Roger S. Kirby Doxazosin: Safety Relative to Other Medical Therapies for Benign Prostatic Hyperplasia
Eur.Urol. 1996: 29 (suppl. 1): 24-30
Роджер С. Кирби
ДОКСАЗОЗИН: БЕЗОПАСНОЕ СРЕДСТВО
ПО СРАВНЕНИЮ С ДРУГИМИ МЕТОДАМИ ЛЕЧЕНИЯ
ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРОСТАТЫ
Реферат
Доксазозин,
длительно действующий селективный антагонист
альфа-адренорецепторов, всесторонне изученный
как гипотензивное средство и в последнее время -
как средство для лечения доброкачественной
гиперплазии простаты (ДГП). Препарат хорошо
переносится молодыми и пожилыми пациентами,
большинство отмеченных побочных действий
классифицированы как легкой и средней степени
тяжести. Наиболее обычные жалобы, как и в
отношении других а-блокаторов, - головокружение,
усталость, головная боль, часто проходимые.
Напротив, андроген-супрессивные агенты могут
приводить к импотенции, пониженному либидо,
гинекомастии или нарушению эякуляции.
Длительный период полувыведения доксазозина
позволяет ограничиться ежедневным одноразовым
приемом, что обеспечивает более высокие
показатели безопасности в сравнении с альфа-блокаторами
короткого периода действия, такими как празозин
и альфузозин. Кроме того, доксазозин может
назначаться утром или вечером. Доксазозин
обладает сбалансированным действием на cti-адреноцрецепторные
подтипы, что делает его эффективным средством
лечения как гипертензии, так и мочевых симптомов
ДГП. Препарат не оказывает влияния на
артериальное давление (АД) у пациентов с
нормальным АД или у пациентов с фармакологически
контролируемой гипертензией.
Введение
Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП)
является болезнью, которая отрицательно влияет
на жизнедеятельность. Это хроническое, часто
прогрессирующее заболевание, редко угрожающее
жизни. А раз так, то наиболее важное значение для
пациентов с ДГП, проходящих медикаментозный курс
лечения, может приобретать быстрое
подтверждение эффективности лечения (в
частности снижение симптома беспокойства),
переносимость препаратов, дозировки (1).
Безопасность доксазозина широко отмечалась в
основном как результат длительного и частого
применения в качестве гипотензивного препарата.
В целом степень проявления большинства
описанных побочных эффектов у пациентов с
гипертензией была легкой или умеренной, и
уменьшалось по мере увеличения длительности
приема препарата. В действительности, 98%
пациентов, принимающих как доксазозин, так и
плацебо в связи с гипертензией, продолжали
терапевтический курс (2), Наиболее часто
отмечаемые побочные эффекты - головокружение,
усталость, головная боль. Эти симптомы одинаково
часто встречались в группах .пациентов с
гипертензией и нормальным АД (3).
К настоящему времени исследования выявили, что
показатели безопасности доксазозина сходны у
пациентов с гипертензией, ДГП или обоими
заболеваниями. Появление побочных эффектов,
очевидно, не зависит от возраста, пола, времени
приема или длительности лечения.
Настоящая статья является кратким обзором
сведений о безопасности доксазозина, длительно
действующего, селективного антагониста альфа-адренорецепторов
в сравнении с другими средствами при лечении ДГП.
Андроген-супрессивные агенты
ДГП является андроген-зависимым нарушением.
Блокада андрогена или ингибиция любой стадии
синтеза тестостерона приводят к уменьшению
размера простаты. Это дает все основания для
использования андроген-подавляющих агентов при
лечении ДГП. Однако показано, что многие
антиандрогены имеют нежелательные побочные
эффекты. Агонисты гонадотропин-высвобождающего
гормона (GnRH) и прогестагены известны как агенты,
эффективные в уменьшении размера простаты.
Однако, снижение уровня циркулирующего
тестостерона, вызываемое этими агентами, может
привести к импотенции и снижению либидо.
Ингибиторы андрогена нестероидной природы,
такие как флутамид, были разработаны для
снижения влияния на либидо и потенцию. Однако,
при лечении флутамидом становятся проблемой
гинекомастия и диарея, что особенно плохо
переносимо пациентами. Вследствие нежелательных
побочных действий, эти андроген-супрессивные
средства в настоящее время зарезервированы для
лечения рака предстательной железы.
