Cделать стартовой

В клинической практике во все времена был широко известен особотяжелый вариант гепатита острейшего течения, большей частью с предопределенным летальным исходом. В более ранний период его обозначали как "острую желтую атрофию печени", "гепатаргию" (т.е. неработающую печень), "некроз печени", "острую печеночную недостаточность". Однако, эти наименования не отражают особенностей данного варианта, поскольку дистрофический и некротический процессы в печени, а равно ее функциональная недостаточность, развиваются и при обычном циклическом течении острых вирусных гепатитов с благоприятным исходом. Не получила признания в качестве обобщающего диагноза и чисто морфологическая оценка - "массивный некроз печени". С другой стороны, неудачен и клинический термин "печеночная энцефалопатия", принятый и при циррозах печени, и, следовательно, не характеризующий главный признак данного варианта -его скоротечность. Не получила признания в клинической практике и оценка этой формы гепатита как злокачественной, поскольку под таким наименованием традиционно предполагается перерождение, малигнизация, не развивающиеся у этой категории больных.

В клинической практике данный вариант гепатита принято обозначать как "фульминантную печеночную недостаточность". В соответствии с разработанными критериями диагноз устанавливался при острых угрожающих жизни состояниях с прогрессирующей энцефалопатией, обусловленной массивным некрозом печени, развившимся в пределах 8 недель после появления желтухи у больных с ранее интактной печенью (Trey С., Davidson L.S., 1970), В дальнейшем этот срок был ограничен двумя неделями. Развитие фульминантной печеночной недостаточности спустя 3-8 нед. оценивалось как субфульминантный вариант, а после 8 нед. - как вариант с поздним сроком начала (Bernuau J. et а1., 1986; Gimson Д.Е. 1986). Фульминантная печеночная недостаточность представляет традиционно трудную клиническую проблему. Согласно недавно опубликованным сводным материалам, в США ежегодно регистрируется порядка 2000 больных с фульминантной печеночной недостаточностью. На их долю приходится 0.l% общей смертности и 6% летальных исходов, связанных с патологией печени (Hoofnagle J.H. et al., 1995). В Японии в связи с большим числом таких больных даже возникла необходимость в создании специализированного национального центра, располагающего клиникой на 200 коек (Muto J., 1992).

Фульминантная печеночная недостаточность - термин собирательный. Поражения печени фульминантного течения могут вызывать разные причины. Основной причиной, регистрируемой примерно у 2/3 больных, являются вирусные инфекции. Это послужило основанием выделить "фульминантный вирусный гепатит" или "фульминантную форму вирусного гепатита" с указанием его этиологии. Такая формулировка, многие годы принятая в нашей практике, получила признание на Международном симпозиуме, специально посвященном проблеме фульминантных поражений печени. У 1/3 больных развитие фульминантной печеночной недостаточности имеет неинфекционное происхождение. Ее причиной могут явиться

·      токсические (острый алкогольный гепатит, отравления хлорзамещенными углеводородами, фосфором, грибами)

·      и лекарственные (передозировка парацетамола, повторный фторотановый наркоз, биосинтетические препараты тетрациклина, туберкулостатики и др.) поражения печени,

·      метаболические расстройства (острый жировой гепатоз беременных - синдром Шихана, синдром Рея у детей),

·      гипер- и гипотермия,

·      хирургический шок и др.

·      У отдельных больных регистрируется так называемая криптогенная фульминантная печеночная недостаточность, природа которой остается нерасшифрованной (Mas A.,RodesJ., 1997).

Разграничение фульминантных поражений печени вирусного и невирусного генеза принципиально важно для обоснования и реализации дифференцированной программы неотложной терапии. Это стало особенно очевидным на современном этапе в связи с появившейся, по крайней мере, потенциальной возможностью активной этиотропной терапии вирусных инфекций, в частности вирусных гепатитов.

В более ранний период допускали, что фульминантный гепатит вызывается особым возбудителем. Однако еще С.П.Боткин сумел увидеть единство природы "инфекционной желтухи", т.е. обычного варианта вирусного гепатита, и "острой желтой атрофии печени", соответствующей особотяжелому скоротечному варианту болезни с летальным исходом. На современном этапе, благодаря внедрению в клиническую практику индикации специфических маркеров вирусов, этиологическое единство фульминантных и нефульминантных форм вирусных гепатитов получило полное подтверждение. Фульминантные формы вирусных гепатитов по своей клинической и морфологической характеристике существенно отличаются от острых. Печеночная недостаточность достигает особой степени выраженности, трансформируется в гепатоцеребральную, т.е. протекающую с токсическим поражением центральной нервной системы. Последовательно развиваются прекома и кома, не наблюдающиеся при некомагенных формах острых вирусных гепатитов. Вместе с тем и при особотяжелых формах скоротечность гепатита не всегда достигает подлинно фульминантного, молниеносного течения, возможны и субфульминантные варианты. Однако в любом случае темпы прогрессирования некроза печени существенно большие, чем при тяжелой форме острого вирусного гепатита циклического некомогенного течения.

К настоящему времени установлено, что фульминантный вирусный гепатит с наибольшей частотой вызывает HBV, сам по себе, или в сочетании с HDV. Это, собственно, и определило необходимость выделения настоящей главы. В порядке исторической справки отметим, что диагноз фульминантного постгрансфузионного гепатита впервые был поставлен еще полвека назад, когда только была предсказана нозологическая самостоятельность сывороточного гепатита (Lucke А., Mallory Т., 1948). Несравненно реже, по крайней мере в России, фульминантное течение вызывает HCV (гл. 9). У беременных женщин фульминантная форма болезни широко известна при вирусном гепатите Е (гл. II). В литературе последних лет приводятся описания фульминантного гепатита, вызванного HAV у взрослых (гл. 10), а также негепатотропными вирусами ЭпштейнаБарр, цитомегаловирусами) вирусами простого герпеса, парвовирусами и др. (Hoofnagle J.H. et а1., 1995; Langnas G.N. et al., 1995; Papatheodoridis G.V. et al., 1995). Гепатиты, вызываемые еще неразграничиваемыми новыми вирусами ни А-Е, в частности с парентеральным механизмом заражения (гл. 12), также могут приобретать фульминантное течение (гл.12). Фульминантные формы ГВ встречаются редко, несравненно реже, чем острые. В Нижегородском гепатологическом центре за 5 лет (1990-1994) приГВ фульминантное течение наблюдалось у 12 больных, а нефульминантное у 2807. Их соотношение составило 1:235. Эти данные относятся к взрослым больным.

