАТ и тимоловой пробы. Это относится и к циркуляции в крови анти-HAV IgM. Прогноз при безжелтушной форме ГА, как и желтушной, благоприятный. В отличие от ГВ, у больных безжелтушной формой ГА угроза хронизации не возникает.

Субклиническая и инаппарантная формы. Как и безжелтушная, диагностируются практически исключительно в эпидемических очагах ГА, в основном в детских коллективах на основании скрининговых лабораторных исследований с индикацией анти-HAV IgM. При субклинической форме отмечается также повышение АлАТ, подтверждающее цитолиз гепатоцитов. Продолжительность субклинической формы ГА большей частью ограничивается 1.5-2 нед. При обследовании детей в дошкольных эпидемических очагах клинически манифестные формы - желтушная и безжелтушная - составляют всего 1 /3, примерно 15% - субклиническая и порядка половины - инаппарантная форма. В эпидемических очагах ГА среди детей с положительными результатами индикации анти-HAV IgM у подавляющего большинства (85%) регистрируются безжелтушная, субклиническая и инаппарантная формы. Эти данные дополнительно подтверждают их особое значение в поддержании активного эпидемического процесса при HAV-инфекции.

Рецидивы. При ГА наблюдаются редко. Согласно материалам больницы им.Боткина (С.-Петербург), в 0.6% (Постовит В.А. и др., 1995). В наших наблюдениях за последние 5 лет (1990- 1994 гг) рецидивы ГА наблюдались у 5 больных. Относительно чаще регистрируются в педиатрической практике, в 5~10%. Возникают рецидивы с интервалом в 30-90 дней, их продолжительность в основном соответствует первой волне. Характеризуются рецидивы прежде всего повторным нарастанием АлАТ. Между первой и повторной волнами болезни сохраняются несколько повышенные показатели АлАТ, что характеризует прогностическое значение динамического контроля. На всем протяжении восстановительного периода в крови продолжают обнаруживаться анти-HAV IgM. Существенной особенностью рецидивов ГА является повторное обнаружение HAAg в фекалиях, что подтверждает возобновление активной репликации HAV. Повторное заражение ГА исключено в связи с формированием уже после первой волны протективного иммунитета. При постановке диагноза рецидива ГА всегда важно исключить микст-гепатит, присоединение вирусного гепатита иной этиологии.

Природа рецидивов при ГА требует дальнейшего изучения. В зарубежной литературе последних лет допускают, что HAV, как и HBV, может "запускать" аутоиммунный гепатит у лиц с предрасположенностью к аутоиммунным реакциям (Romero R. , Lavine J.E. , 1994). Этому соответствуют наблюдающиеся при рецидивах полиартралгия, васкулит, криоглобулинемия, а также внепеченочные проявления, признаки холестаза. Важно подчеркнуть, что и после рецидивов ГА, хронизация не наступает. К 6-месячному сроку наблюдения регистрируется полное выздоровление. Приведем выдержку из истории болезни больного с рецидивом ГА.

Больной К. , 15 лет. Первично госпитализирован на 4-й день болезни. Заболевание началось со слабости, познабливания, тошноты, рвоты. Через день отмечено потемнение мочи и еще через день - иктеричность склер. С появлением желтухи самочувствие улучшилось. При объективном исследовании отмечено незначительное увеличение печени (на 1.5-2 см) и селезенки (по данным перкуссии). Содержание билирубина 19бмкмоль/л, свободной фракции - 68, связанной - 128, ЛтАТ- 4.3, АсАТ- 3.3 ммоль/л.ч. Тимоловая проба - 14.3 ЕД. Поставлен диагноз ГА, получивший подтверждение обнаружением в крови анти-HAV IgM. После курса общепринятой патогенетической терапии выписан в удовлетворите.пъном состоянии на 25-й день от начала болезни с благоприятными результатами контрольного обследования. Через 2 мес noc,ie выписки самочувствие больного вновь ухудшилось. Появились слабость, чувство тяжести в правам подреберье. Вновь выявилась субиктеричность склер. Повторно госпитализирован в состоянии средней тяжести с выраженной желтухи с более значительной гепатоспленомегалией. Общее содержание билирубина - 158 мкмоль/л, АлАТ- 3.6 ммоль/л.ч, снизилось содержание альбумина 39%. При серологическом исследовании выявлены анти-HAV IgM, специфические маркеры HBV, HCV и HDV, а также цитомегаловируса не обнаружены. Установлен рецидив ГА, потребовавший повторного курса.течения в стационаре.

