Проблемы диагностики
и лечения системной склеродермии
PROBLEMS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF SYSTEMIC SCLERODERMA
Н.Г. Гусева
N.G.Guseva
В статье дается обзор
современного состояния проблемы системной
склеродермии. Рассматриваются этиология и
патогенез заболевания. Обсуждаются наиболее
важные в практическом отношении вопросы
диагностики и современной фармакотерапии
заболевания.
The paper reviews the present status of the problem of
systemic scleroderma, considers the etiology and pathogenesis of the disease, details its
diagnosis and treatment.
Н.Г. Гусева - доктор мед. наук,
проф. член-корр. РАЕН Институт ревматологии РАМН,
Москва
Prof. N.G.Guseva, MD, Corresponding Member of the Russian Academy of Natural Sciences,
Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Системная склеродермия (ССД)
- прогрессирующее полисиндромное заболевание с
характерными изменениями кожи, опорно-двигательного
аппрата, внутренних органов (легких, сердца,
пищеварительного тракта, почек) и
распространенными вазоспастическими
нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе
которых лежит поражение соединительной ткани с
преобладанием фиброза и сосудистая патология по
типу облитерирующего эндартериолита [1]. По
международной классификации болезней - МКБ - 10
ССД относится к группе системных заболеваний
соединительной ткани [2]. Прогресс в изучении ССД
в последние 30 лет обусловил значительную
эволюцию в представлениях о заболевании, которое,
однако, и сегодня нередко рассматривается как
одна из интригующих медицинских и биологических
проблем.
љљљЭтиология и патогенез заболевания сложны
и далеко не польностью изучены, однако их главные
компоненты, как и направления дальнейших
исследований, достаточно четко обозначены. Так,
этиологию ССД можно представить как сочетание
генетической предрасположенности с
воздействием неблагоприятных экзо- и эндогенных
факторов: инфекция, химические агенты, стресс,
нейро-эндокринные сдвиги, травма, вибрация,
охлаждение и др., играющие роль провоцирующих или
триггерных в развитии патологического процесса.
Патогенез ССД характеризуется нарушениями
иммунитета, фиброзообразования и
микроциркуляции, взаимодействующими и
формирующими своеобразный "облик"
заболевания, особенности морфогенеза, клиники,
течения и прогноза. Появление в последние
десятилетия все новых форм индуцированной
склеродермии и склеродермоподобных состояний,
обусловленных в значительной степени
воздействием химических (промышленных,
алиментарных, лекарственных) веществ,
свидетельствуют о большей роли внешнесредовых
факторов, чем это считалось ранее.
Таблица 1. Диагностические признаки СД
Признаки Основные
- склеродермическое поражение
кожи
- синдром Рейно, дигитальные
язвочки/рубчики
- суставно-мышечный синдром (с
контрактурами)
- остеолиз
- кальциноз
- базальный пневмофиброз
- крупноочаговый кардиосклероз
- склеродермическое поражение
пищеварительного тракта
- острая склеродермическая
нефропатия
- наличие анти-Scl-70 (антитопоизомеразных)
и антицентромерных антител
- капилляроскопические признаки
ССД по данным широкопольной капилляроскопии
Дополнительные
- гиперпигментация кожи,
телеангиэктазии, трофические нарушения
- артралгии, миалгии, полимиозит
- полисерозит (чащи адгезивный)
- тригеминит, полиневрит
- потеря массы тела (более 10 кг)
- увеличение СОЭ (более 200 мм/ч)
- гипергаммаглобулинемия (более
23%), антитела к ДНК или АНФ, ревматоидный фактор
|
љљљСовременные исследования
молекулярной генетики показали ассоциацию
определенных антигенов и аллелей системы
гистосовместимости (HIA) с собственно
заболеванием и аутоиммунными реакциями,
свойственными определенным клиническим формам
или субтипам ССД [3]. Для ССД характерны
повышенная активность фибробластов, аномалии
мембранной рецепции клеток, увеличение
биосинтеза коллагена и неофибриллогенеза, что
наряду с изменением соединительнотканного
матрикса обусловливает развитие
генерализованного фиброза. Доказано участие
иммунокомпетентных клеток в локальном и общем
патогенезе заболевания, их взаимосвязь с
фибробластами; наличие различных иммунных и
аутоиммунных реакций, в том числе обнаружение
специфических для ССД антицентромерных антител (АЦА)
и антитопоизомераза - I антител (АТА),
антинуклеолярных аутоантител и антител к
различным компонентам соединительной ткани (коллаген,
ламинин). Большой интерес вызывают работы,
иллюстрирующие участие активных Т-лимфоцитов в
префиброзную стадию патологического процесса, в
частности, при быстропрогрессирующей индурации
кожи, наличие иммунного воспаления при
фиброзирующем альвеолите, что может быть
трансполировано, хотя бы частично, на другие
локализации склеродермического процесса и
позволяет, как нам кажется, выдвинуть и обсуждать
гипотезу "иммунного" фиброза при ССД.