В предстательной железе под действием фермента 5а-редуктазы
тестостерон превращатся в дигидротестостерон. В
настоящее время доступен только один ингибитор
ба-редуктазы - финастерид. Это наиболее
эффективное и хорошо переносимое средство из
всех андроген-супрессивных препаратов. Однако,
оно также вызывает импотенцию, нарушение
эякуляции и снижение либидо, хотя и в значительно
меньшей степени, чем другие антиандрогены.
Данные, полученные Finasteride Study Group, показали
снижение либидо у 6% и 4,7% пациентов, получавших 1
мг ч 5 мг, соответственно, в сравнении с 1,7%
пациентов, получавших плацебо в тех же
количествах (4). Импотенция отмечалась у 3,4% и 5,0%, а
нарушение эякуляции у 4,4% пациентов, принимавших
более низкую и более высокую дозу в сравнении с
1,7% пациентов, получавших плацебо в тех же дозах.
Антагонисты альфа-адренорецепторов
Использование антагонистов альфа-адренорецепторов
для лечения ДГП было исследовано в ряде
контрольных клинических испытаний. Они показали
быстрое проявление эффекта, длительное
улучшение симптомов заболевания и тока мочи.
Появление побочных эффектов относительно редко
по сравнению с другими средствами лечениями.
Анализ публикаций, проведенный Roehrborn, об
использовании селективных cti-антагонистов при
лечении ДГП, показал, что в 51% случаев уменьшается
проявления симптомов и улучшается максимальный
поток мочи, а также уменьшается остаточный объем
мочи без значительного увеличения риска
недержания или импотенции (5).
Различия в фармакокинетических свойствах между
селективными антагонистами альфа-адренорецепторов
могут влиять на их клинические показатели, как в
отношении времени действия, оказании эффекта в
течение 24-часового периода и улучшения
переносимости. Празозин был первым из
разработанных селективных антагонистов альфа-адренорецепторов.
Он имеет короткий период полувыведения около 3
час., при котором необходимо назначение
препарата 2-3 раза в день (6). Обширные плацебо-контролируемые
испытания показали уменьшение выраженности
симптомов и повышение скорости выделения мочи
после приема празозина в сравнении с плацебо:
однако был отмечен большой "отсев" больных в
основном благодаря головокружению и
утомляемости (7). Другие неспецифические действия,
такие как головная боль, сонливость и тошнота
также были описаны. Короткий период
полувыведения и быстрое начало действия
празозина часто связывали с "эффектом первой
дозы", проявляющимся в виде постуральной
гипотензии и синкопе (потеря сознания) после
первичного приема препарата.
Альфузозин является селективным блокатором
альфа-адренорецепторов с периодом полувыведения
5 час. и требует трехразового, ежедневного приема
внутрь (или двухразового приема формы с
медленным высвобождением лекарственного
вещества). Переносимость и показатели
безопасности для апьфузозина аналогичны
показателям для празозина. В обширных плацебо
контролируемых испытаниях из 518 пациентов с
симптомами ДГП, 27 пациентов, которым назначали
альфузозин и 24 пациента после приема плацебо
прервали лечение из-за побочных эффектов (8).
Наиболее частыми побочными эффектами были
головокружение, головная боль и постуральная
гипотензия, которые чаще всего возникали в
первые 2 недели приема альфузозина.
Длительно действующие антагонисты альфа-адренорецепторов,
такие как доксазозин (ti/z = 22 час.) и теразозин (ti/z =
12 час.) были разработаны, чтобы избежать
последствий колебания концентрации от
максимальной до минимальной, характерной для
короткодействующих антагонистов альфа-адренорецепторов
(рис.1) (9). Теразозин является структурным
аналогом празозина, но с более длительный
периодом полувыведения около 12 час. Lepor и др. (10)
опубликовали результаты 16 недельных испытаний
теразозина с плацебо контролем на 285 пациентах с
ДГП. Лишь слабые побочные эффекты были отмечены:
хотя более высокая частота появления астении (7,5%
и 2,9%, соответственно) и головокружений (7,5% и 2,9%,
соответственно) были отмечены у пациентов после
приема теразозина по сравнению с плацебо. А также
значительно более высокое число пациентов
испытывало постуральную гипотензию после
лечения теразозином в сравнении с плацебо (5,6% и 0%,
соответственно). В небольшом двойном слепом
испытании с контролем плацебо сходные уровни
побочных эффектов были отмечены у почти 30% (17/57)
пациентов после приема теразозина (11).
