ЦЕНТРАЛЬНЫЕ И
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ЭРЕКЦИИ
Бойко Н. И., Нуриманов К. Р.
Институт урологии и нефрологии АМН Украины (директор
- акад. АМН и НАН Украины Возианов А. Ф.) Отдел
сексопатологии и андрологии (руководитель - проф.
Горпинченко И. И.)
Источник: журнал АНДРОЛОГИЯ И
ГЕНИТАЛЬНАЯ ХИРУРГИЯ / № 1 -2001
Содержание: Фазы эрекции.
Центральная нервная система и половые
функции. Адренергические механизмы регуляции
эрекции. Холинергические механизмы регуляции
эрекции. Нехолинергические
неадренергические механизмы.
Фосфорилирование миозина и тонус ГМК.
Кальций-независимая регуляция тонуса ГМК.
Электромеханическое сопряжение в регуляции
тонуса ГМК. Фармакомеханическое сопряжение в
регуляции тонуса ГМК. Фосфодиэстеразы.
Выводы. Литература (149 источников).
Список обозначений:
a1-адренорецептор = альфа1-адренорецептор
a2-адренорецептор = альфа2-адренорецептор
В-адренорецептор = бета-адренорецептор
m-адренорецептор = мю-адренорецептор
Эрекция - это увеличение полового члена в
объеме по сравнению с состоянием покоя и
приобретение им механической твердости,
необходимой для проведения полового акта.
Известно, что в зависимости от тонуса
гладкомышечных структур полового члена
изменяется кровенаполнение кавернозных синусов,
на основании чего выделяют следующие фазы
эрекции [1,2.3].
Фаза 0 - фаза расслабленного состояния. В
этой фазе преобладает симпатический тонус,
терминальные артериолы и кавернозные мышечные
структуры сокращены. Минимальный кровоток через
кавернозные артерии выполняет только
трофическую функцию. Наблюдается свободный
венозный отток крови.
Фаза 1 - латентная фаза (наполнения). После
сексуальной стимуляции парасимпатический тонус
начинает преобладать и отмечается повышение
кровотока через внутреннюю пудендальную и
кавернозные артерии без каких-либо изменений
системного кровяного давления. Периферическое
сопротивление снижается в связи с расширением
кавернозных и гелициновых артерий. Половой член
удлиняется, но внутри-кавернозное давление
остается прежним.
Фаза 2 - фаза тумесценции. У здоровых молодых
мужчин повышение кровяного притока было
выявлено по сравнению с фазой 1 в 25-60 раз.
Отмечается быстрое повышение внутри-кавернозного
давления. Однако оно может незначительно
снижаться в случае преобладания увеличения
объема кавернозных пространств над ростом
артериального притока. Обусловленная
релаксацией трабекулярных гладких мышц
податливость каверн усиливается, вызывая
наполнение кровью полового члена и эрекцию. В
конце этой фазы происходит снижение притока
крови.
Фаза 3 - фаза полной эрекции. Кавернозные
тела наполняются кровью и прижимают сплетения
субтуникальных венул к белочной оболочке.
Снижается отток крови (венокклюзивный механизм)
и повышается внутрика-вернозное давление. Оно
достигает уровня меньшего систолического
давления на 10-20 mm Hg. В эксперименте на кроликах
было установлено повышение сопротивления оттоку
в 100 раз. Венозный кровоток несколько выше, чем в
фазе расслабленного состояния. Артериальный
приток по внутренней пудендальной артерии ниже,
чем в фазе наполнения, но выше чем, в фазе 1. Но
фаза 1 - латентная фаза (наполнения) (см. выше).
Фаза 4 - скелетная или ригидная фаза эрекции.
Внутрикавернозное давление повышается выше
систолического как следствие произвольного или
рефлекторного сокращения ишиокавернозных и
бульбокавернозных мышц, что приводит к ригидной
эрекции. В этой стадии кровоток по кавернозной
артерии отсутствует.
Фаза 5 - переходная фаза. Повышение
симпатической активности ведет к восстановлению
тонуса гелициновых артерий и трабекулярных
гладких мышц. Артериальный кровоток снижается до
низкого уровня. Венокклюзивный механизм все еще
активный.
Фаза 6 - фаза начальной детумесценции.
Отмечается умеренное падение
внутрикавернозного давления, свидетельствующее
об открытии каналов венозного оттока и снижении
артериального притока.
