Cделать стартовой

А.А.Ганапиев¹, К.М.Абдулкадыров², А.Цандер³, Б.В.Афанасьев^1
1Государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова,
²НИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ, Санкт-Петербург, Россия
³Университет, Гамбург, Германия

Апластическая анемия (АА) относится к тяжелым заболеваниям системы крови и характеризуется недостаточностью кроветворения в костном мозге по трем линиям гемопоэза с развитием панцитопении без признаков опухолевого процесса (Josten K.M. et al., 1991). Согласно современным представлениям, в основе заболевания лежат 3 патофизиологических механизма: аномалии стволовой клетки, нарушение межклеточного взаимодействия и, в меньшей степени,— дефект стромы костного мозга (Lougran T.P. et al., 1990). Поэтому целесообразны следующие основные подходы в терапии АА: 1) восстановление нарушенных функций стволовой клетки пациента путем трансплантации костного мозга (ТКМ) на нормальную донорскую и 2) изменение деструктивных иммунологических процессов с помощью иммуносупрессивных (иммуномодулирующих) препаратов.

ТКМ от HLA-идентичных сиблингов — метод выбора у больных тяжелой АА (ТАА) [1–2]. Абсолютным показанием к ТКМ является сверхтяжелая АА (сТАА) с числом гранулоцитов менее 0,2 ± 109/л, относительным — ТАА с числом гранулоцитов менее 0,5 ± 109/л у пациентов в возрасте 20–40 лет [3]. Установлено, что частота реакций отторжения «трансплантат—против—хозяина» и, в конечном итоге, результативность ТКМ при ТАА, как и при других гематологических заболеваниях, прежде всего зависят от длительности трансфузиологического анамнеза (число гемо-трансфузий до ТКМ) и режимов кондиционирования. В соответствии с данными Storb R. и соавт. (1980), у больных АА, имеющих HLA-идентичного донора костного мозга с коротким трансфузиологическим анамнезом (менее 10 гемотрансфузий), вероятность 5-летней выживаемости составляет 90%. Частота отторжений трансплантата у больных с совместимым костным мозгом пропорциональна числу предтрансплантационных трансфузий (Champlin R.E. et al., 1989). В результате дополнения предтрансплантационных протоколов кондиционирования антитимоцитарным глобулином (АТГ) 3-летняя выживаемость больных ТАА составила свыше 90% [2, 4].

У больных АА, старше 40–45 лет, не имеющих HLA-совместимого донора, предпочтительна иммуносупрессивная терапия (ИсТ), в основе которой — применение антилимфоцитарного глобулина (АЛГ) и циклоспорина А (ЦсА). Эффективность использования АЛГ как отдельно, так и в сочетании с другими препаратами, по данным многих клинических исследований, составляет 40–75% [5]. Установлено также, что ЦсА может с успехом применяться при лечении больных АА с АЛГ [1, 6].

Цель настоящего исследования — оценка эффективности ТКМ у больных, в режим кондиционирования которых был включен АЛГ, а также определение эффективности иммуносупрессивной терапии у пациентов, не имеющих HLA-совместимого донора костного мозга. В исследование были включены 151 больной с тяжелой (ТАА) и нетяжелой (НАА) формами АА: у 16 — проведена ТКМ, а у 135 — использованы АЛГ и ЦсА.

Трансплантация костного мозга

ТКМ проводилась в отделении трансплантации костного мозга Медицинского университета Эппендорф г. Гамбурга (Германия) в 1990–1998 гг. У большинства больных ТАА посттрансплантационный период протекал достаточно благоприятно. Из 16 больных, которым была выполнена ТКМ от HLA-совместимого донора, к настоящему времени живы 13 (81,25%) (рисунок). Медиана приживления трансплантата составила 18 дней [6].

Рисунок. Общая 5-летняя выживаемость больных ТАА после ТАКМ и АА после терапии АЛГ

У 3 больных наблюдалась острая реакция «трансплантат—против—хозяина» I степени и у 1 пациента — II степени, которая купировалась кортикостероидными гормонами (метилпреднизолон, урбазон). Еще у 2 больных через 4 и 6 мес после ТКМ слабо проявлялась хроническая реакция «трансплантат—против—хозяина».

У 2 больных были предприняты повторные ТКМ, так как в течение 3 нед трансплантат донорского костного мозга не приживался.

У 2 больных определено развитие аспергиллеза. В одном случае, несмотря на проводимую терапию, больной умер на +22 сутки в результате грибкового сепсиса. В другом — вследствие активной противогрибковой терапии, а также оперативных мероприятий, включая спленэктомию и удаление сегмента левого легкого, пациент остался жив, и в настоящее время достигнуто полное приживление донорского костного мозга.

