Заведующий кафедрой терапии №2 доцент А. А. Кастанаян






 

Cделать стартовой

Сулодексид в лечении васкулярных заболевений с риском тромбообразования

Л. Н. Немченко

Больница скорой медицинской помощи № 2, Омск


Лечение и профилактика тромбообразования при ряде нозологических форм (в т.ч. и мозговой патологии) проводится комплексно. На протяжении последнего десятилетия с успехом применяются низкомолекулярные гепарины. Среди данной группы выгодно отличается сулодексид. К основным видам действия сулодексида относится тромболитическое, ангиопротекторное, антигипертензивное действие. Приводится обзор литературы.

Ключевые слова: сулодексид, механизмы действия


В последние годы появилось множество сообщений, посвященных применению низкомолекулярного гепарина – сулодексида в лечении васкулярных патологий. Благодаря своим физико-химическим свойствам, наличию различных лекарственных форм, простому контролю за лечением, сулодексид нашел широкое применение в различных областях медицины. Инъекционная форма препарата позволяют проводить лечение и профилактику тромбозов в острой стадии сосудистых заболеваний, а пероральная форма дает возможность осуществлять длительную профилактику первичных и вторичных тромбозов в амбулаторных условиях у лиц с высоким риском тромбообразования без контроля за состоянием свертывающей системы крови.

Причины применения антикоагулянтов связаны как с артериальной, так и венозной системами кровообращения. В крупных артериях и в одиночных перфорирующих артериях, вызывающих лакунарный инфаркт, целью лечения является предотвращение местного распространения закупоривающего тромба, облегчение спонтанного лизиса окклюзирующего тромба, предотвращение ранней реэмболизации из проксимального отдела артерии или сердца. В небольших артериях и микрососудах антикоагулянты также предотвращают повышение агрегации форменных элементов крови. В венозном круге достаточно важным является предотвращение тромбоза глубоких вен к легочной эмболии - частых осложнений лежачих больных с инсультом.

Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Они имеют молекулярную массу от 3400 до 6500 Д. Низкомолекулярные гепарины различаются по соотношению активности против фактора Xa и Ia. В то время как у обычного гепарина соотношение этого составляет 1:1, у низкомолекулярных гепаринов оно колеблется от 4:1 до 2:1.

В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов. Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью. Период полужизни в плазме крови низкомолекулярных гепаринов колеблется от 1,5 до 4,5 часов (а у обычного гепарина 50-60 мин.). Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов примерно 90% (у обычного гепарина 15-20%). В-третьих, клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и равномерным, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелия клеток и плазменными белками. Выведение почками служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени связываются с белками плазмы, которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность.

Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином – это низкая частота развития тромбоцитопении [5].

Есть один недостаток низкомолекулярных гепаринов, таких как: эноксипарин, фраксипарин, дальтепарин и др., что при применении их внутрь в результате частичного десульфатирования снижается их антитромботическая активность и значительно ускоряется элиминация из организма. Поэтому для пероральной гепаринотерапии потребовалось создание особой фармацевтической формы гепарина, которая ускорила бы его всасывание и тем самым уменьшила степень его десульфатирования. Такие лекарственные формы были созданы в США, Японии, Германии, Италии, однако, по неизвестным причинам клиническое применение нашел пока лишь препарат сулодексид.

Сулодексид (коммерческое название: Воссел) – это антитромболитический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, быструю фракцию гепарина (80%) и дерматан сульфат (20%).

Фармакокинетика сулодексида определяется не простой суммой двух компонентов, а обусловлена совокупной активностью и взаимодействием этих компонентов.