Диагностика.

Осуществляется при ГА, как и других вирусных гепатитах, в соответствии с общими принципами первичной синдромной диагностики (гл. 1). На догоспитальном этапе устанавливается синдром острого гепатита, что является первой ступенью диагностического алгоритма, важной для последующей постановки нозологического диагноза (табл. 43).

Таблица 43. Опорные критерии первичной диагностики гепатита А

·      Указания о контактах с больными с учетом продолжительности инкубации

·      Групповая заболеваемость с формированием эпидемических очагов в детских и молодежных коллективах

·      Характерная сезонность с максимумом заболеваемости в сентябре-ноябре

·      Детский (3-10 лет), подростковый, молодой возраст заболевших

·      Острое начало болезни с выраженной температурной реакцией и проявлениями интоксикации

·      Увеличение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки

·      Короткий преджелтушный период (4-6 дней), преимущественно протекающий с диспепсическими расстройствами

·      Улучшение общего состояния больных при появлении желтухи

·      Слабая интоксикация и малая продолжительность желтухи

·      Редкое развитие тяжлых форм болезни,   преимущественно у неиммунных лиц пожилого возраста

·      Отсутствие хронизации процесса

·      Повышение АлАТ, нередко значительно выраженное,  увличение показателей тимоловой пробы

·      Обнаружение в крови анти-HAV IgM, а в начальном периоде и HAV-PHK.

·      Обнаружение в фекачиях HAAg

При скрининговом лабораторном контроле, как и при других вирусных гепатитах, характерно повышение содержания АлАТ разной степени выраженности. Для ГА характерно преимущественное увеличение показателей тимоловой пробы.

Антительные и антигенные маркеры HAV. В клинической практике для подтверждения диагноза ГА основное значение имеет индикация в крови ранних анти-HAV класса М методом ИФА. Обнаружение анти-HAV IgM в сочетании с клиническим симптомокомплексом острого гепатита и соответствующими данными эпиданамнеза служит надежным критерием подтверждения диагноза. Антитела первично выявляются в крови еще в фазу инкубации, за 3-5 дней до появления первых симптомов, и продолжают циркулировать на всем протяжении клинического периода болезни и позже в течение 4-6 мес. В условиях широкой клинической и эпидемиологической практики анти-HAV IgM являются в значительной мере единственно доступным специфическим маркером вируса, обнаруживаемым в крови и подтверждающим диагноз ГА. HAAg в крови, как правило, не выявляется, изредка может быть обнаружен в самые первые дни болезни. Это подтверждает настоятельную необходимость максимально широкой индикации анти-HAV IgM в группах повышенного риска заражения и по клиническим показаниям - как среди детей, так и взрослого населения молодого возраста. В отличие от вирусных гепатитов иной этиологии, при ГА для индикации специфических антител используют тест-системы, приготовляемые на основе культурального антигена. При этом приходится учитывать, что культивирование антигена в высоких концентрациях, необходимых для получения тест-систем, представляет определенные сложности. Это обуславливает их сравнительную дороговизну. В Нижегородском гепатологическом центре совместно с научно-производственным объединением "Диагностические системы" (руководитель А.Н.Бурков) проводится клиническое испытание новой тест-системы для индикации анти-HAV IgM, изготовленной на синтетическом пептидном антигене. Как показали сравнительные исследования, данная тест-система по своей характеристике не уступает приготовленной на культуральном антигене. Вместе с тем, она требует меньших затрат, что обеспечивает существенный экономический эффект.