Причинные механизмы. Почему один и тот же возбудитель у подавляющего большинства больных имеет прогностически благоприятное циклическое течение, как правило, заканчивающееся выздоровлением, а у единичных больных - молниеносное с высокой вероятностью летального исхода? Этот ключевой вопрос проблемы пока не получил однозначного объяснения. С одной стороны, нельзя исключить вызванный той или иной причиной "всплеск" активности возбудителя. С другой, сама редкость развития фульминантного течения ГВ побуждает предположить его зависимость не столько от возбудителя, сколько от индивидуальных особенностей ответной реакции организма на инфекцию. Оба объяснения имеют свою аргументацию и свои возражения. Поиск особого вируса, вызывающего фульминантный гепатит, не увенчался успехом. При скоротечных вариантах ГВ у больных обнаруживаются специфические маркеры HBV, как и при обычном течении. Вместе с тем, установлено, что наслоение дополнительных вирусов гепатотропного действия может явиться провоцирующим фактором, существенно повышающим вероятность фульминантного течения ГВ. Об этом свидетельствует преимущественная частота фульминантных форм гепатита при HDV-суперинфекции (гл. 8). Подтверждена провоцирующая роль присоединения ГА и ГС (гл. 9, 10). Однако у значительно большей части больных фульминантный ГВ развивается при отсутствии суперинфекции другими вирусами.

Допускают определенную роль высокой инфицирующей дозы HBV, Так у детей наблюдается избирательная частота фульминантного ГВ при постгрансфузионном заражении (Kojima М. et а1., 1991). Однако фульминантный ГВ описывают и при "шприцевом" (Carman W.F. et а1 .,1991; Kosaka J.etal., 1991; OmataM. etal., 1991), половом (Yotsumoto S. etal., 1992), перинатальном и трансплацентарном (Liang T.J. et aL, 1991; Terazawa S. et а1., 1991) путях заражения. Мы также не могли отметить, во всяком случае у взрослых, каких-либо закономерных отличий в частоте скоротечного варианта ГВ в зависимости от путей передачи HBV. Высокая инфицирующая доза HBV характерна, как известно, в условиях заражения в отделениях гемодиализа. Однако нам ни разу не приходилось наблюдать фульминантное течение ГВ среди данной категории больных.

Последние годы большое внимание в литературе привлеки указания о преимущественной частоте обнаружения у больных фульминантным ГВ мутантных штаммов HBV. Это позволяет понять частое отсутствие HBeAg в крови больных фульминантным ГВ. Преимущественная роль HBVe- штамма в генезе фульминантных форм болезни получила подтверждение в гиперэндемических регионах, в частности на Дальнем Востоке и странах Средиземноморья (Karayiannis P. et а1.) 1995), В Японии в специализированном национальном центре HBVe-штамм был зарегистрирован у 65-85% больных фульминантным ГВ (Kojima М. et а1., 1991; Kosaka Y. et al., 1991; Yotsumoto S. et а1., 1992; Sato Sh. et а1., 1995), в том числе у детей, рожденных от HBeAg-негативных матерей (OmataM.et aL, 1991; Terazawa S. etal., 1991). С другой стороны, в странах с низкими показателями распространения HBV-инфекции - Англии, Франции, США - HBVe-штамм при фульминантных формах ГВ регистрируется редко (Carman W.F. et al., 1991; Feray C. еt al., 1993; Laskus T. еt al., 1993; Aye T.T. et al., 1994). Можно допустить, что это относится и к России, во всяком случае Центральной России. В наших наблюдениях мутантный штамм HBVe- был подтвержден у одного больного фульминантным ГВ. Мутации HBV могут возникать не только в precore, но и core - зоне. Можно допустить, что в неэндемичных регионах - Северной Европе, Северной Америке - этому варианту мутации HBV принадлежит относительно большее значение в генезе фульминантного течения ГВ (Naoumov N.V., Eddleston A.L.W.F., 1994; Carman W.F, et al., 1995). При фульминантном ГВ с избирательной частотой отмечается также потеря способности HBV синтезировать полноценную pre-S2. Это приводит к накоплению в гепатоцитах крупного &~белка, что отмечается и при экспериментальном моделировании фульминантного гепатита у мышей (PolHeino Т. et а1., 1996). К развитию фульминантного гепатита, как полагают, может приводить еще один мутант HBV, описанный у больных хроническим ГВ после трансплантации печени и связанной с ней глубокой иммуносупрессией. Он получил наименование Hepatocyte Nuclear Factor -I- mutant (HNF-I). Заражение таким HNF1 мутантом HBV характеризуется "всплеском" активной репликации вируса, который и приводит к фульминантному течению гепатита (Pult 1. et а1, 1997). Допускают, что опредленная роль в генезе фульминантного течения ГВ может принадлежать ускоренному апоптозу печеночных клеток, индуцированному вирусами гепатитов, в частности HBV (Kyouka R. et а1, 1997).

