А.В. Панов

Профессор, институт сердечно-сосудистых заболеваний СПб ГМУ имени академика И.П. Павлова

Направления профилактики и лечения обострений коронарной болезни сердца определяются патогенетическими механизмами возникновения острых коронарных синдромов. К последним в настоящее время относят нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда без зубца Q (в отечественной литературе мелкоочаговый, непроникающий), инфаркт миокарда с зубцом Q (крупноочаговый, проникающий). Объединение этих разных клинических форм ИБС определяется общепризнанным на сегодняшний день единым морфологическим субстратом. Результаты прижизненной ангиографии и патоморфологических исследований пациентов с острыми формами ИБС свидетельствуют о том, что при нестабильной стенокардии, как и при инфаркте миокарда, практически всегда имеет место тромбоз коронарной артерии. Именно тромботические процессы на месте дефекта поверхности атеросклеротической бляшки коронарной артерии являются морфологической основой острых коронарных синдромов. При этом развитие того или иного варианта острой формы ИБС определяется преимущественно степенью, длительностью и связанной с ними структурой тромботического сужения коронарной артерии. На стадии нестабильной стенокардии тромб "белый", преимущественно тромбоцитарный, на стадии инфаркта миокарда в большей степени "красный", фибринный. Как исключение, к инфаркту миокарда могут приводить длительный спазм коронарных артерий, резкое повышение потребности миокарда в кислороде, артерииты, аномалии, эмболии коронарных артерий и пр.

Особенно трудно провести грань между нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q. В зарубежной литературе принято объединять эти два клинических варианта ИБС в одну группу острого коронарного синдрома. Патоморфологические исследования, выполненные у лиц, умерших на фоне клинической картины нестабильной стенокардии при отсутствии лабораторно-инструментальных признаков инфаркта миокарда практически всегда выявляют очаги некроза, которые считались ранее основным отличительным признаком инфаркта миокарда от нестабильной стенокардии. Кроме того, объединение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q в рамках отдельной разновидности острого коронарного синдрома оправдано с позиции единства врачебной тактики при этих состояниях.

Следует признать, что окончательный диагноз нестабильной стенокардии, разных форм инфаркта миокарда в большинстве случаев устанавливается ретроспективно. Предсказать при первом контакте с больным, чем закончится у него период обострения ИБС - стабилизацией стенокардии, инфарктом миокарда, внезапной смертью и т.п., практически невозможно. Именно с позиций принятия решения о первичном выборе терапии под "острым коронарным синдромом" подразумевается только нестабильная стенокардия. Особую группу риска по вероятности развития острого инфаркта миокарда составляют пациенты со стенокардией покоя, возникшей в пределах 48 часов (острая стенокардия покоя по классификации нестабильной стенокардии E.Braunwald). По большому счету, выбор алгоритма действий врача при выявлении признаков острой нестабильной стенокардии определяется в первую очередь наличием или отсутствием подъема сегмента ST (Грацианский Н.А., 1997). В первом случае (при исключении стенокардии Принцметалла) обсуждается вопрос о введений тромболитических средств, во втором - антикоагулянтных препаратов.

В последние годы международные рекомендации к широкому внедрению в клиническую практику каких-либо медикаментозных вмешательств определяются принципом "evidence-based medicine", т.е. принципом применения препаратов, основанном на точных фактах, полученных в научных медицинских исследованиях. Такие факты дают кооперативные рандомизированные контролируемые исследования лекарственных средств с анализом "конечных точек" (смерть и развитие осложнений, которые поддаются однозначному определению). Исходя из этого, алгоритм лечения острого коронарного синдрома (нестабильной стенокардии) сегодня может быть представлен следующим образом:

АСПИРИН. Препарат предотвращает агрегацию тромбоцитов, образование тромба путем ингнбирования образования тромбоксана А2. При остром коронарном синдроме с подозрением на развитие инфаркта миокарда следует немедленно назначить 160-325 мг аспирина. В исследовании ISSIS-2 назначение аспирина при инфаркте миокарда в дозе 160 мг в день приводило к снижению смертности на 23%, а совместное применение его в случае необходимости со стрептокиназой сопровождалось снижением смертности на 42%. Разжеванный аспирин абсорбируется лучше.