Таблица 2. Предварительные
классификационные критерии ССД [7]
Большой
критерий
проксимальная склеродермия * Малые критерии
љљљСклеродактилия
љљљдигитальные язвочки или
рубчики ногтевых фаланг
љљљдвусторонний фиброз легких
* Проксимальная склеродермия
означает склеродермическое поражение кожи,
проксимальное по отношению к
метакарпофаланговым или метатарзофаланговым
суставам. |
љљљНе менее важными звеньями
пато- и морфогенеза ССД являются нарушения
микроциркуляции и поражению микроваскулярных
структур по типу облитерирующего эндартериолита.
Проведенные нами на большом клиническом
материале детальные клинико-морфологические и
функциональные исследования показали, что
периферический синдром Рейно - ранний и
характерный признак ССД, имеет свой "внутренний"
эквивалент в виде висцерального (легкие, сердце,
почки) синдрома Рейно.
Таблица 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И
ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ССД
Клинические
формы |
Варианты течения |
Диффузная (dSSc) |
Острое (быстро
прогрессирующее) |
Лимитированная
(lSSc), ранее CREST |
Подострое (умеренно
прогрессирующее) |
Перекрестная
(overlap): ССД+РА, ССД+ДМ/ПМ и др. |
|
Висцеральная
склеродермия |
|
Ювенильная
склеродермия |
Хроническое (медленно
прогрессирующее) |
љљСвойственные ССД
вазоспастические реакции в сочетании с
поражением микрососудов лежат в основе развития
дигитальных некрозов, легочной гипертензии,
ишемических изменений миокарда и острой
склеродермической нефропатии, определяя в
значительной степени прогноз заболевания [4, 5].
Именно микроциркуляторное русло является
органом - мишенью и важнейшим местом реализации
патологического процесса при ССД, что
проявляется повреждением эндотелия, интимальной
пролиферацией гладкомышечных клеток,
нарушениями собственно микроциркуляции и
реологических свойств крови, микротромбозами.
Таблица 4. Основные виды терапии при
ССД
Терапия |
Препараты |
Антифиброзные
средства |
Д-пеницилламин,
унитиол, мадекассол, дуицифон |
Сосудистые
препараты (вазодилататоры, ангиопротекторы) |
Антагонисты Сa (нифеддипин
и др.), ингибиторы , АПФ (каптоприл, эналаприл и др.),
альпростадил, пентоксифиллин, дипиридамол,
реополиглюкин и др. |
Противовоспалительные
средства и иммунодепрессанты |
Кортикостероиды
(преднизолон и др.), циклофосфан, циклоспорин,
азатиоприн, метотрексат, аминохинолины,
нестероидные противовоспалительные препараты |
Экстракорпоральная
терапия |
Плазмаферез,
гемосорбция и др. |
Локальная
терапия |
Димексид (70 - 50%
аппликации), гиалуронидаза, лидаза (фонофорез)
мадекассол (мазь) |
Бальнеотерапия,
ЛФК, массаж, симптоматическая терапияљ |
|
љљНедавно проведенные
исследования выявили статистически достоверное
повышение антиэндотелиальных антител (АЭА), VIII
факторов Виллебрандта у больных ССД по сравнению
с контролем, причем высокий уровень АЭА четко
коррелировал с наличием выраженной сосудистой
патологии. Аутоагрессия АЭА при ССД, как и
повышение концентрации VIII фактора Виллебрандта,
в плане последующих событий могут
рассматриваться как возможные триггерные
механизмы нарушений микроциркуляции и
сосудистой патологии при ССД [6].