Вместе с тем, в свете общих положений вирусно-иммуногенетической концепции патогенеза ГВ примат в генезе фульминантного варианта болезни, по-видимому, принадлежит не столько особенностям характеристики возбудителя, сколько чрезмерному, прежде всего гуморальному иммунному ответу (Dusheiko G., 1996). В наших наблюдениях это подтверждалось соответствующими изменениями серологического профиля больных. Для значительной части больных фульминантным ГВ характерно было быстрое наступление сероконверсии с исчезновением антигенных маркеров - HBeAg, HBsAg еще в докоматозном периоде и появлением в необычно ранние сроки антител - анти-НВе, а иногда и анти-HBs. Интенсивное антителообразование сопровождается образованием большого количества циркулирующих иммунных комплексов, что обуславливает повышенное расходование С-З компонента комплемента и, соответственно, снижение его содержания в крови.

У больных фульминантным ГВ установлена также выраженная Т-клеточная реакция со значительным снижением общего количества Т-лимфоцитов и выраженным преобладанием субпопуляции Т-хелперов, повышением величины коэффициента иммунорегуляции. Повышенная сенсибилизация Т-лимфоцитов к неспецифическим митогенам - фитогемагглютинину и конканавалину А - характеризовала развитие гиперреактивности.

Полученные результаты подтверждали развитие чрезмерного гипериммунного ответа. В наших наблюдениях отмечено частое сочетание подобных сдвигов с маркерами аутоиммунных реакций. У больных выявлялись сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ, высокие титры аутоантител к структурным компонентам мембраны и ядра гепатоцитов, С другой стороны, сенсибилизация Т-лимфоцитов к вирусным антигенам, прежде всего к HBcAg, у больных фульминантным ГВ большей частью отсутствует, что характеризует иммунологическую толерантность к HBV. Для преодоления иммунологической толерантности при фульминантной форме ГВ в литературе даже обсуждалась возможность введения в кровь в лечебных целях HBsAg (Trepo С., 1984). Почему при общей повышенной реактивности организма, развивающейся при фульминантном ГВ, ответная реакция на инфекцию столь низкая? В исследованиях, выполненных в Нижегородском гепатологическом центре, было показано, что при резкой стимуляции образования анти-НВе титр ангиНВс, особенно класса М, не повышался, а снижался (Жаляускас А.Б., 1990). Это, казалось бы) позволяло допустить зависимость фульминантного течения от суперинфекции другими вирусами, что, однако, а наших исследованиях было исключено. Другим объяснением могла явиться вероятность возникновения мутации HBV в зоне С-гена с утратой способности синтезировать HBcAg и, соответственно, со снижением выработки к нему антител (Sato Sh. et aL, 1995).

Массивный некроз печени. Как уже отмечалось, массивный некроз печени является определяющим морфологическим признаком, соответствующим развитию фульминантного гепатита. Однако основное значение имеет не сама обширность поражения печени, а подавление механик мов регенерации гепатоцитов) определяющее прогрессирующий характер некроза (Minuk C.G.) 1993; Mori К., Jasunaga М., 1993). Экспериментально доказано, что даже резекция 90% массы печени не обязательно приводит к гибели животных. При фульминантном ГВ массивный некроз печени, единожды начавшись, бурно прогрессирует. Это - не одномоментно происшедшая потеря ткани печени, а безудержно продолжающийся неуправляемый некробиотический процесс. До настоящего времени не найдено средств, которые позволили бы целенаправленно приостановить его. Если после операции частичной гепатэктомии, проводимой в связи с травмой или опухолью печени, исходный объем органа восстанавливается в короткие сроки, то у больных фульминантным гепатитом регенерация печеночной ткани не наступает или развивается крайне медленно. Восстановление нормальной структуры печени у больных фульминантным ГВ, протекавшим с признаками массивного некроза печени, наблюдается крайне редко. Это скорее исключение, которое подтверждает общее правило о самопрогрессирующем характере массивного некроза печени, обусловленном при фульминантном гепатите прежде всего механизмами иммунной агрессии, а у части больньтх возможно и продолжающейся активной репликацией вируса.

Установлено, что при фульминантной печеночной недостаточности разного происхождения выявляются цитотоксические агенты, которые, с одной стороны, поддержипают активный аутолиз гепатоцитов и, с другой, подавляют процессы регенерации печени (Ohnishi Н., Nagaki М., 1994; Pham B.N. et al., 1995). Причем такие ингибиторы образуются уже при ограниченном объеме некроза печени, определяя его дальнейшее прогрессирование. У больных с фульминантной печеночной недостаточностью, в отличие от острого нефульминантного ГВ, активность регенерации не находится в прямой зависимости от обширности некроза печени. Этому соответствует и отсутствие корреляции между содержанием в крови фактора роста печени и степенью выраженности некроза. У больных с фатальной печеночной недостаточностью его уровень был выше 5 нг/ мл. Это подтверждает практически полное отсутствие стимулирующего влияния фактора роста печени на ее регенерацию (Nakamura Т., Mantsumoto К., 1994; Tomiva Т., Fujiwara К., 1994). При фульминантном гепатите отмечен так же дефицит купфферовских клеток (Mas A., Rodes J.,l 997).

Морфологические данные позволяют разграничивать массивный и субмассивный некроз печени. При массивном некрозе процесс распространяется почти на всю печеночную дольку, сохраняется лишь незначительная часть клеток по ее периферии. При субмассивном варианте некроз ограничивается центром долек, сохраняются интактные зоны, выявление которых расценивают как критерии относительно предпочтительного прогноза. При массивном некрозе печень оченьбыстро уменьшается в размерах, при субмассивном темпы распада и степень его выраженности существенно меньшие. При фульминантном течении ГВ патоморфологические изменения в печени могут ограничиться развитием мостовидного некроза без признаков его слияния. При этом подчеркивается, что оценка степени выраженности некроза по данным пункционной биопсии печени может быть ошибочной в связи с негомогенностью изменений (Напаи С. et а1., 1995).