Тамсулозин является недавно разработанным
антагонистом альфа-адренорецепторов со средним
периодом полувыведения около 10 час.
Доклиническое изучение указывает на небольшую
селективность этого вещества в отношении а-1А и
cx-1D подтипов рецепторов, что может предположить
другой спектр клинической безопасности. Однако
клинических доказательств очень мало. Недавние
данные предполагают, что тамзулозин в дозах 0,4 и
0,8 мг хорошо переносим пациентами. В двойных
слепых испытаниях с плацебо контролем на 390
пациентах наблюдали приблизительно на 10% больше
побочных эффектов при лечении тамзулозином по
сравнению с плацебо, что не отличается от
результатов с доксазозином в многоцентровом
исследовании (12). В другом исследовании
тамзулозин снижает АД приблизительно на 10 мм
ртутного столба. Несмотря на то, что изменения АД
статистически не отличались от плацебо, они, в
основном, могли бы считаться клинически
значимыми. Некоторые интерпретировали эти
данные как предположение, что тамзулозин
проявляет определенную степень простатной
селективности. Напротив, эти данные могут просто
указывать на то, что дозы тамзулозина,
примененные в испытаниях были слишком низки, для
того, чтобы продуцировать полную блокаду альфа-адренорецепторов,
и следовательно, вызвать реальный клинический
ответ. Чтобы подтвердить притензии к тамсулазину,
необходимо провести сравнительные контрольные
испытания тамзулозина и других доступных со-блокаторов
(например, доксазозина) в отношении параметров их
дозо-зависимой эффективности и безопасности.
Безопасность доксазозина
Безопасность доксазозина была широко
исследована во время применения данного его в
качестве одного из основных гипотензивных
средств. Коммерческий препарат доступен и
используется в клинических целях с 1988 г (3).
Показатели безопасности доксазозина в некоторой
степени отражают фармакодинамические свойства.
Например, доксазозин имеет средний период
полувыведения 22 часа, являющийся наибольшим из
всех существующих селективных антагонистов
альфа-адренорецепторов. Это позволяет назначать
препарат ежедневно 1 раз в день, что позволяет
избежать последствий изменения концентраций
коротко-живущих сц-блокаторов от максимальной до
минимальной.
Из наиболее часто отмечаемых побочных эффектов
при испытаниях доксазозина с целью лечения
гипертензии - головная боль, утомляемость и
сонливость встречались значительно чаще, чем при
применении плацебо (р<0,05). Только 2% пациентов
прервали терапию доксазозином из-за побочных
эффектов .при проведении клинических испытаний
при лечении гипертензии - уровень, сравнимый с
плацебо (рис. 2). Наиболее обычной причиной отказа
от лечения были постуральная гипотензия, отек,
недомогание и учащенное сердцебиение.
Широкомасштабные исследования в
общетерапевтической практике подтвердили
ранний клинический опыт, что уровень прерывания
лечения составляет 2,7-5,9% после 10-12 недель
применения препарата в качестве гипотензивного
средства (13-15).
Переносимость доксазозина при лечении ДГП
оказалось сходной как и при лечении пациентов,
страдающих гипертензией (рис, 3). Fawzy и др. (16)
сравнивали доксазозин с плацебо в двойных слепых
испытаниях, проведенных на 100 пациентах с
нормальным артериальным давлением. Доза
доксазозина повышалась до максимально
переносимой: 88% пациентов получали 8 мг в день.