Фаза 7 - фаза детумесценции.
Внутрикавернозное давление падает быстро,
венокклюзивный механизм инактивируется, и
половой член возвращается к расслабленному
состоянию.
Далее в обзоре подробно описаны современные
представления о механизмах развития описанных
фаз эрекции.
Центральная нервная система и половые
функции
Центральная нервная система (ЦНС), обеспечивая
приспособление функций организма к условиям
окружающей среды, выполняет интегрирующую роль в
сексуальном поведении человека. Посредством
коры головного мозга зрительные, слуховые и
обонятельные раздражители создают в подкорковых
центрах процессы проэректильной направленности.
Тормозное влияние имеют височные доли коры,
удаление которых приводит к гиперсексуальности
и развитию частых эрекций [4,5]. Описанные процессы
реализуются с помощью центральных медиаторов
эрекции. Среди наиболее важных необходимо
назвать серотонин дофамин, окситоцин,
вазопрессин, адренокортикотропный гормон,
пролактин, норадреналин, опиаты и 7-аминомасляная
кислота (ГАМК).
На роль центра эрекции претендует медиальная
преоптическая область (МПО) гипоталамуса. Так,
низкие концентрации дофамина, возбуждая Д1-рецепторы
МПО, стимулируют эффекты парасимпатической
нервной системы и вызывают эрекцию. Длительная
стимуляция дофамином нейронов МПО или высокая
его концентрация через Д2-рецепторы переключают
центральную регуляцию. Активируется
симпатическая нервная система (СНС) и происходит
эякуляция с последующей детумесценцией [б].
Влияние МПО на нижележащие центры опосредовано
через паравентрикулярное ядро (ПВЯ) гипоталамуса.
Дофаминергические нейроны МПО стимулируют
секрецию окситоцина клетками ПВЯ [7, 8, 9- 11]. Низкая
концентрация Д2-агонистов в ПВЯ вызывала эрекцию,
высокая - препятствовала ей и облегчала эмиссию
спермы. Д1-агонисты имели меньшее значение [12].
Доказано также существование окситоцинового
механизма аутоактивации клеток ПВЯ [13,14].
Кроме того, в процесс вовлекаются
серотонинергические и холинергические
структуры головного мозга [15,16].
Центральное влияние на ядра поясничного отдела
спинного мозга опосредовано дофамин- [17,18],
окситоцин- [19], серотонин- [20] ГАМК-эргическими
волокнами [21,22].
Половое поведение основано на системе
взаимоотношений нейрогуморальной регуляции и
половых органов. Сексуальный стимул нарушает ее
равновесие, передавая ей некоторый "квант
энергии". Последний, многократно умножаясь, в
процессе работы системы вначале обеспечивает
развитие эрекции, в дальнейшем, достигнув порога
выполнения функции (эякуляция), стимулирует
процессы, направленные на его погашение (развитие
детумесценции). Значение каждого медиатора
определяется рецепторным аппаратом
воспринимающей клетки. Так, один и тот же
медиатор может вызвать различные эффекты. Но
последовательная смена противоположных
состояний обеспечивает нормальное
функционирование половой системы.
На всех уровнях ЦНС присутствуют как про-, так и
антиэректильные рецепторы серотонина [23]- Так,
возбуждение серотониновых рецепторов 1C типа
вызывает эрекцию, а рецепторов 1А и 2-го типа ее
угнетает и способствует эякуляции [24].
Аналогичные взаимоотношения существуют между a1-
и а2-адренорецепторами [25], m- и к-рецепторами
опиоидов [26, 27]. Так, возбуждение a1 и к-рецепторов
стимулирует половое поведение, тогда как
активация а2- и m-рецепторов имеет
противоположное действие. Интересно не столько
их значение в отдельности, сколько
взаимоотношение норадренергической и опиатной
систем. Комбинация налоксона (антагониста
морфина) с йохимбином (a2-адреноблокатором)
вызвала полную эрекцию. В то время как введенные
по одиночке они не имели никакого влияния на
здоровых добровольцев [28] и на мужчин с
импотенцией [29]. Опиоиды (через т-рецепторы)
угнетают центральные NO-опо-средованные
механизмы эрекции [30], в том числе эффект дофамина,
окситоцина [31], возбуждающих аминокислот [32].