Клиническая картина
љљљКлиническая картина ССД
отличается полиморфностью и полисиндромностью,
отражая генерализованный, системный характер
заболевания в целом. В патологический процесс
могут вовлекаться практически все органы,
конструктивно или функционально связанные с
соединительной тканью, имеющие сосудистую,
особенно микроциркуляторную, сеть, что с учетом
сложного пато- и морфогенеза обусловливает
широкую гамму клинических проявлений ССД. В
Институте ревматологии РАМН имеется большой
клинический опыт по изучению ССД на основании 35-летнего
наблюдения и лечения более 1500 больных ССД. Наряду
с исследованием патогенетических механизмов,
детально изучена клиника и эволюция заболевания,
разработаны основы диагностики и классификация
ССД, создана программа патогенетической терапии
заболевания с дифференцированным
использованием антифиброзных,
иммуномодулирующих и сосудистых средств.
Таблица 5. Лечение больных ССД с учетом
доминирующей патологии
Патология |
Лечение |
Кожи
- быстро прогрессирующая индурация |
ДП (600 - 1000 мг/сут)
ГКС: преднизолон (10 - 20 мг/сут)
ДМСО, лидаза (местно) |
Сосудов
- синдром Рейно, дигитальные язвы
- некрозы |
Антагонисты
кальция: нифедипин (30 - 60 мг/сут) и др.
Кетансерин (40 - 80 мг/сут), ингибиторы АПФ:
каптоприл
(20 - 50 мг/сут), альпростадил (внутривенно,
внутриартериально),
пентоксифиллин, дипиридамол, реополиглюкин,
тиклопидин,
медекассол (мазь) на дигитальные язвочки |
Опорно-двигательного
аппарата
- артрит
- миозит
- контрактуры ДП (300 - 600 мг/сут) |
ГКС: преднизолон
(20 - 50 мг/сут), ИД: метотрексат и др.
НПВП, аминохинолины ЛФК, массаж, физиотерапия |
Легких
- фиброзирующий альвеолит
- легочная гипертензия |
ГКС: преднизолон
(30 - 40 мг/сут) ДП (600 мг/сут) ИД:
циклофосфан (100 мг/сут, по 200 мг 2 раза в неделю
внутримышечно) антагонисты кальция: нифедипин(30 -
60 мг/сут и др. ингибиторы АПФ: каптоприл (по 25 - 100
мг/сут) |
Сердца
- миокардит
- кардиофиброз
- ишемия и некроз
- нарушения ритма |
ГКС: преднизолон
(40 - 30 мг/сут), ДП (600 мг/сут), ингибиторы АПФ:
каптоприл (25 - 50 мг/сут) и др., антагонисты кальция (нифедипин
и др.), антиаритмическая терапия |
Желудочно-кишечного
тракта
- рефлюкс-эзофагит
- структура пищевода
- нарушения всасывания |
Гастропротекторы
Н2-блокаторы, омепразол (20 - 40 мг/сут),
бужирование; хирургическая коррекция,
антибиотики |
Почек
- истинная острая склеродермическая почка,
ренальная гипертония |
Ингибиторы АПФ:
каптоприл (50 - 250 мг/сут); антагонисты кальция:
нифедипин (60 - 90 мг/сут); интракорпоральная
терапия: плазмаферез, гемосорбция, гемодилюция,
гемофильтрация, трансплантация |
Примечание. ГКС -
глюкокортикостероиды, ДМСО - диметилсульфоксид (димексид),
ИД - иммунодепрессанты, НПВП - нестероидные
противовоспалительные препараты. ДП - Д-пеницилламин. |
љљљПроблема диагностики
заболевания многогранна и включает в себя
современные представления о ССД и
склеродермической группе болезней, критериях
диагностики, ранней и дифференциальной.
љљљДиагноз ССД у постели больного основывают на
характерных для заболевания клинических
симптомокомплексах, комбинации диагностических
признаков, полученных в результате клинического,
инструментального, иммунологического, иногда
морфологического (биопсии) исследований.
љљљВ табл. 1 представлены основные и
дополнительные диагностические признаки,
разработанные нами ранее на основании
наблюдения 300 больных ССД и несколько
модифицированные в последующем с учетом
современных исследований [1].
љљљНаличие любых трех основных признаков или
сочетание одного из основных, если им является
склеродермическое поражение кожи, остеолиз
ногтевых фаланг или характерное поражение
пищеварительного тракта, с тремя и более
дополнительными признаками достаточно для
постановки диагноза СД.
љљљВ плане ранней диагностики следует иметь в
вдиу характерную триаду первоначальных
признаков заболевания: синдром Рейно, суставной
синдром (чаще полиартралгии или склонность к
контрактурам) и плотный отек кожи; реже -
висцеральные локализации процесса.