К основным видам действия двух составляющих фракций сулодексида относятся:

  1. Антитромботическая активность: подавление активированного фактора Ха, тромбина (IIа фактора); усиление синтеза и секреции простогландина I2; снижение уровня фибриногена в крови.
  2. Фибролитическое действие: усиление выделения тканевого активатора плазминогена в просвет сосудов; уменьшение содержания в крови ингибитора тканевого активатора плазминогена.
  3. Антиатерогенное действие: снижение общего холестерина на 25-31%; снижение холестерина липопротеинов очень низкой и низкой плотности на 29-42%; снижение триглицеридов на 30-35%; подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток субэндотелия.
  4. Ангиопротекторное действие: восстановление нормальной толщины базальной мембраны, нормальной плотности отрицательного электрического заряда базальной мембраны сосудов; антипролиферативное действие на клетки мезанглия и гладкомышечные клетки сосудистой стенки; уменьшение продукции экстрацеллюлярного матрикса; защита и восстановление структурной и функциональной целостности эндотелия артерий, вен и капилляров.

5. Антигипертензивное действие: в эндотелиальных клетках сосудов блокирует выброс мощного вазоконстриктора эндотелина-I; стимулирует выброс эндотелиального фактора релаксации оксида азота; в гладкомышечных клетках блокирует внутриклеточную мобилизацию Ca ++ и образование комплекса Са - кальмодулин, снижая тем самым контрактильные свойства сосудов; в мезангиальных клетках клубочков блокирует синтез эндотелина-I.

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь, а также простой контроль за лечением. При парентеральном введении сулодексида рекомендуют определять активированное частичное тромбопластиковое время и тромбиновое время. При пероральном введении контроль за показателями гемостаза используется редко [5, 8].

Благодаря своей способности выступать на различных уровнях в качестве защитного фактора гемостаза, сулодексид широко применяется при лечении всех типов патологии артерий и вен.

С момента выпуска на рынок сулодексида, препарат используется для лечения периферических атеросклеротических обструктивных заболеваний, и к настоящему времени опубликованы результаты большого числа соответствующих клинических исследований. Для оценки клинической эффективности сулодексида у больных проводили исследование симптоматики, регистрировали субъективные жалобы и проводили инструментальные тесты. В контролируемых исследованиях убедительно продемонстрировано, что как внутривенные курсы лечения (600 ЕД/сут. сулодексида в течение 2-4 нед.), так и длительный его прием внутрь (по 250-500 ЕД 2р/сут.), вызывают симптоматическое улучшение и улучшение кровообращения в нижних конечностях, подтверждаемое методами допплерографии [3].

Недавно завершено важное исследование с участием более 80 кардиологических центров. Профилактическая эффективность сулодексида после инфаркта миокарда была продемонстрирована в крупном исследовании, включавшем 3986 рандомизированных больных в течение 2-х месяцев лечения. В группе больных, получавших данный гликозаминогликан, отмечено достоверное снижение общей смертности (на 32%) и частоты случаев повторного инфаркта миокарда (на 28%), а также риска развития пристеночного тромбоза левого желудочка (на53%) [1, 2, 7].

Уже на протяжении нескольких лет гликозаминогликаны используются в клинической практике для лечения венозных сосудистых патологий. У больных страдающих тромбозом глубоких вен нижних конечностей основные симптомы (боль, отеки, экзема, гиподермит, варикозные язвы, лимфангиит, цианоз конечностей, вторичное варикозное расширение вен) ослабевают уже в течение первых двух недель лечения (по 750 ЕД 2р/сут. сулодексида), причем улучшение симптоматики прогрессирует при продолжении лечения [5, 9, 13].

К пациентам с высоким риском развития тромбоза глубоких вен относятся обездвиженные больные или больные с гемиплегией, перенесшие инсульт. В некоторых европейских странах (Германии, Франции) такие пациенты обычно получают низкую дозу гепарина подкожно. В недавнем руководстве, выпущенном Американской кардиологической ассоциацией, рекомендуется для профилактики тромбоза глубоких вен у больных с инсультом стандартное использование гепарина, что отчасти противоречит совету, данному в другом разделе того же руководства о том, чтобы не использовать гепарин в качестве лечения пораженного мозга при остром ишемическом инсульте из-за угрозы повышенного риска внутричерепного кровоизлияния и летального исхода в течение периода лечения.