Эндогенный антагонист опиатов -
адренокортикотропин способствовал развитию
эрекции, кроме того, есть данные, что он
опосредует про-эректильный эффект окситоцина [33]
и дофамина [34].
Антиэректильные процессы координируются
медиаторами: ГАМК и пролактином. Высокие
концентрации ГАМК были обнаружены в МПО у самцов
крыс [35], ГАМК-эргические волокна и рецепторы к
ней найдены в парасимпатических и сакральных
моторных ядрах спинного мозга [36,37]. Возбуждение
обоих типов (А и В) рецепторов ГАМК демонстрирует
прямой угнетающий эффект на сакральные
преганглионарные нейроны, что позволяет
рассматривать ее как ингибиторный модулятор
автономных и соматических механизмов эрекции [38].
О значении пролактина говорит тот факт, что у
мужчин с гиперпролактинемией снижена потенция и
либидо [39]. Его эффекты связаны как с ингибицией
дофаминергической активности МПО [40], так и анти-гонадотропным
действием пролактина [41].
Далее рассмотрены периферические механизмы
эрекции, под которыми мы понимаем процессы,
связанные непосредственно с ее развитием и
происходящие вне ЦНС. Последние принято
подразделять в зависимости от типа их медиаторов
на адренергические, холинергические и
неадренергические нехолинергические (NANC -
nonadrenergic noncholinergic). Именно с их помощью выполняется
программа, созданная центральной нервной
системой.
Адренергические механизмы регуляции эрекции
Как было сказано выше, симпатическая система
контролирует состояние покоя и процесс
детумесценции. Экспериментально показано, что
число а-адренорецепторов на порядок превышает
количество (3-адре-норецепторов [42] и в 15 раз -
количество холинорецепторов гладкомышечных
клеток (ГМК) [43]. Считается, что сокращение ГМК
кавернозных артерий опосредовано
преимущественно а2-рецепторами, в то время как в
трабекулярной ГМК преобладают a1-рецепторы [44,45].
Для обеспечения эрекции необходима релаксация
обеих структур.
Семейство [3-адренорецепторов представлено, в
основном, [3^-адренорецепторами [4б]. И хотя
преобладают а-адренорецепторы, имеются
сообщения о достаточной эффективности
тербуталина (В-адреноблокатор в лечении
персистирующей эрекции в случае приапизма) [47].
Холинергические механизмы регуляции эрекции
Известно, что холинергическая стимуляция
направлена на развитие эрекции [48,49]. Наибольшее
значение придается модулирующему влиянию
парасимпатической системы [50]. В связи с этим
предполагаются три возможных механизма ее
действия:
1) выброс норадреналина (NE - norepinephrine) может быть
нарушен возбуждением мускариновых рецепторов на
адренергических нервных терминалах;
2) эффект NE блокируется действием N0, выпущенного
эндотелием или NANC, при возбуждении последних
через мускариновые рецепторы;
3) эффекту NE противодействуют релаксирующие
факторы холинергических нервов (NO, VIP-Vasoactive intestinal
polypepride) [51].
Нехолинергические неадренергические
механизмы
В последнее время стало известно, что нервная
регуляция эрекции не сводится к классическому
взаимодействию симпатической и
парасимпатической систем. Из тканей полового
члена выделена группа веществ, которые не
относятся к известным медиаторам - ни к
адренергическим, ни к холинергическим [52]. В связи
с этим возникло понятие NANC-системы.
Ведущая роль среди медиаторов эрекции
отводится оксиду азота. Источником N0 являются
эндотелий и нервные окончания NANC. Механизм
дилатирующего влияния N0 на гладкомышечные
клетки связан с активацией гуанилатциклазы и
образованием циклического гуанозинмонофосфата (см.
ниже). Кроме того, считается, что N0
непосредственно влияет на сократительный
аппарат ГМК, а также модулирует его
чувствительность к Са++ [5З].
Синтез N0 производится NO-синтетазами (NOS - NO synthase),
влияющими на аминокислоту аргинин с
использованием молекулярного кислорода. В
результате образуется аминокислота цитрулин и N0
[54, 55, 56]. Различают NO-синтетазу эндотелия (eNOS) и
нервной ткани (nNOS). Их активность зависит от
парциального давления молекулярного кислорода (рО2).