љљљСущественную помощь в диагностике
заболевания оказывает морфологическое
исследование биоптатов кожи, синовиальной
оболочки и мышц, выявляющее фиброзную
тарнсформацию тканей, патологию сосудов и другие
изменения, однако решающей в постановке диагноза
остается клиническая симптоматика болезни.
љљљДифференциальная диагностика ССД
проводится с системной красной волчанкой,
ревматоидным артритом, дерматомиозитом, а также
с другими заболеваниями склеродермической
группы: диффузным эозинофильным фасциитом,
склеродемой Бушке, паранеопластическим
склеродермическим синдромом.
љљљСубкомитетом Американской ревматологической
Ассоциации (АРА) проводились многоцентровые
исследования и были разработаны предварительные
классификационные критерии ССД (табл. 2).
љљљДля постановки диагноза ССД необходимо
наличие большого или не менее 2 из 3 малых
критериев.
љљљПри последующием использовании критериев
подтверждена их специфичность, но выявлена
недостаточная чувствительность [8].
љљљНаши наблюдения также показали, что критерии
АРА пригодны для выявления ССД с характерным
кожным синдромом, но не охватывают все
клинические формы заболевания (в частности,
больных с ранней хронической ССД, с overlap-формами,
ювенильной и висцериальной ССД).
љљљСледует, правда, учесть, что А. Masi и соавт. [7]
указывали на необходимость корректного
использования предлагаемых критериев в
клинических и научных целях, но не для постановки
диагноза у индивидуального больного, когда
необходимо учитывать весь широкий спектр
патологии при ССД.
љљљВ последние годы особое внимание обращено на
клиническую гетерогенность ССД, что нашло
отражение в классификациях заболевания. В
зарубежной литературе в настоящее время нередко
используют классификацию Е. С. LeRoy и соавт. [9] с
выделением двух основных клинических форм в
зависимости от кожных проявлений:
љљљ1) диффузная (dSSc) и 2) лимитированная (lSSc),
близкая выделенной ранее CREST-форме. Обсуждается и
выделение третьей формы: сочетания ССД с
ревматоидным артритом (ССД+РА), дермо- и
полимиозитом (ССД + ДМ/ПМ) и др. в рамках
перекрестного (overlap) синдрома.
љљљИсходя из собственного многолетнего опыта
изучения заболевания и рекомендации по созданию
международной классификации, авторы считают
целесообразным выделение 5 клинических форм и 3
вариантов течения ССД (табл. 3).
љљљПри сопоставлении основных клинических форм
ССД с вариантами оказалось, что у всех больных с
острым течением имелась диффузная ССД (dSSc), при
подостром течении поражение кожи чаще носило
распространенный характер (dSSc у 72%), хотя и не было
резко выраженным; преобладающее большинство
больных с хроническим течением имело
лимитированную (lSSc) форму ССД. Интересно отметить,
что перекрестные формы ССД с ревматоидным
артритом или дерматомиозитом (полимиозитом)
практически не встречаются при диффузной быстро
прогрессирующей склеродермии, при которой
доминирует фиброз, а наблюдаются, главным
образом, при подостром течении ССД с
преобладанием воспалительного и иммунного
компонентов в картине заболевания.
љљљАссоциация с синдромом Шегрена, первичным
билиарным циррозом и легочной гипертензией
наблюдается преимущественно при лимитированной
склеродермии хронического течения.
љљљПерекрестная (overlap), ювенильная и висцеральная
формы ССД требуют дальнейшего накопления
материала и исследования. Наблюдения последних
лет свидетельствуют об увеличении числа больных
ССД с overlap-синдромами, как и сочетанных форм
ревматических заболеваний.
љљљНедавно проведенное в Институте
ревматолоигии РАМН изучение ювенильной
склеродермии на материале ретроспективного и
проспективного исследования 60 больных ССД с
началом заболевания до 16 лет выявило четкие
особенности клиники и эволюции, которые
необходимо учитывать при диагностике и
своевременной адекватной терапии [10]. Обоснована
целесообразность включения ювенильной ССД в
классификацию в качестве клинической формы или
субтипа ССД.
љљљПри висцеральной ССД, как показывает название,
преобладает поражение внутренних органов и
сосудов, а кожные изменения минимальны или
отсутствуют. Эта форма считается относительно
редкой, возможно в связи с трудностями
диагностики и првильной трактовки заболевания.