В данном случае вполне целесообразно использовать в профилактике сосудистых осложнений у парализованных больных сулодексид, так как он не обладает выраженной антикоагулянтной активностью, отсюда низка вероятность геморрагических осложнений [10, 11].

Распространение сулодексид получил в лечении и профилактике сосудистых осложнений сахарного диабета. Проведенные исследования показали, что лечение сулодексидом оказывает существенное положительное влияние на состояние клубочкового фильтра у больных с диабетическое нефропатией при сахарном диабете I типа, которое проявляется достоверным снижением микроальбуминурии [4, 6].

Немаловажное значение имеет применение сулодексида в лечении атеросклероза сосудов головного мозга. Больных пожилого возраста обследуют по субъективной симптоматики и при помощи психометрических тестов (шкала Грина, тест Рея и т. д.). Диссоциативные нарушения ослабевают сначала незначительно, однако через 10-20 дней лечения улучшение становится заметным [8,12].

Как считают большинство исследователей, преходящие нарушения мозгового кровообращения имеет, главным образом, тромбоэмболический патогенез, и препараты, подавляющие активность тромбоцитов и влияющие на некоторые компоненты крови (например, липиды) могут снижать опасность инсульта.

Проведен первый этап мультицентрового, двойного слепого рандомизированного клинического исследования с участием пожилых больных с преходящими нарушениями мозгового кровообращения. Больные, получающие сулодексид, были прослежены в течение года, и у них наблюдалось снижение частоты случаев нарушений мозгового кровообращения, в сравнении с группой, получавшей плацебо. Это дает основание предположить, что препарат может быть эффективен при лечении больных с острой цереброваскулярной патологией.

Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0.5%) [5].

Появление нового препарата сулодексида может принести существенную помощь в лечении заболеваний сопровождающихся повышенным риском тромбообразования.

Литература

  1. Аронов Д.М., Васильева Е.Ю., Зыкова В.П. и др. Кардиология. – 1994. –№ 7. – С. 21-27.
  2. Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Перова Н.В. и др. Клиническая фармакология и терапия. – 1995.– № 4. – С. 24-26.
  3. Бреговский В.Б., Зелевская А.Г. Клиническая фармaкология и терапия. – 1998. – № 4. – С. 16-18.
  4. Расовский Б.А., Тарасов А.В., Трельская Н.Ю. и др. Клиническая медицина. – 1998. – № 7. – С. 40-41.
  5. Судоренко Б.А., Преображенский Д.В. Кардиология. – 1996. – № 2. – С. 76-78.
  6. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Воронцов А.В. и др. Терапевтический архив. – 1997. – № 6. – С.34-37.
  7. Austin M. Atherosclerosis. Thrombosis. – 1991. – Vol. 11. – P. 2-16.
  8. Bonanno G. Therapeutica. – 1998. – Vol.11. – P. 87-96.
  9. Crepoldi G., Felin R., Colabro A., Rossi A. et al. Atherosclerosis. – 1990. – Vol. 81. – P. 233-234.
  10. Hart R.G., Benavente O. Aerican faily physician. – 1999. – Vol. 59. – P. 2475-2482.
  11. Kay R., Wong K.S., Yu Y.L.,Chan Y.W. et al. N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333. – P. 1588-1593.
  12. Stefano F., Patane S., Vinci M. et al. Atherosclerosis. – 1990. – Vol. 81. – P.233-243.
  13. Turpic A. Ann. lnt. Med. – 1992. – Vol. 117. – P. 353-357.

 

Copyright © Сайт терапевтов. РГМУ 2002 год nd_3.gif (208 bytes)

 

ПоСети: участник рейтингаРейтинг@Mail.ruSpyLOGСоюз образовательных сайтов Universal Link Exchange 88x31Universal Link Exchange 88x31

 

Сайт создан в системе uCoz