В процессе эрекции р0^ повышается с уровня,
соответствующего венозной крови (%35 мм рт. ст.), до
100 мм рт. ст. (то есть происходит артериализация
крови) [57]. В спокойном состоянии (при низком рO2)
синтез NO резко угнетен, что блокирует релаксацию
ГМК Высокий уровень р02 восстанавливает
активность NO-синтетаз.
Однако известны трансгенные линии мышей, у
которых отсутствуют eNOS и nNOS, тем не менее они
способны к размножению [58]. Последнее объясняется
сложной адаптацией рода. В данном случае
необходимо обратить внимание на то, что
генетический дефицит N0 проявляется еще
внутриутробно, а при эректильных дисфункциях
имеются постнатальные повреждения.
Следующей составляющей NANC-медиаторов являются
нейропептиды. Направленность их действия
связана как с развитием эрекции, так и с обратным
процессом. Рассмотрим их значение и основные
свойства.
Семейство эндотелинов (ЕТ) состоит из
вазоконстрикторных пептидов, наиболее активный
из которых эндотелин-1 [59]. ЕТ наряду с
норадреналином считается основным медиатором
процесса детумесценции. ЕТ синтезируется
эндотелием и, в меньшей степени, ГМК пещеристых
тел [60, 6l]. Сокращения ГМК кавернозных тел и
одноименных артерий под действием ЕТ происходят
после эякуляции, вследствие чего эрекция
прекращается. Внутриклеточные эффекты ЕТ
опосредованы двумя типами рецепторов ЕТ-А и ЕТ-В,
связанными с инозитол 3-фосфатным каскадом (см.
ниже). Кроме того, ЕТ потенциирует эффекты
катехоламинов (например, NE [62,63]). Выделяют также
ЕТ-С рецепторы, активация которых приводит к
секреции NO [64].
В кавернозной ткани синтезируется другой
известный пептид - ангиотензин II [65]. Интерес к
нему связан с его вазоконстрикторной
активностью [66]. Возбуждая АТ1-рецептор на
мембране ГМК, ангиотензин II стимулировал
детумесценцию в эксперименте [67]. Кроме того, его
селективный ингибитор (лазартан) вызывал эрекцию
полового члена [68].
Вазоактивный интестинальный пептид (VIP) привлек
внимание многих исследователей как возможный
медиатор эрекции. Имеется множество работ,
обнаруживших его в сосудистых и нервных
структурах полового члена [69, 70, 71]. Было даже
обнаружено количественное преобладание нервных
волокон, содержащих VIP над адренергическими
волокнами [72]. Сообщается об одновременном
обнаружении VIP и nNO-синтетазы в тканях corpus cavernosum
[73, 74, 75, 76], а также VIP и ацетилхолина в
парасимпатических волокнах [77, 78, 79]. На полосках
человеческого corpus cavernosum [80], на препаратах
огибающих вен, сокращенных под действием NE [81], а
также на препарате глубокой дорзальной вены,
сокращенной PGF2oc [82], и препарате кавернозной
артерии [83] VIP обнаружил релаксирующий эффект.
Воздействие VIP на ГМК преимущественно
опосредовано через аденилатциклазный механизм
[84, 85]. VIP в комбинации с фентоламином
потенциировал эффект последнего [86,87]. Однако
работы других авторов [88,89] свидетельствуют о
вспомогательной роли VIP как NANC-медиатора.
Кальцитонин - мощный вазодилататор кавернозных
сосудов человека [90] был обнаружен в различных
структурах полового члена [91] и при
внутрикавернозном введении вызывал достаточный
эректильный ответ.
Предполагается, что в детумесценции участвует
нейропептид Y (NPY) [92]. Нервы, содержащие NPY, были
обнаружены в тканях полового члена человека.
Наибольшее их количество наблюдалось в
адвентиции артериальных и венозных сосудов, а
также среди кавернозной ГМК [93]. Однако сообщения
о сократительном эффекте NPY противоречивы. Kirkeby et
al [94] находят контракцию на полосках пенильных
вен и кавернозных тел, a Yajima et al [95] не обнаружили
эффектов NPY.
В человеческой кавернозной ткани был обнаружен
вазопрессин в концентрации, которая в 10 раз
превышает его уровень в плазме крови. Его эффекты
состоят в контракционном влиянии на ГМК. Однако
антагонисты вазопрессина не препятствовали
электрически вызванным сокращениям corpus cavernosum [96].