љљљТаким образом, современный диагноз ССД
требует идентификации и включения в него
клинической формы и характера течения, что
принципиально важно для решения вопросов
патогенетической терапии и выбора наиболее
эффективного лечебного комплекса.
љљЛечение
љљљМноголетние наблюдения подтвердили
целесообразность выработанных ранее общих
принципов терапии ССД: 1) своевременность; 2)
патогенетическая обоснованность; 3)
комплексность; 4) дифференцированность; 5)
длительность.
љљљ"Современность" предусматривает раннее
лечение больных ССД, до развития периферических
и висцериальных фиброзно-склеротических
изменений, которые даже с учетом современной
терапии являются малообратимыми. Принцип
патогенетической обоснованности терапии
диктует необходимость использования в первую
очередь "болезнь-модифицирующих" средств с
целью подавления, коррекции или профилактики
основных механизмов развития ССД: фиброза,
иммунных и микроциркуляторных нарушений.
Комплексность лечения при ССД обусловлена
сложным патогенезом заболевания, требующим
сочетанного использования антифиброзных,
иммунотропных, сосудистых и других препаратов.
Принцип диффернцированности нашел дальнейшее
развитие в индивидуализации терапии в
зависимости от возраста, клинической формы и
характера течения ССД, ведущей органной
патологии и др.
љљљСовершенно необходимо длительное лечение
больных ССД, которое всегда является многолетним,
а иногда и "пожизненным". С учетом
прогрессирующего характера заболевания
преследуется цель замедлить прогрессирование,
добиться стабилизации, а затем - регресса
клинической симптоматики.
љљљОсновные группы фармакологических средств и
методов лечения ССД представлены в табл. 4.
љљљИз уже зарекомендовавших себя препаратов
сохраняет свое ведущее значение Д-пеницилламин (ДП)
- препарат выбора при быстропрогрессирующей ССД.
Наряду с его хорошо известным антифиброзным
действием, он обладает умеренным
иммунодепрессивным, сосудистым эффектом и при
длительном использовании (2 - 6 лет) вызыает
отчетливое уменьшение индурации, контрактур, в
известной степени висцеральной и общей
патологии.
љљљМенее выраженным антифиброзным эффектом, но
весьма положительным сосудистым обладает
мадекассол, который, согласно полученным нами
данным, может применяться как при ССД, так и при
очаговых формах склеродермии, перорально (в
таблетках) и локально в виде мази на дигитальные
язвочки и очаги поражения. Наибольшую
эффективность мадекассола мы наблюдали у
больных ССД с изъязвлениями и другими сосудисто-трофическими
нарушениями, где он способствовал заживлению ран.
љљљИз широкой гаммы сосудистых препаратов (вазодилататоров,
дезагрегантов и ангиопротекторов) ключевые
позиции сохраняют антагонисты кальция,
обладающие отчетливым антиишемическим эффектом
не только в отношении периферической, но и
висцеральной патологии (легкие, сердце, почки);
прямыми показаниями к их назначению являются
синдром Рейно, легочная и ренальная гипертензии.
љљљВазодилататоры целесообразно сочетать с
дезагрегантами и другими средствами воздействия
на гемореологию: пентоксифиллином,
дипиридамолом, тиклопидином и др.
љљљВ последние годы нашли широкое применение при
ССД ингибиторы ангиотензипревращающего
фермента (АПФ), которые ранее считались средством
выбора при истинной склеродермической почке и,
действительно, кардинальным образом изменили
судьбу больных с острой склеродермической
нефропатией. Теперь мы имеем теоретическое и
частично практическое обоснование их
использования при ССД в качестве базисных
средств. Доказано наличие ангиотензинрениновой
системы в тканях, легких и сердце, что позволяет
надеяться на общий и локальный эффект препаратов
этой группы при ССД.
љљљНесмоненно перспективным следует признать
введение в клиническую практику простагландин Е1
(альпростадил) для лечения больных ССД с
генерализованным синдромом Рейно и тяжелыми
язвенно-некротическими поражениями конечностей,
отличающимися при ССД упорным непрерывно
рецидивирующим течением и торпидностью к
проводимой терапии. Благодаря многоплановому
фармакологическому действию альпростадила (вазодилатация,
подавление активности и агрегации тромбоцитов,
антирадикальное действие, повышение
деформируемости эритроцитов и др.) можно ожидать
и системный эффект препарата, который, однако,
должен быть подтвержден в процессе дальнейших
клинических исследований.
