ПАРАПРОТЕИНЕМИЧЕСКИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ
СОДЕРЖАНИЕ.
1. Введение.
2. Множественная
миелома
- этиология и
патогенез;
- классификация;
- лабораторные данные;
- диагноз и
дифференциальный диагноз;
- прогноз;
- лечение.
3. Макроглобулинемия
Вальденстрема.
4. Болезни тяжелых
цепей.
5. Заключение и выводы.
ВВЕДЕНИЕ.
Парапротеинемические
гемобластозы ( ПГ ) - опухоли системы В-лимфоцитов,
дифференцирующиеся до стадии секреции
иммуноглобулинов ( ИГ ). Современные
представления о ПГ связаны с концепцией о моно- и
поликлональных гаммапатиях, сформулированной
Вальденстремом в 1961 году. Поликлональная
гаммапатия характерна для заболеваний
воспалительной природы, различных реактивных
состояний. Моноклональная им-муноглобулинопатия
( МГ ) представляет собой синдром, выражающийся в
накоплении в сыворотке крови и/или моче больных
однородных ИГ или их фрагментов ( парапротеинов ).
МГ разделяется на "злокачественную",
сопровождающую В-клеточныеопухоли ( т.е.
собственно ПГ ) и "доброкачественную". К
последней относятся МГ при различных
заболеваниях, не относящихся к
В-лимфопролиферативным ( симптоматическая МГ ) и
МГ у практически здоровых людей ("
идиопатическая" или "эссенциальная" ИГ ).
По статистическим данным около 25% МГ являются
"злокачественными"и 5-10% - симптоматическими.
Приблизительно в 70% случаев выявляется так
называемаяэссенциальная МГ. Следует иметь в
виду, однако, что у 1/3 больных
с"эссенциальной" МГ при динамическом
наблюдении развивается один из вариантов ПГ.
К группе ПГ относятся:
- миеломная болезнь
или множественная миелома ( ММ );
- макроглобулинемия
Вальденстрема ( МВ );
- болезни тяжелых
цепей ( БТЦ ).
Все ПГ являются
моноклональными опухолями ( парапротеины
однородны по классу, типу легких цепей, алло- и
идиотипу ), что доказано с помощью
иммунохимических и иммуноморфологических
методов исследования. При ПГ сохраняется
способность к синтезу и обычно секреции ИГ.
Малигнизация происходит на уровне
В-предшественников.
МНОЖЕСТВЕННАЯ МИЕЛОМА
( ММ ).
Исторически первое
описание ММ принадлежит английским врачам Генри
Бенс-Джонсу и Уильяму Маккинтайру, описавшим в 1844
году больного Томаса Мельбина. У этого пациента
отмечались оссалгии, отеки, в моче выявлялся
белок, который при повышении температуры сначала
осаждался, а затем растворялся ( т.е. имел
свойства белка Бенс-Джонса ). При
патологоанатомическом исследовании у больного,
скончавшегося через год, обнаружили также
поражение костного мозга. Название "миеломная
болезнь" принадлежит Рустицкому ( 1873 од).
ММ - наиболее частый
ПГ, встречающийся не реже острого лейкоза,
злокачественных неходжкинских лимфом,
лимфогранулематоза, хронических лимфо- и
миелолейкоза. Частота ММ в экономически развитых
странах составляет 1-3 случая на 100 тысяч
населения в год (около 1% всех злокачественных
опухолей и 10% гематологических новообразований).
Средний возраст заболевших превышает 60 лет, но
около 40% пациентов моложе 40 лет. ММ имеет
определенные этнические особенности:наиболее
часто болеют негры, реже - белые, еще реже - лица
азиатского происхождения.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.
В этиологии ММ имеют
значение факторы, общие для всех гемобластозов,
однако причины развития заболевания остаются
неясными. В патогенезе ММ следует отметить
возникшую в последнее время гипотезу "двух
ударов", позволяющую связать
доброкачественную МГ и ММ: 1) в ответ на
антигенную стимуляцию образуется клон В-клеток (
доброкачественная МГ ); 2) онкогенный стимул
приводит к злокачественной трансформации
клеток, и при накоплении более 10 клеток
развивается клиническая картина ММ. При
цитокинетических исследованиях установлено, что
такое количество опухолевых клеток в
большинстве случаев накапливается через
несколько лет от возникновения заболевания. При
этом следует иметь в виду различия в скорости
роста миеломы, зависящие от величины фракции
роста. В этой связи выделяют быстрорастущие (
фракция роста - 20-50% ) и медленнорастущие
плазмоцитомы ( фракция роста - 5-10% ).