Изучается также значение обнаруженных в
структурах полового члена и субстанции Р и
соматостатина.
Широкое использование простагландина PGEi для
лечения эректильной дисфункции стало возможным
благодаря изучению физиологической роли
эйказаноидов в механизме эрекции. В человеческом
corpus cavernosum обнаружены различные эйказаноиды и
содержится инактивирующий их фермент [97]. Их
синтез угнетается гипоксией тканей полового
члена [98, 99]. Простагландин Е; обладает
релаксирующим эффектом [100], а также препятствует
выбросу NE из адренергических окончаний. Его
внутриклеточным посредником выступает
аденилатциклазная система. PGD^ имеет
противоположный модулирующий эффект на
адренергические волокна [101], a PGF^ и тромбоксан ТхА.2
являются констрикторами ГМК [102].
Среди известных биологически активных веществ
обращают на себя внимание гистамин и серотонин.
Тучные клетки, которые синтезируют гистамин,
были обнаружены в кавернозной ткани человека [103].
Возможен также его синтез эндотелием [104].
Посредством Hi-рецепторов гистамин вызывает
контракцию ГМК, а через Н2-рецепторы - релаксацию
[105]. Кроме того, гистамин, возможно, стимулирует
выброс N0 [106] эндотелием и способен
препятствовать выбросу NE [107]. Обладая этими
свойствами, гистамин вызывал эрекцию у
волонтеров [108,109]. Серотонин вызвал дозозависимое
сокращение миоцитов члена быка [110], а также
препятствовал увеличению внутрикавернозного
давления, вызываемого раздражением центров
спинного мозга [111].
АТФ и аденозин являются важными медиаторами NANC-системы
в кавернозной ткани. Их механизм действия не
зависит от эндотелия [112, ИЗ]. АТФ [114] и аденозин [115]
вызывали у собак повышение внутрикавернозного
давления и эрекцию при интракавернозном
введении.
Итак, система регуляции обеспечивает
согласование всех фаз эрекции. Факторы,
направленные на релаксацию гладкомышечных
структур полового члена, вызывают повышение
внутрикавернозного давления и эрекцию.
Контрактильные вещества, наоборот, обеспечивают
детумесценцию и поддержание состояния покоя.
Мишенью их действия выступают гладкомышечные
структуры полового члена, которые функционируют
как единый синцитий. Особые межклеточные
контакты (нексусы) обеспечивают межклеточный
обмен ионов и вторичных мессенджеров, чем
регулируют состояние сократительного аппарата
соседних клеток. В связи с этим нексусы
интенсивно изучаются в последнее время, и
особенно для лечения эректильной дисфункции в
рамках генной терапии [118,119,120].
Возможность вмешательства с лечебной целью во
внутриклеточные структуры возникла в процессе
детального изучения работы ГМК. Что касается
механизма эрекции, то наряду с общими моментами
ее функционирования имеют значение особенности
тканей полового члена.
Ниже изложены современные представления о
внутриклеточных механизмах эрекции.
Фосфорилирование миозина и тонус ГМК
Как и в поперечно-полосатой мышце, содержание
внутриклеточного свободного кальция является
ключом к регуляции тонуса гладкой мускулатуры. В
спокойном состоянии уровень
саркоплазматического кальция составляет 120-270
ммоль/л, тогда как во внеклеточной жидкости его
концентрация колеблется в пределах 1,5-2ммоль/л.
Этот градиент поддерживается мембранным Са++ -насосом
и Na+/Ca++ -переносчиком. Нервная и гуморальная
стимуляция способна открывать Са++ - каналы,
вследствие чего Са++ поступит в саркоплазму, что
снизит его градиент. Повышение уровня
саркоплазматического кальция (с 2-3 до 550-700 ммоль/л)
запускает фосфорилирование миозина и
последующее гладкомышечное сокращение. В
противоположность поперечно-полосатой
мускулатуре, где Са++ связывается белком,
ассоциированным с тонкими филаментами (тропонином),
в гладкомышечной ткани он связывается с
кальмодулином. Этот Са++ - кальмодулиновый
комплекс активирует киназу светлых цепей
миозина (MLCK - myosin light-chain kinase), соединяясь с
каталитической субединицей фермента.
Активированная MLCK катализирует
фосфорилирование регуляторной светлой цепи
субъединицы миозина (MLC - light-chain subunits of myosin).