В раннем посттрансплантационном периоде у 4 больных имел место токсический мукозит I– III степени; у 1 больного обнаруживались токсический гепатит и нефропатия. Из числа инфекционных осложнений — у 3 больных отмечена лихорадка неясного генеза и у 1 больного определялась пневмония. Еще у 2 больных наблюдался катетерный сепсис. У всех была эффективна терапия антибиотиками.

Достоверная разница в эффективности ТКМ у 9 больных, которым проведено менее 10 гемотрансфузий, в сравнении с 7 пациентами, получившими более 10 трансфузий компонентов крови в предтрансплантационнном периоде, отсутствовала. Это свидетельствует о том, что режим кондици-онирования с АЛГ обеспечивает достаточное иммуносупрессивное действие и увеличивает эффективность ТКМ у больных АА с длительным трансфузионным анамнезом в предтрансплантационном периоде.

Антилимфоцитарный глобулин (Антилимфолин)

В РосНИИ гематологии и трансфузиологии МЗ РФ был разработан и с 1980 по 1997 г. проходил клинические испытания препарат АЛГ — Антилимфомин (кроличьего или козьего происхождения). В исследованиях участвовали 119 больных АА, не имевших HLA-идентичного донора костного мозга (59 мужчин и 60 женщин в возрасте от 12 до 75 лет). Нетяжелую форму АА (НАА) имели 59 пациентов, тяжелую (ТАА) — 60, из них 15 — сверхтяжелую (сТАА). После предварительной пробы на совместимость препарат вводили в течение 3–18 ч. Малые дозы АЛГ (1–5 мг/кг веса больного) использовали в количестве 8 введений на курс лечения (384–1920 мг), тогда как большие дозы (10–30 мг/кг веса больного) — 4–6 введений на курс (1920–7680 мг).

Результаты лечения оценивались после каждого курса терапии АЛГ отдельно среди больных с НАА и ТАА (сТАА). После 1 курса терапии АЛГ в группе НАА (59 чел.) полная ремиссия была получена у 3 больных (5,1%), частичная — у 26 (44,1%), клиническое улучшение — у 27 (45,8%) и отсутствие эффекта установлено у 3 пациентов (5,1%). Причем стойкий эффект на терапию среди больных, которые достигли частичной ремиссии (свыше 3 мес), был получен у 24 (92,3%) больных, тогда как среди пациентов с клиническим улучшением — 17 (63%), и соответственно у 2 (7,7%) и 10 (37%) пациентов ответ был нестойким, что потребовало проведения кортикостероидной терапии и(или) повторных курсов АЛГ.

Из числа больных ТАА (60 чел.) в результате лечения АЛГ полная ремиссия достигнута у 2 больных (3,3%), частичная — у 7 (11,7%), клиническое улучшение — у 39 (65%) и отсутствие эффекта — у 12 пациентов (20%). Учитывая, что в целом ответ на терапию после 1 курса АЛГ был достигнут у 56 больных НАА (94,9%) и у 48 больных ТАА (80%), повторные курсы терапии были проведены 9 пациентам с НАА и 16 — с ТАА.

В результате проведенной терапии среди больных НАА у 1 — достигнута полная ремиссия, у 3 — частичная, у 4 — клиническое улучшение и эффект отсутствовал у 1 пациента. Среди больных ТАА у 1— получена полная ремиссия (6,3%), у 2 — частичная (12,5%), у 8 пациентов — клиническое улучшение (50%) и у 5 — эффект отсутствовал (31,2%). Таким образом, после проведения 2 курсов АЛГ (при неэффективности или малоэффективности 1-го курса) у 8 больных НАА (88,9%) и у 11 больных ТАА (68,8%) был получен клинический ответ. Такие результаты были расценены нами как обнадеживающие. Поэтому 3 больным с НАА и 5 — с ТАА, при неэффективности первых двух был предпринят 3-й курс АЛГ. У всех 3 пациентов с НАА была достигнута частичная ремиссия (100%). У 1 больного с ТАА получена полная ремиссия (нестойкая), у 2 — частичная ремиссия и у 1 — клиническое улучшение. Исследования показали, что проведение повторных курсов АЛГ у больных НАА и ТАА позволяет достигать вполне удовлетворительных результатов при отсутствии клинического ответа на 1-й курс лечения.

В общей группе больных AA (119 чел.) 5-летняя выживаемость составила 65% (рисунок). Среди больных НАА — 79%, у больных ТАА — 51%.