В литературе приводятся описания больных с фульминантным течением ГВ с летальным исходом, у которых на секции морфологические признаки некроза печени были минимальными. В таких случаях причину острой печеночной недостаточности видят в нарушении энергетического баланса клетки, вызывающем дезинтеграцию биологических мембран гепатоцитов с повышением их проницаемости и изменением постоянства содержания электролитов. Развивающийся "взрыв лизосом" приводит к выходу в цитоплазму активных гидролитических ферментов, вызывающих в дальнейшем аутолиз и некроз клеток. Подобные наблюдения свидетельствуют о том, что фульминантное течение HBV-инфекции может развиваться не только при морфологически подтвержденном массивном некрозе печени, но и в так называемую преморфологическую фазу цитолиза с развитием полного функционального блока гепатоцитов (Фарбер Н.А. и др., 1990).

Классические клинические признаки массивного некроза печени широко известны. Они характеризуются быстро прогрессирующим уменьшением размеров печени (симптом "таяния печени" или "пустого подреберья"; консистенция печени становится дряблой, тестовагой, перестает прощупываться нижний край; уменьшается и исчезает зона печеночной тупости) и отчетливым печеночным запахом изо рта (своеобразный сладковатый запах) возникающий в связи с усиленным распадом белков и образованием патологических метаболитов - дериватов меркаптана - диметилсульфида и др.). Повторный учет размеров печени по данным перкуссии и пальпации, проводимый через короткие интервалы времени, позволяет оценить темпы прогрессирования некротического процесса. Косвенными признаками начинающегося массивного некроза печени являются спонтанные боли и болезненность при пальпации в правом подреберье (частично они зависят от растяжения капсулы печени в связи с ее отеком и полнокровием, но главным образом обусловлены активным аутолитическим процессом), тахикардия, выраженная температурная реакция (Т 38-39°С), появление нейтрофильного лейкоцитоза, трансформация замедления СОЭ в ее увеличение. Эти признаки большей частью предшествуют уменьшению зоны печеночной тупости и появлению интенсивного печеночного запаха, соответствуют фазе прекомы и поэтому имеют важное значение в возможно раннем распознавании развивающейся фульминантной формы ГВ. Из биохимических показателей индикаторами интенсивности некробиотического процесса в печени может явиться контроль за содержанием в крови прокоагулянтов и альбумина (Sherlock Sh., Dooley J., 1996). При фульминантном гепатите, вызванном HBV) снижение протромбина может достигать особенно значительной степени выраженности. Быстро прогрессирующая резко выраженная гипопротромбинемия и гипоальбуминемия свидетельствуют об особенно неблагоприятном прогнозе (рис. 41). ???ющий разграничить острое и подострое течение некроза печени, в основном соответствующие массивному и субмассивному вариантам некроза. Массивному (острому) варианту соответствует подлинно фульминантное течение ГВ с ранним выявлением классических признаков распада печени, короткой фазой прекомы с быстрым переходом в кому. При субмассивном (подостром) варианте течение не столь молниеносно. Последние годы его и стали выделять под названием субфульминантной формы гепатита (Wu J.-Ch. et al., 1994). Важное клиническое значение имеет учет сроков появления первых клинических признаков некроза печени. Если они возникают в первую неделю желтушного периода, это предвещает скоротечность процесса и соответствует понятию сверхострой печеночной недостаточности (O'Grady J.G. et al., 1993). Ранние сроки по своей природе неоднозначны. Они характерны для массивного некроза печени и прогностически особенно неблагоприятны. С другой стороны, ранние сроки развития печеночной недостаточности могут быть обусловлены развитием отека мозга, что требует перевода больных на аппаратное дыхание. Если появлению клинических признаков массивного некроза печени предшествует период обычного некомагенного течения гепатита, более недели, то и прогрессирование некроза печени несколько растягивается во времени. Это наблюдается при субмассивном некрозе печени, по O'Grady J.G. et al., ( 1993) соответствует острой и подострой печеночной недостаточности. Таким образом развитие массивного или субмассивного некроза печени, острого или подострого, раннего или позднего вариантов взаимозависимы и их учет прогностически информативен.

Печеночная кома. В соответствии с принятой классификацией, развитие печеночной комы или прекомы, как и массивного или субмассивного некроза печени) рассматривается как обязательный критерий установления диагноза фульминантного вирусного гепатита, в частности ГВ. Развитие прекомы-комы характеризует трансформацию "чистой" формы печеночной недостаточности в гепатоцеребральную. Именно возникновение и быстрое прогрессирование нарушения сознания служит основным критерием разграничения тяжелых некомагенных форм ГВ циклического течения от фульминантного (субфульминантного) варианта болезни. Закономерность развития энцефалопатии в условиях полного выпадения функции печени была впервые экспериментально доказана в классических опытах И.ПЛавлова и М.В.Ненцкого (1894).

Печеночная кома по своему патогенезу неоднородна. В более ранний период основное внимание было уделено анализу механизмов развития так называемой экзогенной печеночной комы, связанной с всасыванием кишечных аутотоксинов. Кишечные аутотоксины образуются в процессе ферментативного расщепления пищевых белков, накапливаются в кишечнике и поступают в портальную кровь. В физиологических условиях при интактной) полноценно функционирующей печени они полностью обезвреживаются. Именно в печени, как это впервые показал С.С.Салазкин (1898), происходит нейтрализация образующегося в кишечнике аммиака. Его содержание в портальной крови в 5-6 раз выше, чем в периферической. При прохождении портальной крови через печень аммиак практически полностью превращается в мочевину. В печени метаболизируются и обезвреживаются также и многие другие токсичные вещества кишечного происхождения - фенол, индол, индикан, меркаптаны, масляная, валериановая, капроновая низкомолекулярные жирные кислоты и др. Печень служит высокоэффективным фильтром, проходя через который портальная кровь очищается от кишечных аутотоксинов. Благодаря химическим превращениям, реализующимся в печеночных клетках (гидроксилирование, дезаминирование, деметилирование, ацетилирование) образование парных соединений), все эти высокотоксичные вещества трансформируются в нетоксичные, которые в дальнейшем тем или иным путем выводятся из организма. Это - один из важнейших механизмов защиты.