Пациенты наблюдались в течение 16 недельного
периода. Побочные эффекты, большинство из
которых относили к слабым или средним степеням
тяжести, проявлялись в 14% чаще у пациентов при
лечении доксазозином, чем плацебо. Один пациент,
получавший плацебо, и 7 активно лечившихся
пациентов прервали лечение из-за побочных
эффектов только благодаря гипотензии. 16-недельные
испытания на 248 пациентах мужского пола (г45 лет) с
ДГП и гипертензией легкой или средней степени
тяжести были проведены Gillenwater и др. (17). Пациенты
произвольно подбирались для приема доксазозина
4-12 мг в день или плацебо. 4% пациентов из группы
плацебо и 11% получавших доксазозин прервали
лечение из-за побочных действий. Наиболее
частыми побочными эффектами были головокружение,
головная боль и усталость. Коллапсы не
наблюдались ни у одного из пациентов.
Janknegt и др. (18) опубликовали обобщенные данные пяти
двойных слепых плацебо-контролируемых
клинических испытаний по безопасности
применения доксазозина для лечении ДГП. В общей
сложности оценке подлежали 287 пациентов,
принимавших доксазозин. и 169 пациентов,
принимавших плацебо. Средний возраст пациентов
составил 50-80 лет, включая как пациентов с
нормальным АД, так и с гипертензией. Лечение
доксазозином было начато с дозы 1 мг в день
одноразово и повышалось до 2, 4, 8, 12 и 16 мг в день на
протяжение 4-29 недель. Большинство пациентов
получало 4 мг в день. В общем 51,2% пациентов
принимавших доксазозин и 39,1%, плацебо, имели
побочные эффекты, что указывает только на 12%
увеличения побочных эффектов при лечении
доксазозином по сравнению с плацебо. 7% пациентов,
получавших доксазозин и 4%, получавших плацебо,
прервали лечение. Отмеченные побочные эффекты
были слабой или средней степени тяжести и не
влияли на лечение. Наиболее частыми побочными
эффекты при применении доксазозина и плацебо
были: головокружение (15,3% против 11,8%), головная
боль (9,4% против 8,3%), и усталость (7,7% против 1,2%,
соответственно).
Сравнительные испытания
Прямые сравнительные данные по безопасности и
эффективности селективных Ki-блокаторов при
лечении ДГП ограничены. Kaplan и др. (19) опубликовали
результаты открытых сравнительных исследований
доксазозина и теразозина на 43 ДГП пациентах с
нормальным АД.
В обеих группах показатели безопасности были
одинаковыми. Всего 8 пациентов отмечали побочные
эффекты, 3 - в группе доксазозина и 5 - в группе
теразозина.
Действие доксазозина на пожилых и молодых
мужчин
Доксазозин одинаково хорошо переносится как
молодыми, так и пожилыми мужчинами. Проведен
сравнительный анализ 320 ДГП пациентов с
нормальным АД в возрасте s 65 лет и 315 пациентов в
возрасте < 65 лет (20) Показатели переносимости
были сходными в обеих возрастных группах,
большинство побочных эффектов рассматривались
как несерьезные (рис. 4). В целом, появление
побочных эффектов при лечении доксазозином по
сравнению с плацебо было только на 4% выше у
пожилых пациентов и на 3% выше у молодых пациентов.
Побочными эффектами, встречавшимися у s 5% пожилых
и молодых пациентов были:
головокружение (15% и 12%),
головная боль (5% и 10%) и
усталость (7% и 7%).
Гипотензия была отмечена только у 2/217 пожилых (0,9%)
и 4/207 молодых пациентов (1,9%). получавших
доксазозин. Небольшое клинически незначимое
снижение АД отмечалось у пациентов с нормальным
артериальным давлением, получавших доксазозин:
отличий между пожилыми и молодыми пациентами не
отмечено. Не отмечено различий в нарушении
электрокардиограмм у пожилых и молодых
пациентов и в группах, получавших доксазозин и
плацебо. В общем, данные результаты показали, что
доксазозин хорошо переносится пожилыми
пациентами мужского пола.
Утренний или вечерний прием
Обычно рекомендуется примимать альфа-адреноблокаторы
на ночь, тем самым снижая риск постуральной
гипотензии. Однако, прием на ночь потенциально
опасен для пациентов, страдающих ночной
попиурией, обычным симптомом при ДГП. Последние
данные по 231 пациенту с ДГП продемонстрировали,
что утренний прием доксазозина одинаково хорошо
переносится, как и вечерний прием (рис. 5). Эти
результаты подтверждаются в открытых испытаниях
на 63 мужчинах с ДГП, получавших доксазозин в
одноразовой дозе как утром, так и вечером.