ТРОМБОЛИТИКИ. Тромболитическая терапия сегодня является основой лечения инфаркта миокарда с зубцом Q. Поскольку в большинстве случаев для формирования патологического зубца О необходим определенный промежуток времени, вопрос о необходимости проведения тромболизиса нередко решается на основании клинических данных и наличия подъема сегмента ST. При ангинозной боли, сохраняющейся более 20 минут, рефракторной к сублингвальному приема нитроглицерина, сочетающейся с подъемом сегмента ST по крайней мере в двух смежных прекардиальных отведениях или в двух из трех "нижних" отведений (II, III, aVF), необходимо решать вопрос о проведении тромболизиса.

Для тромболизиса применяют в основном три препарата: стрептокиназу, тканевой активатор плазминогена (ТАИ) и аниюилнрованный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (АПСАК).

АНТИКОАГУЛЯНТЫ. Основным методом лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST является применение аспирина и антикоагулянтов прямого действия. Антитромботическая терапия нефракционированным гепарином в виде внутривенной инфузии в сочетании с аспирином внутрь представляет собой стандарт ведения таких больных. Следует отметить непредсказуемость антикоагулянтного эффекта обычного гепарина из-за его способности связываться с белками плазмы и клетками эндотелия. Поэтому для определения эффективных доз гепарина необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Скорость введения гепарина считается оптимальной при удлинении АЧТВ в 1,5-2,5 раза (в среднем 800-1300 ЕД/ч). После стабилизации состояния обычно терапия гепарином продолжается подкожно. К серьезным недостаткам нефракциоиированного гепарина следует отнести возможность развития иммунной тромбоцитопении (частота до 3%), а также вероятность феномена отмены. В этой связи большой интерес представляет группа низкомолекулярных гепаринов. В отличие от нефракционированногр, низкомолекулярные гепарины способны тормозить свертывание крови уже на уровне фактора Ха и тем самым уменьшать образование тромбина. Принципиальное значение имеют практически 100% биодоступность низкомолекулярных гепаринов, минимальное связывание с белками плазмы. Эти обстоятельства определяют их предсказуемый антикоагулянтный эффект и отсутствие необходимости в мониторировании лабораторных показателей и постоянной внутривенной инфузии. Низкомолекулярные гепарины вводят подкожно 1-2 раза в день. Немаловажное значение имеет и чрезвычайно низкая вероятность развития иммунной тромбоцитопении. К настоящему времени уже закончился целый ряд кооперативных исследований, которые доказали эфективность низкомолекулярных гепаринов при нестабильной стенокардии (FRIC, FRISC). Более того, в недавно законченном исследовании ESSENCE установлено, что назначение эноксапарина (клексан) по 1 мг/кг подкожно через 12 часов по сравнению с непрерывной внутривенной инфузией гепарина более эффективно снижает частоту ишемических осложнений у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q.

В настоящее время проводится целая серия кооперативных исследований по оценке эффективности блокаторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (абциксимаб, ламифибан) и прямых антагонистов тромбина (гирудин, гирулог) при нестабильной стенокардии. Результаты уже законченных исследований свидетельствует о перспективности использования этих групп препаратов в клинической практике.

БАЗИСНЫЕ АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. Кроме вышеуказанных препаратов, в лечении нестабильной стенокардии применяются нитраты, b-адреноблокаторы и антагонисты кальция. Нитраты назначаются внутрь, а при необходимости внутривенно. Внутривенное введение нитратов обеспечивает быстрый симптоматический эффект и возможность титрования дозы вследствие краткосрочности действия. Особое место в лечении нестабильной стенокардии занимают b-адреноблокаторы. Кроме отчетливого симптоматического действия (уменьшение количества приступов), имеются сообщения о снижении риска развития острого инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Наконец, в случае развития инфаркта миокарда b-адреноблокаторы по данным кооперативных исследований, значительно снижают число тяжелых осложнений в раннем и отдаленном периоде заболевания. При наличии противопоказаний к b-адреноблокаторам, могут использоваться антагонисты кальция фенилалкиламинового и бензотиазепинового ряда (верапамил, дилтиазем). В то же время антагонисты кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин и т.п.) рекомендуется добавлять пациентам, у которых приступы стенокардии сохраняются, несмотря на прием b-адреноблокаторов. Монотерапия нифедипином при лечении нестабильной стенокардии в настоящее время не применяется.

В случае стабилизации состояния при отсутствии необходимости в оперативном лечении встает вопрос о медикаментозном предупреждении рецидивов возникновения периодов нестабильной стенокардии. Это практически равнозначно понятию вторичной профилактики ИБС. Поскольку нестабильная стенокардия может развиваться без предшествующей стенокардии у лиц с бессимптомным атеросклеротическим поражением коронарных сосудов, то имеются определенные сходства в мероприятиях по первичной и вторичной профилактике острых форм ИБС (табл.1). В обоих случаях основная стратегическая задача - предупредить разрыв бляшки и тромбообразование.