При нарушении и, тем более, полном выпадении нейтрализующей функции печени, токсичные вещества не обезвреживаются, поступают в системный кровоток и вызывают интоксикацию. Поскольку к любым токсинам особенно чувствительна нервная ткань, в частности нейроциты коры головного мозга, прежде всего выявляется церебротоксический эффект, который приводит к нарушению сознания и развитию комы.

Данный механизм комы по традиции обсуждается и у больных с острой печеночной недостаточностью, наблюдающейся при фульминантном течении ГВ. Однако он объясняет генез шунтовой печеночной комы, развивающейся при декомпенсированных формах цирроза печени, т.е. при хронической патологии печени. Образующиеся прямые портокавальные шунты-анастомозы, по которым неочищенная кровь, минуя печень, поступает непосредственно в системный кровоток, определяют развитие прогрессирующей гипераммониемии, приобретающей роль ведущего комагенного фактора. Соответственно, при данном типе комы, эффективны препараты, направленные на купирование гипераммониемии, например орницетил.

В отличие от циррозов печени, при фульминантном вирусном гепатите развивается не экзогенная "обходная" (портосистемная, азотогенная), а эндогенная "распадная" (деструктивная, печеночно-клеточная) кома, обусловленная массивным некрозом печени. При этом типе печеночной комы накопление аммиака и других аутотоксинов, образующихся в кишечнике, не является ведущим механизмом. Во всяком случае, в согласии с другими авторами, в нашей клинике у больных с тяжелыми формами ГВ не отмечено прямой корреляции между содержанием аммиака, свободных фенолов в крови и развитием печеночной комы.

Следует считать, что при печеночной коме, развивающейся у больных фульминантным ГВ, церебротоксические вещества имеют, по крайней мере в основном, не кишечное происхождение, а образуются в процессе аутолиза гепатоцитов. Это и соответствует большей частью регистрируемому параллелизму развития признаков массивного некроза печени и печеночной комы. Природа аутолитических печеночных церебрстоксинов пока до конца не расшифрована. Однако закономерное их накопление выявлено на разных биологических моделях (Учайкин В.Ф. и др., 1994). В нашей клинике это было подтверждено с помощью "парамецийного теста". Добавление сыворотки крови больных фульминантным ГВ вызывало гибель парамеций (инфузорий) уже через 5-10 с, что было в 4-8 раз быстрее, чем при добавлении сыворотки здоровых людей.

Согласно результатам экспериментальных исследований, не исключено, что церебротоксический эффект является результатом сочетанного синергического действия разных потенциально токсичных веществ. Допускают, в частности, влияние не только продуктов аполитического распада печени, но и патологических метаболитов, в избытке образующихся и накапливающихся у больных с печеночной недостаточностью. В Нижегородском гепатологическом центре у больных фупьминантным ГВ установлено, в частности, закономерное повышение содержания ароматических аминокислот - тирозина, фенилаланина, триптофана. Коэффициент, характеризующий дисбаланс аминокислот (отношение аминокислот с разветвленной цепью к ароматическим), сравнительно с нормой, был снижен в 3-4 раза (Орзикулов А.О., 1991). Механизм цереброгоксического действия развивающейся дисаминоацидемии объясняют, с одной стороны, преимущественным прохождением ароматических аминокислот через гематоэнцефалический барьер, с другой - образованием их высоко-токсичных производных - октопамина и фенилэтаноламина. Эти соединения по своей структуре близки к адренергическим медиаторам - допамину и норадреналину. Накопление октопамина и фенилэтаноламина, рассматриваемых как "ложные нейромедиагоры", приводит к нарушению процессов нервной передачи в синапсах, в частности в сетчатом образовании, что и определяет их комагенный эффект. Большое значение в этом отношении придают установленному при фульминантном ГВ накоплению гамма-аминобутировой кислоты (GABA), вызывающей угнетение нейротрансмиссии. Возникающее нарушение связей между GABA и GABAрецепторами может привести к прогрессирующим нарушениям процессов нервной передачи (Water Е., 1994).

В качестве непосредственной причины печеночной комы определяющее значение придают угнетению процессов окислительного фосфорилирования с резким снижением синтеза макроэргических фосфорных соединений и падением биоэнергетического потенциала церебральных клеток. Это сопровождается нарушением окислительных процессов, снижением потребления глюкозы и кислорода, развитием церебральной гипоксии и гипогликемии. Важное значение приобретает развивающаяся полная дезинтеграция биологических мембран церебральных клеток с резким повышением их проницаемости, что приводит к изменению соотношения электролитов. Во внутриклеточных структурах падает содержание калия и, наоборот, избирательно накапливаются натрий и кальций. Этому способствуют сдвиги в кислотно-основном состоянии с преимущественным накоплением пировиноградной и молочной кислот. При этом изменения рН во внеклеточной и внутриклеточной среде носят разнонаправленный характер. Их характеризуют как гипокалиемический внутриклеточный ацидоз в сочетании с внеклеточным алкалозом (Ferenci P., 1996).

Так называемая электролитная или гипокалиемическая печеночная кома широко известна при циррозах печени. В отличие от истинной печеночной комы, ее называют "ложной " или "псевдокомой". Этим подчеркивается возможность ее быстрого купирования путем коррекции электролитного дисбаланса. Имеются основания считать, что и при фульминантном ГВ нарушения механизма "калий-натриевого насоса" и кислотно-основного состояния могут явиться важными факторами патогенеза печеночной комы. Во всяком случае, известно, что при особотяжелых формах ГВ применение диуретнков группы тиазидов, сопровождающееся потерей калия и сдвигами кислотно-основного состояния в сторону алкалоза, может провоцировать развитие или углубление ранее развившейся печеночной комы.