Доксазозин был одинаково эффективным и хорошо
переносимым независимо от времени приема (21).
Сочетанные ДГП и гипертензия
Испытания действия доксазозина на пациентах с
гипертензией и ДГП показали, что несмотря на
клинически значимое снижение АД у больных
гипертензией, доксазозин имеет минимальный
снижающий эффект у пациентов с нормальным АД. Kirby
(22) опубликовал комбинированные результаты двух
двойных слепых испытаний с применением плацебо у
больных гипертензией и с нормальным давлением.
Вслед за периодом неприменения каких-либо
препаратов в течение 1 недели 117 пациентов начали
прием доксазозина в дозе 1 мг с повышением дозы до
4 мг один раз в день; 115 пациентов начали прием
плацебо. Лечение длилось 9-12 недель. Заметное и-клинически
значимое снижение АД было отмечено только у
пациентов с гипертензией, получавших доксазозин
(снижение 19/10 мм рт. ст. систолического /
диастолического давления от основного), в то
время как у пациентов с нормальным АД не
отмечалось или слабо проявлялось снижение
давления (снижение 5/4 мм ртутного столба
систолического / диастолического давления от
исходного (рис. 6). Лишь слабое изменение АД
отмечалось у больных гипертензией или с
нормальным АД, получавших плацебо. Частота и тип
побочных эффектов были сходными у пациентов с
нормальным АД и гипертензией: наиболее часто
указывались головокружение, головная боль и
усталость. Прерывание лечения из-за побочных
эффектов было нечастым в обеих группах: плацебо
(2,6%) и доксазин (3,6%). Не отмечалось значительных
различий в уровне прерывания лечения у пациентов,
страдающих гипертензией (4,5% и 0%) или у пациентов с
нормальным АД (2,2% и 3,6%), получавших доксазозин или
плацебо, соответственно.
Kaplan (21) опубликовал результаты открытых
испытаний доксазозина на предмет безопасности
применения у мужчин, получавших другие
гипотензивные препараты для регулирования АД.
Всего проведено сравнение 31 пациента с
нормальным АД с 32 пациентами, получавшими
эффективную гипотензивную терапию: 17 принимали
блокаторы кальциевых каналов, 6 ингибиторы
ангиотензин-превращающего фермента и 9 бета-блокаторы.
Пациенты получали доксазозин в увеличивающейся
дозе до 4 или 8 мг один раз в день в течение 3
месяцев. Клинически значимого снижения
артериального давления не отмечено ни в одной
группе. Показатели переносимости были сходными в
обеих группах , что согласовывалось с данными
других исследований. Среди побочных эффектов
отмечалось лишь головокружение и усталость.
Можно предположить, что доксазозин оказывает
свое действие, если периферическая
резистентность сосудов патологически повышена.
Эти данные помогут врачам обосновать назначение
доксазозина пациентам с нормальным давлением:
препарат не снизит существенно АД, ни в случае
регистрации у пациента нормального АД, ни в
случае применения эфективного применения других
антигипертензивных средств.
Длительное лечение
Изучение доксазозина в течение длительного
времени его применения для лечения ДГП показали,
что те побочные эффекты, которые развиваются при
кратковременном лечении сохраняются и при
длительном курсе лечения. 29-недельные плацебо-контролируемые
исследования доксазозина не показали различий в
частоте появления побочных эффектов у пациентов,
принимавших доксазозин или плацебо (23).
Наблюдение за 450 пациентами, включенными из 3
рандомизированных плацебо-контролируемых
исследований проведено в течение 42 месяцев (наиболее
длительное изучение на сегодняшний день) (24).
Переносимость доксазозина была сходной при
испытаниях в период двойного слепого опыта.
Изменений частоты или типов побочных эффектов не
отмечалось в течение всего времени: основными
побочными эффектами назывались головокружение,
усталость и. головная боль. Среди пациентов,
отказавшихся от лечения, большинство прекратило
лечение в первый год. Число пациентов, прервавших
лечение вследствие побочных эффектов,
уменьшалось со временем.