Фосфорилированная MLC активизирует АТФазу,
запускающую обращение головок миозина (поперечные
мостики) вдоль актиновых филаментов, вызывая
сокращение гладкомышечной клетки.
Падение уровня Са++ вызывает диссоциацию
комплекса Са"1""1" - кальмодулин - MLCK, в
результате чего происходит дефосфорилирование
MLC посредством фосфатазы светлых цепей миозина
(MLCP - myosin light-chain phosphatase) и расслабление клетки [121,
122,123,124,125].
Кальций-независимая регуляция тонуса ГМК
Последние эксперименты показали, что в гладкой
мышце отношение силы сокращения к концентрации
свободного саркоплазматического Са++ является
изменчивым и зависит от специфических
механизмов активации. Например, а-адреномиметики
демонстрируют C2++ -сенсибилизирущий эффект.
Показано, что при постоянной Са++ может
наблюдаться изменение силы сокращения. Са++ -сенсибилизирущие
агонисты были опосредованы гуанозинтрифосфат(ТТФ)-связывающим
протеином, который активирует протеинкиназу С
или арахидоновую кислоту как вторичные
месседжеры [126, 127,128]. Последние ингибируют
фосфатазу светлых цепей миозина, тем самым
увеличивая концентрацию фосфорилированных MLC.
Таким образом, фосфорилирование миозина и
последующее мышечное сокращение происходит без
изменения Са++.
Са++ -десенситизащия происходит in vivo в
присутствии Са++ в концентрации, превышающей
необходимую для активизации MLCK-азы. При этом
активируется Са++ -кальмодулинзависимая
протеинкиназа II, которая в свою очередь
препятствует связи MLCK с Са++ -кальмодулиновым
комплексом [129,130].
В результате инактивация MLCK-азы приводит к
преобладанию дефосфорилирования миозина MLCP-азой
и последующему расслаблению гладкой мышцы.
Кроме того, MLCP-аза активируется
непосредственно и оксидом азота [131].
Электромеханическое сопряжение в регуляции
тонуса ГМК
Трансформация энергии электрического импульса
в механическое сокращение ГМК рассматривается
как понятие электромеханического сопряжения.
При этом изменение Са++ обусловлено изменением
мембранного потенциала. Потенциал действия или
длительное и постепенное изменение мембранного
потенциала относительно внеклеточного
пространства открывает потенциал зависимые Са++-каналы
L-типа [152, 153]. В результате Са++ входит в
саркоплазму согласно градиенту концентрации.
Изменение мембранного потенциала может также
влиять на другие мембранные каналы. Так, (3-адренергетические
средства или натрийуретический фактор
активизируют К+-каналы посредством
внутриклеточных циклических мононуклеотидов.
Последние активируют протеинкиназы G и А, которые
фосфорилируют К+ -каналы, с последующей
гиперполяризацией клеточной мембраны.
Гиперполяризация инактивирует Са++-каналы L-типа,
что ведет к снижению входа Ca++ и последующему
расслаблению гладкой мускулатуры [134,135 136].
Фармакомеханическое сопряжение в регуляции
тонуса ГМК
Фармакомеханическое сопряжение описывает
регуляцию концентрации саркоплазматического Са++
без изменения мембранного потенциала (рис. 5).
Главным механизмом в данном случае является
освобождение инозитол 1,4,5-трифосфата (IP3 - inositol
triphos-phatc) и регуляция кальциевой чувствительности
(см. выше). Кроме того, специфические средства
могут активировать Са++ -каналы L-типа при
постоянном мембранном потенциале, а также
неспецифические ионные каналы. В результате
повышается концентрация свободного
внутриклеточного Са++ и происходит сокращение.
Многие агонисты (а-адреномиметики, ацетилхолин,
ангиотензин, вазопрессин) связываются со
специфическими мембранными рецепторами, которые
сопряжены через G-протеин с фосфолипазой С.
Последняя гидролизирует фосфотидинозитол 4,5-ди-фосфат
в 1,2-диацилглицерол и IP3. Водорастворимый IP3
связывается со своим специфическим рецептором
[137] на мембране саркоплазматического ретикулума
(внутриклеточное депо Са). Так как концентрация
Са++ ретикулума составляет около 1 ммоль/л, то Са++
входит в саркоплазму согласно градиенту
концентрации и запускает сокращение. Это
повышение Са++ активирует особые
кальцийзависимые Са++ -каналы, что дополнительно
облегчает вход в саркоплазму Са++ [138].