Морфологические изменения, которые обнаруживаются в головном мозгу у больных, умерших от фульминантного ГВ, весьма невелики и ни в какой мере не соответствуют разыгрывающейся метаболической драме, регистрируемой клинически и лабораторно. Отсутствие у большей части умерших больных выраженных патоморфологических изменений в ткани мозга косвенно подтверждает потенциальную обратимость печеночной юомы при фульминантном ГВ. При этом, конечно, непременным условием является, во-первых, прекращение действия причинных факторов, т.е. купирование патологического процесса в печени, и, во-вторых, максимально возможное сокращение продолжительности комы. При длительной церебральной гипоксии кома становится запредельной, т.е. необратимой.

Своевременное распознавание начинающейся гепатоцеребральной недостаточности требует динамического контроля за изменениями нервно-психического статуса больных. В клинической практике его нередко опускают. В результате начальные расстройства не привлекают к себе должного внимания и фиксируются с опозданием. В нашей практике была принята регламентированная система контроля нервно-психического статуса больных с оценкой и регистрацией изменений эмоционального состояния) развития повышенной возбудимости или, наоборот, заторможенности сферы сознания, неврологических симптомов. Учитывалась характеристика жалоб. При объективном исследовании больных оценка неврологического статуса включала функциональные пробы, в частности проверку симптома "хлопающего тремора") по своему значению близкому к пробе Ромберга, но несравненно более доступному с учетом тяжести состояния больных. Для проверки признака больному в положении сидя предлагается вытянуть руки вперед, раздвинуть пальцы и напрячь их. Хараетерно появление хаотичных подергиваний пальцев в боковом и вертикальном направлениях, сгибание и разгибание запястья, сочетающихся с крупным дрожанием мышц рук, несколько напоминающим хлопанье крыльев птиц. Такие движения (или серия движений) длятся несколько секунд и повторяются через неправильные интервалы времени. Наиболее щадящий вариант данной пробы выполняется в положении лежа при упоре локтя на прикроватном столике. В литературе прежних лет этот признак именовали .,астериксис.,, что в переводе с греческого означает "неспособность сохранять фиксированное положение".Учитывались также зрачковая реакция, затруднение речи, наличие и характер одышки. Для своевременного распознавания начальных нарушений координации тонких движений проводились проба "автографа" (письмо на нелинованной бумаге), складывание простейших геометрических фигур из спичек. Оценку неврологического статуса дополняли простейшими умственными заданиями (счет вслух и др.).

Может быть использована и интегральная оценка степени выраженности угнетения сознания по так называемой шкале Глазго. Она состоит в суммировании результатов 3-х функциональных проб - открывании глаз, оценке двигательной активности и характеристике словесных ответов. Общий итог подсчитывается в баллах (табл. 32). При отсутствии нарушений сознания сумма баллов по шкале Глазго составляет 15, ее снижение до 14-11 характеризует фазу прекомы, более выраженное (9-10) - сопор. Суммарная оценка, равная 4- 8, соответствует глубокой коме и рассматривается как критерий неблагоприятного прогноза. Шкала Глазго в свое время была предложена для оценки глубины нарушения сознания при черепно-мозговых травмах. При коматозных состояннях иного происхождения такая система контроля имеет относительно меньшее значение. Вместе с тем, как свидетельствует наш опыт, такие критерии оценки информативны и при печеночной коме, особенно при первичном осмотре больных.

Близкая система интегральной оценки угнетения сознания, но без подсчета баллов, основана на учете реакции больного на словесные команды и болевое раздражение. Согласно этой системе в фазу прекомы реакция на словесное обращение замедленна, но целенаправленна, на болевое раздражение - сохранена. В фазу сопора реакция на окрик отсутствует) на боль характеризуется кратковременным пробуждением, иногда с неадекватными речевыми реакциями (стон, несвязные слова) и нецеленаправленными движениями. В стадию комы целенаправленные словесные и двигательные реакции отсутствуют, в ответ на боль возникают лишь недифференцированные движения тела и конечностей. Клинический контроль дополняют повторной регистрацией электроэнцефалограмм, которая рассматривается как наиболее объективный критерий оценки глубины комы (Van der Rijt C.C. et al., 1992; Sherlock Sh., Dooley J., 1996).

Принято выделять 4 последовательные стадии прогрессирования нервно-психических нарушений) закономерно развивающихся при фульминантных формах ГВ и вирусных гепатитов иной этиологии. Они приведены в табл. 33. Первые две характеризуют развитие прекомы, две последующие соответствуют уже наступившей коме.

Таблица 33, Стадии печеночной прекомы-комы

Прекома 1. Патогномоничных симптомов, выявление которых указывало бы на угрозу развития комы, не существует. Информативна совокупность клинических данных, особенно при обеспечении динамического наблюдения. Состояние больных оценивают как тяжелое. Выраженные проявления интоксикации чаще (но не обязательно) сочетаются с интенсивной желтухой. Отличием от тяжелой формы острого ГВ циклического течения являются преимущественные нарушения нервно-психического статуса.

Характерны: головокружение, "мушки" перед глазами, головные боли, шум в ушах, икота, иногда возникают преходящие обморочные состояния, зевота. Больные возбуждены, эмоционально неустойчивы, эйфоричны. Сознание в основном сохранено. Больные дают адекватные ответы, узнают персонал, правильно выполняют несложные команды ("показать язык", "поднять руку" и др.). Однако периодически теряют ориентацию во времени и пространстве, забывчивы. При необходимости сосредоточить внимание больные быстро истощаются, повторяют одни и те же слова, не заканчивают фразу. Больные беспокойны, суетливы, легко приходят в замешательство, беспричинно волнуются. Поведение нередко немотивированное, например, ищут несуществующие предметы. Сон нарушен. Ночной сон зыбкий, с тяжелыми сновидениями, может развиться полная бессонница. Тяжесть своего состояния больные не оценивают) вместе с тем иногда испытывают страх смерти. При выполнении простейших умственных заданий, например счете вслух, легко допускают ошибки. По шкале Глазго сумма баллов составляет 13-14. Нарушается координация мелких движений, что подтверждается при выполнении "спичечных" тестов, пробе "автографа" и др.. В позе Ромберга возникают выраженные отклонения. Симптом "хлопающего тремора" большей частью не убедителен. При неврологическом исследовании непостоянно отмечаются ослабление зрачковой реакции, некоторое расширение зрачков, повышенная потливость, другие вегетативные расстройства.