љљљКак указывалось, при выборе лечебного
комплекса необходимо учитывать клиническую
форму и характер течения заболевания с
превалированием антифиброзной терапии при
остром, антивоспалительной - при подостром и
сосудистой - при хроническом вариантах ССД.
љљљИзучение патогенеза заболевания на основе
конкретных механизмов органной патологии
открыло новые аспекты в развитии наиболее
характерных и прогностически неблагоприятных
проявлений ССД и позволило подойти к
формированию еще более дифференцированной,
селективной программы лечения с учетом
клинических особенностей и морфогенеза основных
локализаций процесса (табл. 5).
љљљНе останавливаясь на всех локализациях
процесса, проиллюстрируем высказанное положение
на отдельных примерах висцеральных поражений
при ССД.
љљљСовременные подходы к изучению патологии
легких, в частности, бронхо-альвеолярный лаваж с
исследованием клеточного состава, медиаторов
воспаления и др., позволили подойти к расшифровке
механизмов фиброзирующего альвеолита и
склеродермического пневмофиброза. Преобладание
макрофагальных элементов - основных клеток
воспаления, увеличение фибронектина, факторов
роста (TGF-b и РDGF), ЦИК в лаважной жидкости, как и
результаты морфологического исследования
свидетельствуют о наличии предшествующего
фиброзу иммунного воспаления, обосновывая тем
самым применение кортикостероидов и
иммунодепрессантов наряду с антифиброзными
препаратами, при поражении легких. Иной
терапевтический подход - использование
антагонистов кальция и блокаторов АПФ -
необходим при наличии легочной гипертензии с
легочным эквивалентом синдрома Рейно.
љљљНа примере поражения миокарда также
отчетливо прослеживаются два основных процесса:
1) очаговый или диффузный фиброз и 2) очаговый
некроз в связи с микроваскуляторной патологией и
нарушениями микроциркуляции (при интактности
основных коронарных артерий).
љљљВозможна локализация патологического
процесса в области перегородки, которая
обусловливает тяжелейшие нарушения ритма и
проводимости - основной причины внезапной смерти
больных ССД. Современные функциональные методы
исследования позволяют, с известной степенью
достоверности, идентифицировать характер
поражения миокарда и других отделов сердца (в том
числе миокардит, перикардит, нарушение перфузии
и др.), который также должен учитываться в основе
дифференцированного использования
противовоспалительной, антифиброзной,
антиишемической и антиаритмической терапии.
Возможно, своевременное применение антагонистов
кальция, блокаторов АПФ и иммунотропных средств
позволит предотвратить развитие прогностически
неблагоприятной кардиальной патологии.
љљљЗначительный прогресс отмечается и в
изучении генеза других локализаций процесса,
клеточных и медиаторных систем, участвующих в
развитии склеродермической микроангиопатии и
обладающих потенциальным фиброгенным эффектом
[11], что перспективно с позиций выявления новых
точек приложения и направлений фармакотерапии
ССД.
љљљПредлагаемая на сегодня программа
дифференцированной терапии позволяет
индивидуализировать лечение, повысить его
эффективность, прогноз и качество жизни больных.
љ
Литература:
љљ1. Гусева Н.Г. Системная
склеродермия и псевдосклеродермические
синдромы. М.: Медицина, 1993.
љљљ2. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems
(ICD-10). Tenth Revision. WHO, Geneva, 1992.
љљљ3. Revell JD. Curr. Opin. Rheumatol., 1995;7:522-8.
љљљ4. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. М.:
Медицина, 1975.
љљљ5. Гусева Н.Г., Раденская С.Г., Богданов А.П. и др.
Клин. ревматология, 1996, 1: 17-25.
љљљ6. Саложин К.В., Щербаков А.Б., Насонов Е.Л.и др.
Терапевт. арх. 1995;5:54-7.
љљљ7. Masi A., Rodnan G., Medsger T. et al. Arthrit. Rheum. 1980;23:581-90.
љљљ8. Medsger T Jn. "Systemic sclerosis (scleroderma)", ed Black CM, Myers
AR., New York, 1985;16-7.
љљљ9. LeRoy E., Black C., Fleischmajer R. et al. J. Rheumatol., 1988;15:202-5.
љљљ10. Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Клин. ревматол.,
1996;3:23-6.
љљљ11. Black CM. Roy J. Coll., Physic. London, 1995;29:119-30.
|