КЛАССИФИКАЦИЯ.
Существует несколько
взаимодополняющих классификаций ММ.
I.
Клинико-анатомическая классификация
подразумевает выделение:
1) диффузно-очаговой
формы ММ ( 60% ); 2) диффузной формы ( 24% );3)
множественно-очаговой формы ( 15%); 4) редких форм ( 1%
).
II. Международная
классификация ( Durie, Salmon, 1975 ), в соответствии с
которой заболевание делится на три стадии в
зависимости от величины опухолевой массы,
определяемой по совокупности уровня
гемоглобина, кальция, рентгенологических
показателей и уровня М-компонента. Кроме того,
каждая стадия разделяется на А и В в зависимости
от уровня креатинина сыворотки крови.
III. Иммунохимическая
классификация выделяет варианты ММ
всоответствии с типом парапротеина сыворотки
крови и/или мочи и типом легких цепей.
Формулировка диагноза
ММ подразумевает использование всех
перечисленных классификаций. Например: ММ,
диффузно-узловая форма, IIВстадия,
иммунохимический вариант G, тип каппа.
Кроме перечисленных
вариантов, для определения тактики леченияимеет
значение разделение на солитарную плазмоцитому (
менее 10% плазмоцитов ), индолентную миелому (
плазмоцитов менее 20%, единичные деструктивные
очаги, низкий уровень М-градиента ) и явную ММ
(разделяется на 3 стадии в соответствии с
международной классификацией ).
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.
Наиболее частым
началом ММ являются оссалгии ( у 70% больных),
позднее появляются
общие проявления ( слабость, утомляемость и
т.д.), анемия. В
клинической картине развернутого заболевания
выде-
ляются следующие
синдромы.
1. Костные поражения (
отмечаются в 80% и проявляются генера-
лизованным
остеопорозом с участками остеолиза,
патологическими пере-
ломами; наиболее
частая локализация поражения - череп, таз, ребра,
позвонки).
2. Миеломная
нефропатия ( выявляется у половины больных и про-
является упорной
протеинурией, при дальнейшем прогрессировании
раз-
вивается хроническая
почечная недостаточность, являющаяся второй по
частоте причиной
летальных исходов ( после инфекционных
осложнений).
3. Висцеральные
изменения ( чаще всего это гепато- и спленоме-
галия, которые
обнаруживаются приблизительно у 10% пациентов и
обыч-
но не имеют большой
прогностической значимости ).
4. Неврологические
осложнения, которые могут развиваться как
первично, вследствие
непосредственного распространения процесса на
спинной мозг или
корешки, так и вторично, в связи с гиперкальциеми-
ей, повышенной
вязкостью, параамилоидозом. Особо следует
подчерк-
нуть, что у 10-30% больных
возможно развитие компрессия спинного
мозга или поражение
конского хвоста. Это требует быстрой диагностики
и лечения ( при
ламинэктомии в течение первых 24 часов от
развития
данного осложнения
полное восстановление функции спинного мозга от-
мечается у 50%,
частичное - у 30% больных; операция, выполненная
позднее,
сопровождается резким ухудшением результатов).
5. Гипервискозный
синдром, связанный с повышенным уровнем па-
тологического
иммуноглобулина и повышением вязкости крови. Он
прояв-
ляется
кровоточивостью слизистых ( носовые, десневые
кровотечения ),
ретинопатией ( вплоть
до полной потери зрения ), нарушениями перифе-
рического кровотока,
парестезиями, синдромом Рейно.
6. Параамилоидоз. В
отличие от классического вторичного амило-
идоза при ММ
поражаются дерма, сухожилия, суставы, сосуды,
мышцы
( сердце, язык ). Для
диагностики параамилоидоза необходима биопсия
кожи, слизистой
полости рта, прямой кишки, мышц и т.д.
7. Гиперкальциемия,
развивающаяся в связи с резорбцией костей,
сопровождается
потерей аппаита, тошнотой, рвотой, сонливостью.