Обнаружение в крови поздних анти-HAV класса G характеризует окончание активного инфекционного процесса, санацию организма и рассматривается как маркер HAV-пастинфекции. Суммарные HAV-антитела, без разграничения классов, диагностически не информативны, поскольку положительные результаты индикации могут соответствовать циркуляции поздних антител. В целях повышения информативности индикации суммарных антител используют динамический количественный контроль с повторным забором сыворотки крови с интервалом в 2-3 недели. Повышение титра анти-HAV в 4 раза и больше приобретает известное диагностическое значение. Однако практически и в парных сыворотках индификация суммарных антител малоинформативна.

Выявление HAAg в фекалиях в специфической диагностике имеет ограниченное значение, поскольку пик экскреции приходится на инкубационный и начало преджелтушного периода. Ко времени первичного обращения к врачу, как правило, уже после появления желтухи, HAAg чаще уже не обнаруживается. Индикация HAAg в фекалиях методом иммунофлюоресценции может быть использована не столько в клинической практике) сколько в эпидемических очагах при обследовании контактных.

Индикация HAV-PHK. При вирусных гепатитах с энтеральным механизмом заражения, в частности ГА, можно было предположить возможность обнаружения РНК только в фекалиях, по аналогии с HAAg. Однако использование высокочувствительных методов исследования - молекулярной гибридизации, ПЦР - позволило установить закономерное присутствие HAV-PHK и в крови (Divizia М. et а1., 1993; Yotsuyanagi Н. et а1., 1993). Как оказалось, вирусемия при ГА, в отличие от ГВ, непостоянна - выявляется не у всех больных и большей частью транзиторна - регистрируется только в начальном периоде инфекционного процесса. Однако у отдельных больных продолжительность вирусемии достигает 2-3 недель. Это было установлено при обследовании больных во время пищевой всышки ГА (Apaire-Marchais V. et а1., 1994).

Эти данные принципиально важны. С одной стороны, они подтверждают возможность посттрансфузионного и иных парентеральных путей заражения ГА (в частности у наркоманов). С другой, они свидетельствуют о том, что в начальном периоде ГА, как и при сывороточных гепатитах, индикация HAV-PHK в крови может явиться арбитражным методом подтверждения диагноза и оценки активности инфекционного процесса. Небезинтересно отметить, что HAV-PHK с преимущественной частотой регистрировалась у больных ГА с высоким титром анти-HAV IgM. Это дополнительно подтверждало преимущественное значение количественной оценки содержания анти-НАV IgM.

Дифференциальный диагноз.

При ГА, как и других вирусных гепатитах, дифференциальный диагноз особенно ответственен и, вместе с тем, наиболее труден в раннюю фазу болезни.

Преджелтушный период.

Безжелтушная форма. Именно на эти категории больных приходится наибольшее число диагностических ошибок. В педиатрической практике, а в значительной мере и у взрослых, у таких больных ставят "дежурный" диагноз ОРЗ, в основном грипп или другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Поводом для ошибки служит острое, очерченное начало ГА с обычно выраженной лихорадочной реакцией при отсутствии воспалительных изменений крови. Тем более, что при ОРВИ катаральные симптомы поначалу могут быть не резко выражены. Вместе с тем важно отметить, что даже нерезкие признаки катара верхних дыхательных путей (кашель) насморк) для ГА (не осложненного ОРВИ) не характерны. С другой стороны, диспепсические расстройства, типичные для преджелтушного периода ГА, при ОРВИ, как правило, отсутствуют. Важное дифференциально-диагностическое значение имеет установление увеличения печени, иногда в сочетании с увеличением селезенки, не свойственное ОРВИ (исключение может представить аденовирусная инфекция).

В преджелтушном периоде ГА нередко ошибочно предполагают пищевые токсикоинфекции, острый гастрит, гастроэнтерит. Вместе с тем, при ГА диспепсические расстройства, в отличие от кишечных инфекций, по своей характеристике являются не следствием воспалительного процесса в гастроинтестинальной системе, а результатом генерализованного инфекционно-токсического поражения желудочно-кишечного тракта. Сочетание диспепсических расстройств с инфекционно-токсическим синдромом призвано служить основанием для предположения о преджелтушной фазе ГА. При ГА рвота редко бывает частой, а послабление стула у взрослых вообще не регирируется. Дифференциальный диагноз существенно облегчается при появлении потемнения мочи и посветления кала, предвещающих желтуху. По данным лабораторного скрининга высокоформативны повышение АлАТ и увеличение показателей тимоловой пробы (табл. 3).