Половая функция
Важным моментом при обсуждении лечения как
гипертензии, так и ДГП является действие лечения
на половую функцию. Доксазозин имеет значительно
меньший эффект на эрекцию, чем другие
противогипертензивные средства, и на самом деле
может даже иметь положительный эффект.
Многоцентровое плацебо-контролируемое
исследование "Лечение гипертензии легкой
степени тяжести (TOMHS)" включало в себя изучение
5 различных гипотензивных препаратов у мужчин,
рандомизированных в соответствии с назначаемым
препаратом (25). Через 24 месяца среди 505 мужчин,
участвовавших в исследовании, только 1,3% мужчин
из. группы, получавшей доксазозин, имели
трудности в поддержании эрекции, что было ниже,
чем в группе с плацебо (3,8%), ацебутололом (4,6%),
эналаприлом (6,1%), амлодипином (9,0%) и хлорталидоном
(14,1%) (р = 0,02 среди активно лечащихся групп; р = 0,01
среди всех групп). Аналогично в семи двойных
слепых регистрационных испытаниях доксазозина
для лечения ДГП с применением плацебо контроля
не наблюдали значительных различий в частоте
появления импотенции при лечении доксазозином
(1,1%, п=665) и плацебо (1,0%, п=300).
Вывод и заключение
Доксазозин, селективный антагонист альфа-адренорецепторов,
хорошо переносится при лечении ДГП.
Фармакокинетические показатели доксазозина
позволяют применение подобронной ежедневной
одноразовой дозы, одинаково хорошо переносимой
при приеме как утром, так и вечером. Большинство
отмечаемых побочных эффектов проявляются в
легкой или умеренной форме; наиболее часто
отмечены головокружение, усталость и головная
боль. У пациентов с гипертензией в анамнезе
доксазозин имеет двойное действие, контролируя
как АД, так и мочевые симптомы. Дополнительного
гипотензивного эффекта у фармакологически и
физиологически нормотензивных пациентов не
наблюдается, что благоприятно как для врача, так
и для пациентов.
Исторически а-блокаторы несправедливо связывали
с плохой переносимостью. Это очевидно не
относится к а-блокаторам 1990-х. .Доказано
неоднокрано, что доксазозин хорошо переносим
большинством пациентов. Лечение доксазозином
связывается с хорошей переносимостью пациентами
и удобной схемой лечения, которые ввиду
прогрессирующей и длительной природы
гипертензии и ДГП, существенны для поддержания
нормальной жизнедеятельности.
REFERENCES.
1. Guess НА at al Prostate 1990:214-246.
2. Physicians Desk Reference. 1996.
3. Fulton B.atal Drugs 1995:49:295-320.
4. Gormley GJ atal N.Engl.J.Med. 1992:327:1185-1191.
5. Roehrborn CG.Urol.Clin.North.AM.1995:22;445-453.
6. Hoffman BB at al New York.Pergamon Press.1990.
7. Kirby RS at al Br.J.Urol. 1987:60:136-142..
8. Jardin A. at al Lancet 1991:337:1457-1461.
9. Jonler M.atal.Drugs 1994:47:66-81.
10. Lepor H. atal J.Urol.1992:148:1467-1474.
11. H.Fabricius PG. at al Br.J.Urol. 1992 70 (suppi 1):10-16,
12. Abrams P.at al J.Urol.1995:153;274A.
13. Langdon CG.at alBr.J.CIin.Prac. 1994:48:293-298.
14. Holme I.at al Am.HeartJ.1991:121:260-267.
15.Langdon CG.Am.Heart J.1991:121(suppl 1)268-273.
16.FawzyA.atal J.Urol. 1995:154:105-109.
17.GillenwaterJY.atalJ.Urol 1995:154:110-115.
18.JanknegtRA. atal Eur.Urol.1993:24:319-326.
19.Kaplan SA.Eur.Urol.1995:28:223-228.
20.JardinA.atal J.Urol. 1995;153:273A.
21.Kaplan SA.atal Urology 1995:46,512-51.
22. Kirby RS.Urology 1995:46:182-186.
23. Holme JB.at al Scand J, Urol. Nephrol.1994:28;77-82.
24. Lepor H. and Multicenter Study Group.J.Urol. 1995:153:273A.
25. Grimm RH. atal.The TOMHS study.Scientific Exhibit.1991.