На электроэнцефалограмме изменения или отсутствуют или ограничиваются нарушениями (хритма (нерегулярность, неравномерность с тенденцией к увеличению амплитуды волн и замедлению ритма, дезорганизация, отсутствие модуляции) и снижением реакции на открывание глаз.

Прекома 2. Характеризуется как фаза сомноленции, предвещающая наступление сопора. Возбудимость, эйфория сменяются безразличием, апатией, чувством тоски, обреченности. Больные адинамичны, заторможены, сонливы. Большую часть времени спят. При пробуждении сознание спутанное. Больные дезориентированы. Речь замедленна. Простейшие команды в основном выполняют, а с задачами, требующими внимания, не справляются (при счете вслух быстро сбиваются). Сумма баллов по шкале Глазго 11-12. Периодически больные полностью "отключаются", что соответствует повторной кратковременной потере сознания. В стадии сомноленции нередко выявляется симптом "хлопающего тремора". При неврологическом исследовании отмечается снижение сухожильных и зрачковых рефлексов, более выраженное, чем в стадию предвестников. Выявляются дискоординация движений, периодически аритмия (учащение) дыхания. Иногда возникают расстройства функции тазовых органов - непроизвольное мочеиспускание, стул под себя. На фоне заторможенности, сонливости, иногда возникают приступы психомоторного возбуждения, неадекватного поведения. Больные полностью теряют ориентацию, возникают бред, галлюцинации, пытаются вскочить, кричат, становятся агрессивными. Иногда возникают тонические сокращения мышц рук и ног, судорожные подергивания разных групп мышц. Состояние больных напоминает алкогольный делирий, чему соответствует наименование - "печеночный делирий".

На электроэнцефалограмме отмечается дальнейшее увеличение амплитуды волн. Ритм резко замещен (7-9 колебаний в секунду). Выявляется дезорганизация энцефалографической кривой с билатеральными вспышками медленных волн, преимущественно О-волн.

Кома 1. Данную стадию характеризуют как сопорозную, фазу оглушения, помрачения сознания. Соответствует переходу прекомы в кому. Сознание в основном отсутствует. Однако больные сохраняют реакцию на сильные раздражения - боль, холод, тепло. В неврологическом статусе характерны широкие зрачки с почти полным отсутствием реакции на свет, симптом "плавающих" глазных яблок, выражены патологические рефлексы Бабинского, Гордона, клонус мышц стоп. Лицо становится маскообразным, конечности ригидны, наблюдаются приступообразные клонические судороги. В связи с невозможностью соучастия больного проверка признака "хлопающего тремора" исключена. Сумма баллов по шкале Глазго 10 и меньше. Парез гладкой мускулатуры приводит к атонии кишечника с прогрессирующим вздутием живота, прекращению мочеотделения при полном мочевом пузыре (ischuria paradoxa),

На электроэнцефалограмме основной ритм исчезает, регистрируются, особенно в лобной зоне, гиперсинхронные симметричные трехфазные Д волны. Количество регистрируемых циклов резко сокращается, до 3-5 в 1 с (при нормальном "-ритме- 8-12 колебаний в 1 с).

Кома II. Глубокая тома отличается от предыдущих стадий полной потерей сознания, с арефлексией, утратой реакции на любые раздражения. В неврологическом статусе регистрируются в основном те же отклонения. Характерно появление периодического дыхания типа Куссмауля или Чейна-Стокса.

На электроэнцефалограмме видны гиперсинхронные Д-волны. Намечается тенденция к уменьшению амплитуды волн при сохранении резко замедленного ритма. В дальнейшем фиксируется горизонтальная линия, соответствующая стабильному "биоэлектрическому молчанию") которое сохраняется даже при внутривенном введении активных стимуляторов центральной нервной системы, например, бемегрида.

Осложнения. Согласно многолетним материалам Нижегородского гепатологического центра, как это показано на рис. 42, из 107 больных с фульминантным течением ГВ только у 32, т.е. менее чем у 30%, массивный некроз печени и развитие печеночной комы протекали в "чистой" форме. У остальных 75 больных дополнительно развились те или иные осложнения - отек-набухание головного мозга (25.2%), массивные желудочно-кишечные кровотечения (20.0%), почечная недостаточность (16.9%), бактериальная суперинфекция (8.4%). Данные патологические состояния в своем большинстве лишь условно могут быть отнесены к категории осложнений. Речь идет скорее о разных вариантах особотяжелого течения ГВ. Исключение составляет генерализованная вторичная инфекция, являющаяся подлинным осложнением основного заболевания. Однако, полагаем, важнее подчеркнуть первостепенное значение своевременного распознавания этих вторичных процессов, поскольку каждый из них и, сам по себе) может представить угрозу для жизни больного. Соответственно, их развитие на фоне фульминантной формы ГВ существенно ухудшает и без того крайне тяжелый прогноз. Поэтому их распознавание совершенно необходимо для обоснования и своевременного проведения дифференцированной программы адекватной интенсивной терапии.