К факторам, способствующим возникновению дефекта и/или разрыва оболочки липидной бляшки с последующим тромбообразованием, относят показную и гсперализованную дисфункцию эндотелия, воспалительные иммунные процессы в бляшке, наличие непропорционально большого липидного ядра бляшки и пр.

Законченные к настоящему времени кооперативные исследования по предупреждению обострения ИБС показали, что не все препараты, облегчающие симптоматику ИБС, улучшают отдаленный прогноз.

АНТИАГРЕГАНТЫ. Мета-анализ 145 исследований показал, что аспирин при доказанной ИКС, перенесенном инфаркте миокарда снижает риск развития инфаркта миокарда, внезапной смерти, инсульта на 25% (на 1/4) С профилактической целью достаточно использовать аспирин в дозе 1 мг на 1 кг массы тела, т.е. для человека с массой тела 75 кг достаточно дозы 75 мг. В отношении первичной профилактики ИБС результаты применения аспирина не столь убедительные - лечение аспирином предотвращает лишь 5 случаев инфаркта на 1000 человек в течение 5 лет. Вместе с тем эффективность препарата значительно возрастает при наличии артериальной гипертензии (исследование НОТ).

Кроме аспирина, в качестве антиагреганта применяется тиклопидин (например, в случае непереносимости аспирина). Следует отметить, что антиагрегационное действие тиклопидина разворачивается в течение 5 дней. Дипиридамол является слабым аптиагрегантом, но эффективность его можно значительно повысить в комбинации с аспирином.

Перспективным может оказаться применение пероральных форм прямых антикоагулянтов для вторичной профилактики ИБС. В исследовании IPO-V2 назначение больным инфарктом миокарда сулодексида (вессел   дуэ ф) в течение года привело к достоверному снижению числа тяжелых коронарных событий. Особенно полезным препарат может оказаться у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом, поскольку он благоприятно влияет на течение диабетических ангиопатий.

ГИПОХОЛЕСТЕРИНЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ. В материалах специальной группы Американской кардиологической ассоциации по снижению риска (1997 г.) подчеркивается, что в настоящее время "гилохолестеринемическая терапия должна стать стандартным элементом клинического подхода к снижению риска острых нарушений коронарного   кровообращения   и продлению жизни пациентов, страдающих ИБС или другими формами атеросклероза". Многочисленные кооперативные контролируемые исследования доказали наличие "жизнесохраняющих" свойств у основных классов липидснижающих средств - секвестрантов желчных кислот, препаратов никотиновой кислоты и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). Наиболее эффективно зарекомендовали себя как в отношении первичной, так и вторичной профилактики ИБС статины.

Таблица 1

ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА (СОГЛАСНО РЕКОМЕНДАЦИЯМ SECOND JOINT TASK FORCE OF EUROPEAN AND OTHER SOCIETIES ON CORONARY PREVENTION, 1997)

Целесообразность назначения липидснижающих препаратов при ИБС сегодня не вызывает сомнения. Достаточно конкретными представляются и критерии начала подобной терапии. Однако до последнего времени остается открытым вопрос о "целевом" уровне снижения холестерина и холестерина ЛПНП при терапии гиполипидемическими препаратами. Согласно данным исследований CARE, WOSCOPS и LIPID (все с правастатином (липостат)) максимальный эффект в отношении риска развития коронарных осложнений достигается при снижении уровня холестерина ЛПНП на 20-25% ("умеренная" тактика гиполипидемической терапии), а дальнейшее снижение уровня липидов не сопровождается нарастанием клинического эффекта. С этих позиций, предполагается, что в основе клинической эффективности статинов большее значение может иметь их способность оказывать стабилизирующее действие в отношении атеросклеротической бляшки. Механизмы стабилизации включают уменьшение липидного ядра бляшки, укрепление ее оболочки, а также улучшение локальной функции эндотелия. Важной особенностью правастатина (липостат) является отсутствие угнетающего действия на экспрессию гладкомышечными клетками сосудов внеклеточного матрикса, образующего "каркас" бляшки.