При абдоминальном варианте продромального периода ГА у детей может возникнуть предполсение о развитии острых хирургических заболеваний брюшной полости (приступ аппендицита, острый холецистит, панкреатит, динамическая кишечная непроходимость). Однако при ГА, даже при наличии сильных болей в животе, мышечный дефанс, признаки раздражения брюшины отггствуют. Боли локализуются преимущественно в правом подреберье, что соответствует быстрому увеличению печени, собственно и лежащему в основе развития абдоминального синдрома. Следует также учитывать, что при ГА боли в животе возникают не с 1-го дня болезни, им предшествуют недомогание, диспепсические расстройства. Важное дифференциально-диагностическое значение имеет отсутствие воспалительной реакции крови.

Желтушный период. При проведении дифференциального диагноза на этапе желтухи ошибки чаще связаны с гипердиагностикой. Желтуха при ГА, как правило, не интенсивная. Соответственно, ее маской могут явиться надпеченочные желтухи (табл.5, гл. 1). Поэтому при проведении дифференциального диагноза учитывают соответствующие анамнестические данные (анемии, отравления, кровоизлияния). При оценке ведущих жалоб и объективном исследовании больного фиксируют внимание на головокружении, потливости, бледности кожи и слизистых, определяющих лимонный оттенок желтухи, отсутствии посветления кала. При надпеченочных желтухах нет очерченного преджелтушного периода, а при лабораторном исследовании выявляется резкоположительная реакция мочи на уробилин, при отрицательной реакции на билирубин. В крови преобладает свободная фракция билирубина (табл. 4, гл. 1).

Подпеченочные желтухи большей частью достигают преимущественной интенсивности, не свойственной ГА. Кроме того при подпеченочных желтухах опухолевого и калькулезного генеза выявляется много иных характерных симптомов, определяющих манифестность диагноза и относительно малую значимость дифференциального диагноза с ГА (табл. 6, 7, гл.l).

Основного внимания при желтушных формах ГА требует дифференциальный диагноз с заболеваниями, протекающими с печеночно-клеточной желтухой, прежде всего с острыми вирусными гепатитами иной этиологии -В, С, D, Е. Опорные критерии приведены в главах 5,8,9,11. Как и при других вирусных гепатитах, важен дифференциальный диагноз с гепатитоподобным синдромом, развивающимся при других вирусных и бактериальных инфекциях, лекарственных и токсических поражениях печени (гл. 5). Подчеркнем, что в дифференциальной диагностике ГА, как и первичной диагностике, определяющее значение имеют полноценный сбор и оценка эпиданамнеза. Это относится к желтушным и безжелтушным формам ГА. Решающее дифференциально-диагностическое значение имеют результаты индикации в крови специфических маркеров HAV - выявление анти-HAV IgM.

Лечение.

Согласно инструктивным материалам, все больные ГА, как и ГВ, подлежат госпитализации в инфекционные стационары. Однако с учетом преимущественно легкого течения болезни, отсутствия угрозы хронизации, ранней элиминации вируса, ограничивающей контагиозный период, значительная часть больных может быть оставлена для лечения на дому. Вопрос о госпитализации решается индивидуально с учетом состояния больного, отсутствия отягощения преморбидного фона, а так же благоприятных домашних условий, возможности обеспечения рационального питания, ухода и соблюдения предписанного эпидрежима.

В связи с ранним спонтанным окончанием инфекционного процесса (self limited benign liver disease) необходимость противовирусной терапии, в частности назначения препаратов интерферона, не возникает. Программа лечения больных ГА ограничивается методами патогенетической терапии (гл. 3). Больным со среднетяжелой формой ГА, в первые дни болезни, в целях дезингоксикации, показаны внутривенные капельные инфузии 5-10% раствора глюкозы или гемодеза. При весьма редком при ГА тяжелом и тем более фульминантном течении программа интенсивной терапии та же, что и при соответствующих формах ГВ (гл. 7). ГА может протекать с выраженным холестатическим компонентом, что требует реализации соответствующей программы терапии (гл. 5).