Фармакомеханическое расслабление
опосредуется внутриклеточными циклическими
нуклеотидами и системой протеинкиназ. N0
действует через цитозольную гуанилатциклазу,
тогда как предсердный натрийуретический фактор
(ANF) активирует мембранную ее форму.
Гуанилатциклаза генерирует цГМФ, который
активирует протеинкиназу G (PKG) и, в меньшей
степени, протеинкиназу А (РКА). Этот механизм
имеет приоритетное значение, кроме того, описаны
дополнительные пути. Через специфический
рецептор VIP [139], PGE1 и (3-адреномиметики активируют
мембранную аденилатциклазу, которая генерирует
цАМФ. Последний активирует РКА и, в меньшей
степени, PKG. Те, в свою очередь, фосфолируют белок-ингибитор
Са-помпы на мембране саркоплазматического
ретикулума. В результате помпа освобождается от
действия ингибитора и уровень Са"1"1"
уменьшается. Через специфический рецептор у,
тогда как предсердный натрийуретический фактор
(ANF) активирует мембранную ее форму, гуанилатца
освобождается от действия ингибитора и уровень
Са++ уменьшается, происходит расслабление
[140,141,142].
Одновременно протеинкиназы имеют еще
несколько эффектов. Они активируют цитолемную Са++
-помпу, снижающую концентрацию внутриклеточного
Са++. Угнетают активность фосфолипазы С,
катализирующей образование инозитол-трифосфата,
чем препятствуют освобождению Са++ из
саркоплазматического ретикулума [143].
Фосфодиэстеразы
Внутриклеточные посредники регуляции тонуса
ГМК - цАМФ и цАМФ - инактивируются
фосфодиэстеразами (PDE - phosphodiesterases) в процессе
гидролиза. Эта важная роль в регуляции
гладкомышечного тонуса и специфичность для
отдельных видов и тканей сделали
фосфодиэстеразы привлекательной мишенью для
фармакологического вмешательства. Выделены пять
семейств фосфодиэстераз гладких клеток [144]: Са++ -каль-модулинстимулируемая
(PDE-1), цГМФ-стимулируемая (PDE-2), цГМФ-ингибируемая
(PDE-3), цАМФ-специфическая (PDE-4), цАМФ- специфическая
(PDE-5). В кавернозной ткани функционируют PDE -2, -3, -4,
-5 [145]. Наиболее важными называют PDE-3 и PDE-5 [146,147]. В
клинике широко используется Sildenafil ("Viagra")
ингибитор фосфодиэстеразы-5, кроме того, уже
синтезированы новые средства, например IC351 [148].
Выводы
В статье рассмотрены механизмы эрекции и
регуляторный контроль за ними. Эротические
стимулы посредством коры головного мозга
создают в базальных ганглиях процессы
проэректильной направленности. Программа,
созданная центральной нервной системой,
реализуется благодаря периферическим
механизмам эрекции. Основным из них является
расслабление гладкомышечных элементов
пещеристых тел и кавернозных артерий. Ключом к
возникновению последней является концентрация
свободного саркоплазматического кальция.
Медиаторы эрекции действуют через ее снижение, а
их антагонисты, напротив, вызывают повышение
последней. Основным про-эректильным медиатором
является оксид азота (N0), эффект которого
опосредован системой гуанилат-циклаза - цГМФ.
Вазоактивный интестинальный пептид и
простагландин Е 1 играют дополнительную роль
посредством аденилатциклазной системы. Среди их
антагонистов необходимо назвать эндотелин,
вазопрессин, кальцитонин и нейропептид Y. В
развитии детумесценции принимают участие также
фосфодиэстеразы - ферменты, разрушающие
циклические мононуклеотиды (цГМФ и цАМФ).
Наибольшее значение в гладкомышечных структурах
полового члена имеет фосфодиэстераза-5. Интерес
представляют механизмы регуляции кальциевой
чувствительности, а также функционирование
особых межклеточных контактов - нексусов. Фазные
изменения в деятельности системы регуляции и
соответственные колебания гладкомышечного
тонуса обеспечивают согласованное течение
эрекции.
Надеемся, что понимание механизмов эрекции
обеспечит новые успехи и перспективы в лечении
эректильной дисфункции. |