При
успешной
цитостатической терапии снижается и уровень
кальция.
8. Нарушения гемостаза.
На их возникновение влияют повышение
вызкости крови,
снижение количества тромбоцитов, однако
наибольшее
значение имеют
влияние парапротеина на функцию тромбоцитов и
меха-
низмы гемостаза (
уменьшение аггрегации и адгезии тромбоцитов,
повы-
шение длительности
кровотечения, гипокоагуляция ).
9. Инфекционные
осложнения. Развитие их связано со снижением
уровня нормальных
иммуноглобулинов, нарушениями клеточного
иммуните-
та. Инфекционные
осложнения - наиболее частая причина летальных
исходов у больных ММ (
чаще всего встречаются поражения дыхательной
и мочеполовой систем ).
ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.
В анализе
периферической крови при ММ наиболее часто
встреча-
ются нормохромная
анемия, ускорение СОЭ, реже отмечаются умеренная
лейко- и
тромбоцитопения. Необходимо помнить, что при
миеломе Бенс-
Джонса СОЭ остается в
пределах нормы.
При биохимических и
иммунологических исследованиях отмечаются
гиперпротеинемия,
повышение вязкости. Почти у всех пациентов в
крови
и/или моче выявляется
моноклональный белок ( М-градиент ). Уточнение
характера
парапротеина ( тип тяжелой и легкой цепи )
производится
при
иммуноэлектрофорезе. Кроме парапротеинемии,
отмечается снижение
уровня нормальных
иммуноглобулинов. Существенное
дифференциально-ди-
агностическое и
прогностическое значение имеет также
определение
уровня
бета-2-микроглобулина, несколько меньшее - ЛДГ.
При исследовании
костного мозга обычно отмечается значительная
плазматизация ( более
15-20% ). В связи с неравномерностью поражения
костного мозга у ряда
больных приходится прибегать к повторным стер-
нальным пункциям,
трепанобиопсии. Трактовка повышенного
количества
плазмоцитов в костном
мозге, особенно при относительно незначитель-
ном повышении их
количества, может быть затруднена, поскольку
возмо-
жен реактивный
плазмоцитоз при опухолях, коллагенозах, болезнях
пе-
чени, хронических
инфекциях.
ДИАГНОЗ И
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
Для диагностики ММ
необходимо обнаружение значительного коли-
чества парапротеина (
более 30 г/л ) и цитологическое подтверждение
плазмоклеточной
природы опухоли. Дополнительным ( но не основным )
критерием является
обнаружение деструкции костей при рентгенологи-
ческом исследовании.
Если при повторных исследованиях получить мор-
фологическое
подтверждение не удается ( при
множественно-очаговых
формах ММ приходится
прибегать к повторным трепанобиопсиям, резекци-
ям костей в местах
остеодеструктивных процессов ), диагноз ММ счита-
ется
высокодостоверным при уровне парапротеина выше
30 г/л,, особен-
но при одновременном
обнаружении снижения нормальных иммуноглобули-
нов, а также при
количестве белка Бенс-Джонса моче более 50 мг/л.
Необходимо помнить,
что в связи с опасностью развития необратимой
почечной
недостаточности при миеломе Бенс-Джонса
категорически про-
тивопоказано
проведение внутривенной урографии.
Объем диагностических
при ММ включает: 1) общие анализы крови и
мочи; 2) миелограмму (
предпочтительно из двух точек ) + трепаноби-
опсию; 3)
рентгенографию костей (череп, таз, трубчатые
кости ); 4)
исследование общего
белка, определение М-градиента, желательно в со-
четании с
иммуноэлектрофорезом белков сыворотки крови
и/или мочи; 5)
исследование функции
почек ( клиренс креатинина, проба Зимницкого );
6) печеночные тесты; 7)
определение уровня кальция.
При проведении
дифференциального диагноза МГ и ММ следует иметь
в виду, что при МГ
уровень гемоглобина, белка сыворотки крови, имму-
ноглобулинов остается
в пределах нормы; М-градиент менее 30 г/л, ко-
личество плазмоцитов
в костном мозге не превышает 10%.