Вопрос о целесообразности применения той или иной тактики гиполипидемической терапии ("агрессивной" или "умеренной") может во многом проясниться после завершения проводимых в настоящее время кооперативных исследований с аторвастатином.

b-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ. Очевидно, Что положительное действие b-адреноблокаторов при ИБС превышает риск их возможных неблагоприятных метаболических последствий. В недавно проведенном исследовании ASIST показано, что использование b-адреноблокатора атенолола у больных со стабильной стенокардией сопрождается снижением вероятности развития нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, смертности, необходимости в реваскуляризации почти в 2 раза. Снижение общей смертности при использовании b-адреноблокаторов в контролируемых исследованиях по вторичной профилактике после инфаркта миокарда достигает в среднем 24%. Одним из механизмов благоприятного действия b-адреноблокаторов в отношении прогноза ИБС является предупреждение событий-триггеров разрыва бляшки - повреждений эндотелия в участках возникновения турбулентного потока вследствие уменьшения вызываемых симпатической гиперактивностью резких гемодинамических сдвигов. В последние годы в клинике появился новый b-адреноблокатор карведилол, обладающий уникальным свойством оказывать периферический вазодилатирующий эффект, антиоксидантное и антипролиферативное действие, что определяет его перспективность применения при ИБС.

НИТРАТЫ. Нитраты в настоящее время относят к средствам заместительной терапии, поскольку их эффекты аналогичны действию эндогенного релаксирующего фактора NO. В отличие от b-адреноблокаторов, нитраты не влияют на прогноз больных, перенесших инфаркт миокарда. Оптимальными для предупреждения стенокардии считается изосорбид динитрат и изосорбид мононитрат (последний обладает практически 100% биодоступностю), Основной проблемой, помимо побочных действий, связанных с вазодилатацией, является развитие толерантности. Создание нитратных перерывов в течение суток (период 8-16 часов без приема нитратов) - наиболее эффективный способ предупреждения нитратной толерантности.

В любом случае для прерывистой терапии лучше использовать ретардные формы препаратов, при применении которых плазменные концентрации нитратов в безнитратном периоде не снижаются столь быстро и меньше выражена "рикошетная" ишемия.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ. Сегодня нет сомнений, что кальциевые антагонисты являются высокоэффективными антиангинальными препаратами и должны применяться для лечения стенокардии. Кроме симптоматического действия в исследовании DAVIT II у больных, перенесших инфаркт миокарда, продемонстрирована способность верапамила снижать частоту повторных инфарктов и уменьшать смертность. Большинство побочных действий антагонистов кальция связаны с вазодилатацией и отсюда - со способностью стимулировать симпатическую нервную систему, что далеко не всегда желательно у больных ИБС. Максимальное симпатоактнвирующее действие присуще нифедипину короткого действия, в то же время у препаратов длительного действия, в том числе и у ретардированных форм нифедипина, оно минимально. В этом отношении заслуживают внимания результаты двух кооперативных исследований (TIBET, APSIS), в которых установлено одинаковое влияние пролонгированной формы нифедипина и атенолола на частоту инфаркта миокарда и количество летальных исходов при двухлетнем наблюдении.

В последние годы в лечении ИБС активно разрабатываются и уже начинают применяться препараты, оказывающие цитопротективное действие и повышающие устойчивость клеток миокарда к ишемии. Европейское общество кардиологов относит подобные препараты в отдельную группу средств метаболического действия. Среди них известен и положительно зарекомендовал себя как препарат с антиишемическим действием (исследование TEMS) триметазидин, который может использоваться в сочетании с другими антиангинальными препаратами. Исследований по длительному применению триметазидина при ИБС до настоящего времени не проводилось.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (ИАПФ). Итогом многочисленных кооперативных исследований с применением ИАПФ при ИБС стали общие рекомендации о целесообразности их назначения всем больным с острым инфарктом миокарда с последующим длительным (иногда пожизненным) назначением у пациентов с признаками дисфункции левого желудочка (фракция выброса < 40%). Способность ИАПФ оказывать благоприятный эффект на функцию эндотелия, вызывать расширение артериальных сосудов, в т.ч. и коронарных артерий, уменьшать влияние на миокард ангиотензина II и катехоламинов создает предпосылки для их использования в терапии больных со стабильными формами ИБС. С этих позиций, чрезвычайно интересным представляется начатое с 1997 года кооперативное исследование EUROPA. Цель исследования - доказать, что долговременное назначение ИАПФ пациентам со стабильной ИБС приведет к уменьшению общей смертности, риска развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. 11 тысяч больных будут принимать периндоприл или плацебо в течение 3-х лет. Эксперты считают, что ИАПФ окажет благоприятные эффекты на структуру коронарных артерий и коронарный кровоток, в отличие от кратковременных антнашиангинальных эффектов "гемодинамических" препаратов.