Циклоспорин А

Наш опыт применения ЦсА (Сандиммун, Novartis) основан на результатах лечения 16 больных АА (9 мужчин и 7 женщин в возрасте от 6 до 60 лет), проводившегося на базе гематологической клиники РосНИИГиТ и отделения трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова в 1991–1999 гг.

Большинство пациентов страдали ТАА — 14 чел. (87,5%). ЦсА первоначально применяли в дозе 10 мг/кг веса больного. Однако затем доза была снижена до 6 мг/кг из-за развившихся выраженных токсических осложнений — нарушений функции печени и почек с повышением уровня билирубина и трансаминаз, креатинина; диспептических проявлений, гингивита, повышения артериального давления с развитием носовых, десневых и других кровотечений. Длительность терапии ЦсА составила от 42 до 552 дней. Если при приеме препарата в дозе 6 мг/кг отсутствовали какие-либо осложнения в течение 2 нед, больного переводили на дозу 3 мг/кг и наблюдали амбулаторно с еженедельным контролем биохимических показателей (билирубин, трансаминазы, креатинин крови и др.) с клиническим анализом периферической крови 1 раз в 2 нед.

Эффективность препарата оценивалась нами в первые 11–12 нед, если не было выраженных токсических осложнений. У большинства больных результаты отмечались уже через 1,5–2 мес от начала приема ЦсА. При этом наблюдалась стабилизация состояния пациентов, снижение геморрагического синдрома, рост показателей периферической крови, в первую очередь, уровня гемоглобина и числа эритроцитов. Далее (3–6 мес) имели место нормализация числа лейкоцитов и относительного содержания нейтрофилов, снижение лимфоцитов. В результате проводимого лечения у 13 больных получен клинический ответ, из них у 3 достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия (18,8%), у 3 — частичная ремиссия (18,8%), у 7— клиническое улучшение. У 3 больных эффект на лечение ЦсА отсутствовал, хотя отмечались некоторая стабилизация состояния и снижение тяжести геморрагических проявлений. Продолжительность терапии ЦсА у больных, до-стигших полной или частичной ремиссии составляла не менее 6 мес. При этом попытки полностью прекратить терапию у некоторых пациентов сопровождались ухудшением показателей периферической крови и, в первую очередь, падением уровня гемоглобина и числа тромбоцитов. Одновременно нами было установлено, что в большинстве случаев восстановление кроветворения в костном мозге, по данным трепанобиопсии, отмечалось лишь к концу 12-го месяца от начала терапии.

* * *

Исследования показали, что ТКМ остается основным методом лечения у больных моложе 40 лет, имеющих HLA-идентичного донора костного мозга. Усиление иммуносупрессивного эффекта циклофосфана включением АЛГ в режим кондиционирования позволяет существенно улучшить результаты лечения даже у больных, имевших в анамнезе до ТКМ множественные гемотрансфузии.

Лечение больных, старше 40 лет и(или) не имеющих HLA-совместимого донора костного мозга, может успешно осуществляться с помощью АЛГ и ЦсА, причем последний имеет клиническое значение даже в дозе 3 мг/кг и менее и позволяет достигать полной и частичной клинико-гематологической ремиссии.

Литература

1. Gluckman E, Horowitz MM, Champlin RE et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia: influence of conditioning and graft-versus-disease prophylaxis regimen on outcome. Blood 1992; (79): 269–75.
   
2. Storb R, Etzioni R, Anasetti C et al. Cyclophosphamide combined with antithymocyte globulin in preparation for allogeneic marrow transplants in patients with aplastic anemia. Blood 1994; (84): 941–9.
   
3. Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E et al. Bone marrow transplantation versus immunosuppression for the treatment of severe aplastic anemia: a report of the EBMT SAA Working Party. Br J Haematol 1988; (70): 177–82.
   
4. Horstmann M, Stockschlader M, Kruger W et al. Cyclophosphamide/antithymocyte globulin conditioning of patients with severe aplastic anemia for marrow transplantation from HLA-matched siblings: preliminary results. Ann Hematol 1995; (71): 77–81.
   
5. Frickhoven N, Kaltwasser JP, Schrezenmeier H et. al. for German Aplastic Anemia Study Group. Treatment of aplastic anemia with antilymphocyte globulin and methylprednisolone with or without cyclosporine. N Engl J Med 1991; (324): 1297–303.
   
6. Schrezenmeier H, Hinterberger W, Hows J et al. Second immunosuppressive treatment for patients with aplastic anemia not responding to the first course of immunosuppression: a report for the Working Party on Severe Aplastic Anemia of the EBMT. Bone Marrow Transplantation 1995; 15 (Suppl 2); A65.