Необходимо помнить,
что МГ может быть симптоматической ( при
гепатите, СКВ,
ревматоидном артрите, хроническом лимфолейкозе,
ауто-
иммунной
гемолитической анемии, лимфогранулематозе и
т.д.). Так на-
зываемая
идиопатическая МГ в 25-30% трансформируется в один
из вари-
антов ПГ, причем
промежуток между обнаружением МГ и диагностикой
ПГ
достигает иногда 20-30
лет.
ПРОГНОЗ.
При отсутствии
цитостатической терапии больные ММ живут не бо-
лее года, при
стандартной химиотерапии медиана выживаемости
состав-
ляет 3 года, 20% больных -
живут более 5 лет.
Главные
неблагоприятные прогностические факторы:
большая опухо-
левая масса и наличие
нарушений функции почек. Меньшее значение име-
ют ЛДГ,
бета-2-микроглобулин, низкий индекс Карновского.
ЛЕЧЕНИЕ.
Общие принципы: 1)
борьба с болевым синдромом (анальгетики, ло-
кальная
рентгенотерапия, высокие дозы глюкокортикоидов);
2) предуп-
реждение и лечение
нарушений функций почек ( гидратация, коррекция
гиперкальциемии, в
необходимых случаях - стимуляция диуреза); 3) ле-
чение инфекционных
осложнений. Особо следует отметить, что даже при
выраженных
остеодеструктивных процессах, множественных
патологи-
ческих переломах
ношение корсетов не рекомендуется, в этих
случаях
необходима адекватная
химиотерапия.
Основным при лечении
ММ является использование цитостатиков.
Стандартной
комбинацией препаратов является мельфалан ( при
моноте-
рапии эффективен у 50%
больных) в сочетании с преднизолоном ( эффек-
тивность повышается
до 75%). Доза мельфалана - 0,15 мг/кг внутрь в
течение 7 дней,
преднизолона - 20-40 мг в день в течение 7 дней.
Курсы повторяются
через 6 недель. Аналогичными по эффективности яв-
ляются комбинации
циклофосфана и преднизолона, BCNU и преднизолона.
Другие комбинации
цитостатиков, появившиеся в последние годы, преи-
муществ перед
стандартными не имеют ( за исключением схемы VAD ).
Оценки эффективности
терапии производится через 3 месяца. При
исчезновении
парапротеина из сыворотки крови и нормальной
миелограм-
ме констатируется
полная ремиссия ( при стандартной терапии при ММ
региструется крайне
редко), частичная - при уменьшении парапротеина
более чем на 50%.
При эффективности
химиотерапии перед врачами встает дилемма:
прекращение лечения в
преобладающем большинстве случаев сопровожда-
ется рецидивом ММ, а
продолжение цитостатической терапии резко повы-
шает риск развития
миелодиспластического синдрома, острого
лейкоза,
солидных опухолей.
Этот вопрос в каждом случае решается
индивидуаль-
но, однако, как уже
указывалось, в целом проведение химиотерапии по
стандартным
программам увеличило выживаемость больных не
более, чем
на 1-2 года ( медиана
составляет около 3 лет ).
Неудовлетворительные
результаты лечения ММ послужили причиной
поисков более
эффективных режимов цитостатической терапии. В
настоя-
щее время установлено,
что при прогрессирующей или резистентной к
обычной химиотерапии
ММ у больных с удовлетворительным соматическим
статусом практически
независимо от возраста методом выбора является
использование более
активных режимов лечения: схемы VAD ( винк-
ристин, адриабластин,
дексаметазон ), высоких доз дексаметазона ( 40
мг/м ) или мельфалана (
70-100 и более мг/м ).
В последние несколько
лет ( с конца 80-х годов ) у пациентов
моложе 60 лет с
удовлетворительным соматическим статусом с
успехом
используется
трансплантация аутологичного костного мозга или
стволо-
вых клеток
периферической крови с режимом
кондиционирования, включа-
ющим высокие дозы
мельфалана ( 200 мг/м ), в том числе в сочетании с
общим облучением тела.
В послеоперационном периоде многие авторы ре-
комендуют лечение
остаточной болезни альфа-интерфероном. При
прове-
дении лечения по
схеме: высокие дозы мельфалана - аутомиелот-
рансплантация -
альфа-интерферон у 40- 50% больных констатируется
полная ремиссия.
Сходные результаты получены при трансплантации
стволовых клеток
периферической крови.