Правила выписки.

Определяются благоприятной динамикой клинических данных - хорошим самочувствием, восстановлением аппетита, отсутствием иных жалоб, полным исчезновением признаков желтухи, нормализацией размеров печени, снижением показателей АлАТ до близкого к норме уровня. Большей частью это достигается на 3-й неделе болезни. В связи с отсутствием угрозы хронизации сохраняющаяся при этом остаточная гиперферментемия не обязательно свидетельствует о необходимости продолжения стационарного лечения. Анти-HAV IgM, как правило, исчезают в более поздние сроки и, следовательно, их обнаружение также не препятствует выписке. В нашим наблюдениях продолжительность пребывания в стационаре больных ГА (взрослых) в среднем составила 21,6 дня. Примерно таких же критериев следует придерживаться и в отношении сроков окончания лечения при его проведении на дому.

Диспансеризация реконвалесцентов.

Реконвалесценты после ГА в своем большинстве могут быть сняты с учета уже после первого диспансерного осмотра и приступить к работе, учебным занятиям через 4 недели после выписки. В каких-либо реабилитационных мероприятиях они практически не нуждаются. Следует лишь придерживаться общего правила постепенного приобщения к трудовой деятельности. В лечебном питании реконвалесценты после ГА не нуждаются и достаточно быстро переводятся на общий стол. При сохранении клинических и выраженных биохимических отклонений (АлАТ свыше 2 ммоль/л.ч) назначают еще один дополнительный контрольный осмотр через 1-1.5 мес, после чего приходится оставлять для дальнейшего наблюдения только отдельных лиц с отягощенным преморбидным фоном (злоупотребление алкоголем, наркомания). В конечном счете, в нашей практике выздоровление после ГА наступило у всех без исключения больных.

Профилактика.

Программа мероприятий при ГА соответствует основным направлениям профилактики антропонозных инфекций с энтеральным механизмом заражения.

Нейтрализация источников инфекции. Реализуется на основе ранней диагностики и изоляции заболевших. Причем это относится не только к желтушным, но, по возможности, и безжелтушным и субклиническим формам болезни. При ГА активная элиминация вируса продолжается 2-3 нед, не более 1 мес после заражения, что характеризует сравнительно короткую продолжительность заразного периода. Наблюдение в эпидемических очагах продолжают 35 дней, начиная со дня изоляции последнего больного (при выявлении вновь заболевших отсчет времени начинают заново).

Пресечение путей передачи. Решающее значение имеет комплекс санитарно-гигиенических мероприятий, обеспечивающих пресечение фекально-орального механизма заражения: улучшение благоустройства и коммунального хозяйства населенных пунктов, контроль за общественным питанием и системой водоснабжения, пропаганда правил общественной и личной гигиены др. С учетом преимущественной заболеваемости ГА детей, особенно так называемых "организованных" детей, особое внимание следует уделять контролю за детскими учреждениями. При этом важно фиксировать внимание на предупредительных мероприятиях в так называемые периоды риска, предшествующие сезонным пикам на 60-70 дней, что, примерно, соответствует продолжительности 2-2.5 инкубаций, когда, собственно, и формируется рост заболеваемости ГА. Это относится и к молодежным коллективам (школьники старших классов, учащиеся ПТУ, студенты техникумов и вузов, военнослужащие и др). Подъемы заболеваемости ГА в студенческих коллективах в период трудового семестра (сельско-хозяйственные работы, стройотряды) требуют широкой санитарно-просветительной работы, особенно при направлении молодых людей в эпидемиологически неблагополучные районы. Как и при других инфекциях с энтеральным механизмом заражения, первостепенное значение имеет проведение в гепатитных отделениях инфекционных больниц, детских и семейных эпидемических очагах текущей и заключительной дезинфекции в стром соответствии с инструктивными материалами.