МАКРОГЛОБУЛИНЕМИЯ
ВАЛЬДЕНСТРЕМА.
Макроглобулинемия
Вальденстрема ( МВ ) впервые описана в 1944
году J.Waldenstrom как
синдром, проявляющийся картиной сублейкеми-
ческого лимфолейкоза
в сочетании с высоким уровнем моноклонального
иммуноглобулина М и
высокой вязкостью крови без тромбоцитопении. В
отечественной
литературе первое сообщение об этом заболевании
при-
надлежит М.С.Дульцину
и Ю.И.Лорие ( 1958 ). В связи с многообразием
клинико-морфологических
проявлений заболеваний лимфопролиферативной
природы,
сопровождающихся макроглобулинемией, до
настоящего времени
отсутствует
общепринятое определение МВ как нозологической
формы.
Частота МВ в 10 раз
ниже, чем ММ. Средний возраст больных -
около 60 лет.
Выделяют 3 формы
заболевания: 1) бессимптомную; 2) медленно
прогрессирующую (
средняя продолжительность жизни более 5 лет ); 3)
быстро
прогрессирующую ( средняя продолжительность
жизни около 2,5
лет ).
В клинической картине
МВ выделяют:
1) общие симптомы (
слабость, потливость, утомляемость, артрал-
гии, субфебрилитет,
снижение массы тела);
2) гиперпластический
синдром, встречающийся значительно чаще,
чем при ММ (
лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия
выявляются
у 50% больных );
3) геморрагический
синдром, нередко являющийся первым по време-
ни и ведущим
проявлением заболевания; его развитие
обусловлено
гиперпротеинемией,
повышенной вязкостью и возникающими в этой
связи функциональными
нарушениями тромбоцитов;
4) синдром повышенной
вязкости, встречающийся у 60% пациентов и
выраженный
значительно более резко, чем при ММ; наиболее
гроз-
ное его проявление -
парапротеинемическая кома, которая связана
с нарушением
кровообращения в мелких сосудах головного мозга;
В отличие от ММ при МВ
практически не выявляются поражения
костей. Развития
хронической почечной недостаточности, несмотря
на
нередкое наличие в
моче белка Бенс-Джонса, также обычно не отмеча-
ется. Как и при ММ
возможно развитие параамилоидоза.
Из лабораторных
данных следует отметить частое развитие анемии,
абсолютный лимфоцитоз
( чаще с нормальными, незначительно повышенным
или сниженным
количеством лейкоцитов ), ускорение СОЭ. В
миелограмме
и трепанобиоптате
выявляется лимфоплазмоцитарная инфильтрация. В
сы-
воротке крови -
гиперпротеинемия, повышение вязкости, высокий
уро-
вень иммуноглобулина
М (диагностическое значение имеют цифры выше 20
г/л).
Диагноз МВ правомочен
при сочетаннном выявлении у больного лим-
фоплазмоцитарной
инфильтрации костного мозга в сочетании с
высоким
уровнем
иммуноглобулина М.
Для лечения МВ
используются стандартные дозы хлорбутина и цик-
лофосфана ( как при
хроническом лимфолейкозе ), при повышенной вяз-
кости - плазмаферез. В
целом течение МВ более благоприятно, чем ММ:
медиана выживаемости
составляет около 5-7 лет.
БОЛЕЗНИ ТЯЖЕЛЫХ ЦЕПЕЙ.
Болезни тяжелых цепей
( БТЦ ) - опухолевые заболевания В-лим-
фопролиферативной
природы с разнообразной морфологией и
клиническими
проявлениями,
характерной особенностью которых является
секреция
фрагментов Н-цепей
различных классов. Впервые БТЦ с секрецией фраг-
ментов тяжелой цепи
гамма была описана Franklin в 1963 году.
В настоящее время
известно несколько разновидностей БТЦ в соот-
ветствии с классом
Н-цепей. Заболевание встречается очень редко:
имеется лишь около
около 200 -300 достоверных описаний БТЦ. Диаг-
ностика БТЦ основана
на иммунохимическом анализе. Течение БТЦ обычно
тяжелое, больные редко
живут более 3-5 лет. В связи с редкостью и
различным течением
БТЦ при секреции различных классов тяжелых цепей
лечение не
разработано.
|