Повышение невосприимчивости населения. Достигается методами активной и пассивной иммунизации. Активная иммунизация (вакцинация)  странах с широкой распространенностью ГА имеет решающее профилактическое значение. В.М.Жданов, оценивая распространение ГА в нашей стране в 80-е годы, проводил аналогию с эпидемической ситуацией в отношении полиомиелита, сложившейся во многих странах Европы в 50-е годы, при которой только массовая вакцинация детей обеспечила радикальное решение проблемы. 90-е годы ознаменовались созданием первых лицензированных вакцин против HAV, в том числе в нашей стране. Таким образом, ГА явился вторым вирусным гепатитом после ГВ, против которого стала возможной активная иммунизация населения. Разработаны живая цельновирионная вакцина, представляющая ослабленные аттенуированные штаммы HAV, перевиваемые в культурах клеток, чувствительных к ГА обезьян, а также убитая инактивированная культуральная вакцина. Инактивированные вакцины априорно безопасны и приобрели наибольшую популярность, в частности вакцины Havrix (фирмы SmithKIine Beecham) и Vaqta (Merk & Со). Их изготовляют путем лизирования культуры человеческих диплоидных клеток, в которых поддерживается рост HAV, и последующей их очистки методом ультрафильтрации и инактивации раствором формальдегида (Andre F.E., 1995). Живые вакцины против HAV используют только в Китае. Ведутся работы над созданием искусственных геноинженерных рекомбинантных вакцин, в том числе на основе вирусных векторов (Bosch A. et aL, 1996). Для приготовления вакцин используют наиболее иммуногенные штаммы HAV. С учетом общего серотипа вакцины защищают от заражения любым генотипом. Моновалентные вакцины против ГА эффективны повсеместно. Вакцинные антитела обнаруживаются в крови уже через месяц после иммунизации и циркулируют в течение 18 мес (Kuramoto J. et а1., 1993; Romero R, Lavine J.E., 1994).

Вакцину применяют внутримышечно или подкожно в дозе 25 ЕД (1 мл). Защитный эффект достигается через 1 мес. У взрослых, особенно с избыточным весом тела, рекомендуют повторные 1-2 инъекции вакцины с интервалом в 2-4 недели (Hilleman M.R., Moritsugu J., 1994). Защитный иммунитет сохраняется в течение года. При введении дополнительной дозы вакцины, через 6-12 мес после первой, удается пролонгировать иммунитет на 10 лет. Во всяком случае при контрольном обследовании вакцинированных через 5 лет титр антител у них был выше 10 МЕ/мл (Maiwald Н. et а1., 1995). При массовой вакцинации детей рекомендовано однократное введение вакцины, Однако при активном проведении санитарно-гигиенических профилактических мероприятий возможно, так называемое, "отсроченное" первичное инфицирование HAV. Поэтому вакцинный иммунитет и у детей должен быть достаточно продолжительным (Тео К.Г., 1993). Широкие перспективы имеет разработанная фирмой SmithKIine Beecham комбинированная А/В (HAV/ HBV) вакцина. При проведении трехкратной вакцинации (0, 1,6 мес) через 7 мес анти-HAV регистрировались у 100%, анти-HBs у 98% иммунизированных (Kallinowski B.L. et а1., 1996; LerouxRoels G. et а1., 1996).

Опубликованные результаты крупномасштабных испытаний разработанных вакцин подтвердили их высокую эффективность и безопасность. Вакцинировали в основном детей разных возрастных групп (Innis B.L. et а1., 1992; Werzberger A. et а1., 1992; Andre F.E. ,1995). Индекс эффективности, сравнительно с контролем, достигал 98%, Вакцинацию считают наиболее адекватным путем профилактики не только в развивающихся, но и высокоразвитых странах с малой эндемичностью ГА. К контингентам, подлежащим активной иммунизации, наряду с детьми и персоналом детских учреждений, медицинских работников педиатрического профиля (молодого возраста),больными и персоналом интернатов для умственноотсталых, относят работников системы канализации, некоторые другие профессиональные группы, а так же лиц, выезжающие в неблагополучные по ГА регионы, а за рубежом - также гомосексуалистов и наркоманов. Существенное значение может иметь вакцинация против ГА больных хроническими гепатитами и циррозом печени разной этиологии в целях защиты от угрозы HAV-суперинфекции.

В целом, многократно подтвержденная высокая эффективность активной иммунизации населения против ГА делают вполне реальной задачу полного искоренения HAV-инфекции. Вместе с тем, на последнем международном симпозиуме по вирусным гепатитам (Рим, 1996) подчеркнуто, что проблему вакцинации против HAV нельзя считать решенной. Необходимо, с одной стороны, искать пути дальнейшего повышения надежности защитного эффекта) с другой, и это не менее важно- снизить ее стоимость, сделать доступной для развивающихся стран, особенно нуждающихся в вакцинации против ГА (Балаян М.С., 1996; Lemon S.M., 1996).

Пассивная иммунизация  (иммуноглобулинопрофилактика). В более ранний период, до создания вакцины, накоплен многолетний опыт пассивной иммунизации детей против ГА. По своей эффективности пассивная иммунизация априорно ниже активной. В целях пассивной иммунизации применяли нормальный иммуноглобулин человека, содержащий антитела не только к ГА, но и ко многим другим широко распространенным инфекциям, например, кори, краснухе, гриппу и др. Соответственно, его применяют в профилактике разных инфекций. При вирусных гепатитах иной этиологии (В, С, D, Е) нормальный иммуноглобулин профилактическим действием не обладает.

Нормальный иммуноглобулин получают из так называемой "утильной" (плацентарной) или донорской крови. Профилактическое действие иммуноглобулина находится в прямой зависимости от содержания в нем анти-HAV, что определяет необходимость соответствующего контроля. При его изготовлении используют пул крови, полученной от большого числа, порядка 1000, доноров. Согласно существующим инструкциям, при заготовке донорской крови, в целях предупреждения возможности заражения HBV, исключают лиц, перенесших ГВ. Из-за потенциальной опасности диагностических ошибок это требование распространяют и на перенесших ГА. Вместе с тем, вполне понятно, что именно кровь реконвалесцентов, недавно перенесших ГА, содержит наибольший титр антител. В целях иммуноглобулинопрофилактики надежны серии иммуноглобулина с титром анти-HAV порядка 1:10.000.

Длительность максимального защитного действия пассивной иммунизации нормальным иммуноглобулином, даже при условии использования оптимальных его доз, ограничивается 3-5 мес (Steffen R. et а1., 1994). Повторная иммуноглобулинопрофилактика имеет ограниченное значение в связи со снижением профилактического эффекта, а также возможностью развития сенсибилизации. В более ранний период была регламентирована система обязательной предсезонной иммуноглобулинопрофилактики (конец августа - начало сентября) в детских дошкольных учреждениях (ясли, детские сады) и школах с охватом наиболее уязвимых возрастных групп. К настоящему времени от массовой предсезонной иммуноглобулипопрофилактики практически полностью отказались (проводят только на эпидемиологически особенно неблагополучных территориях с высоким уровнем заболеваемости - выше 12 на 1.000).

Иммуноглобулинопрофилактику на современном этапе в основном используют исключительно по эпидпоказаниям при условии введения препарата не позже 10-14 дня после контакта, позволяющего предположить заражение ГА. Эффективность такой иммуноглобулинопрофилактики - 85% (Van Damme P., Kane M., 1994). Иммуноглобулинопрофилактику можно сочетать с вакцинацией, в частности, для защиты лиц, экстренно выезжающих в гиперэндемичные по ГА регионы. Для профилактики ГА применяют коммерческий иммуноглобулин, внутримышечно - в дозе 3мл, беременным женщинам, детям от года до 10лет - 1мл, старше 10 лет -1.5мл. Индивидуальную дозировку рассчитывают с учетом массы тела (0.02-0.05 мл/кг). При введении иммуноглобулина взрослым допускают увеличение дозы до 6 мл. Противопоказания для введения иммуноглобулина не разработаны. Нормальный человеческий иммунопюбулин терапевтическим действием при ГА не обладает и, соответственно, в лечебных целях не используется.