Отек-набухание мозга При фульминантной печеночной недостаточности представляет частое и наиболее грозное осложнение. По данным прозектур Англии среди больных, умерших в фазу глубокой печеночной комы, морфологические признаки отека мозга обнаруживаются в 80% (Bde R.L., Williams R.W., 1986), по данным французских авторов - в 50-60% (Bemuau J. et al.. 1991 ). Развитию отека мозга сйЬсобствуют прогрессирующие расстройства дыхания с гиперкапнией и гипоксией. Повышение РаСО₂ и снижение Ра0₂ приводят к увеличению объема церебрального кровотока, что вызывает прогрессирующее повышение внутричерепного давления. Данный механизм рассматривается как ключевой, в значительной мере предопределяющий прогноз течения и исхода болезни (Butterworth R.F., 1993). В целях предупреждения отека мозга при повышении РаСО₂ выше 6.5 и снижении РаО₂ ниже 10 кРа рекомендуется переводить больных на аппаратное дыхание. Важное значение придают мониторному контролю за показателями внутричерепного давления с помощью чресдурально вводимых датчиков (Armstrong J.R. et aL, 1993; Kcays R.T. et al., 1993). Повышение черепномозгового давления выше 25-30 мм рт. ст. рассматривается как критическое. В этом случае резко ограничивается кровоснабжение жизненноважных струкчур головного мозга. Прогрессирующее повышение черепномозгового давления вызывает отек мозжечка и угрозу вклинения ствола мозга в большое затылочное отверстие, что может явиться причиной мгновенной смерти.

Согласно наблюдениям нашей клиники, основное диагностическое значение имеют симптомы церебральной гипертензии и раздражения мозговых оболочек-интенсивные головные боли и головокружение, усиливающиеся при малейшем движении, перемене положения тела, повторная "церебральная" рвота, не приносящая облегчения. Характерен внешний вид больных: лицо гиперемировано, покрыто испариной. Прогрессируют расстройства дыхания - нарастает тахипноэ, нарушается ритм. Повышается артериальное давление, что не свойственно "чистым" формам печеночной комы. При неврологическом исследовании, наряду с менингеальным синдромом, в частности резко выраженной ригидностью затылочных мышц, отмечаются глазодвигательные расстройства, косоглазие, исчезновение реакции зрачков на свет) судорожные подергивания мышц лица, верхних и нижних конечностей. Данные отклонения фиксируются на фоне прогрессирующей заторможенности больных и потери сознания. На ЭЭГ развитию отека-набухания мозга соответствует появление медленных О- и Д-волн, характеризующих церебральную гипоксию. Высокоинформативна регистрация рео- и эхоэнцефалограмм.

Массивные желудочно-кишечные кровотечения. Печень играет ключевую роль в поддержании высокого коагуляционного потенциала крови. Это определяется тем, что именно в печени происходит синтез практически всех факторов свертывания крови (за исключением VIII), ингибиторов коагуляции и фибринолиза, а также ее ролью в поддержании высокой активности тромбоцитов. Поэтому при фульминантном ГВ легко возникают тяжелые нарушения системы свертывания крови, приводящие к массивным кровотечениям (Богомолов Б.П. и др., 1997). Принципиально важно уточнить ведущую причину массивного кровотечения) его зависимость от ДВС-синдрома или от критического снижения коагуляционного потенциала крови. Цинические данные в этом отношении недостаточны. Основные факторы, определяющие развитие ДВС при фульминантном ГВ, показаны на схеме 17 (Козулин В.Е., 1984). Критическое падение коагуляционного потенциала крови обусловлено массивным некрозом печени и прекращением синтеза основных факторов свертывания. Для распознавания ДВС важно выявление признаков микротромбоза) соответствующего фазе гиперкоагуляции. Они предшествуют кровотечению (фаза гипокоагуляции), но большей частью кратковременны, малосимптомны и просматриваются. Определяющее значение имеет контроль за комплексом показателей свертывающей системы крови. Критериями установления ДВС служат: выраженная тромбоцитопения (меньше 100-10⁹/л) и гипофибриногенемия (меньше 1500 мг/л), положительный этаноловый тест, подтверждающий циркуляцию ПДФ - продуктов деградации фибриногена. С другой стороны, о снижении свертывающей способности крови свидетельствует критическое уменьшение прокоагулянтов - протромбина, проакцелерина, проконвертина (меньше 30%).

На рис. 43 приведены результаты исследования коагулограммы у 2 больных с фульминантной формой ГВ, осложнившейся массивным желудочно-кишечным кровотечением. Клинически установить генез кровотечения не представлялось возможным. Вместе с тем, различия в показателях свертывающей системы у них достаточно очевидны. Первый пример (больная А. 22 лет) иллюстрирует зависимость массивного кровотечения от развития ДВС-синдрома. Об этом свидетельствуют выявленный у больной особенно низкий уровень тромбоцитопении и гипофибриногенемии, а также высокая фибринолитическая активность, положительный этаноловый тест, подтверждающий усиленную деградацию фибриногена. Во втором примере (больной К. 45 лет) эти сдвиги сравнительно невелики. С другой стороны, у больного отмечено критическое снижение уровня протромбина, характеризующее зависимость развития кровотечения от критического снижения свертывающего потенциала крови.

Острая почечная недостаточность. На фоне прогрессирующей печеночной недостаточности присоединение почечной недостаточности характеризует развитие гепато-ренального синдрома (Хауссингер Д., 1996). При специальном лабораторном обследовании с использованием широкого комплекса показателей (ренин, ангиотензин, простагландины, калликреин кинины, измерение объема почечного кровотока и др.) его находят более чем у половины больных фульминантным ГВ. Гепаторенальный синдром может протекать с развитием и при отсутствии острого некроза почечных канальцев. В механизме развития острой почечной недостаточности ведущая роль принадлежит вазоконстрикции и уменьшению объема почечного кровотока. Для раннего распознавания почечной недостаточности и последующего наблюдения за больными важно учитывать почасовой диурез. Диурез менее 35,5 мл/ч соответствует олигурии, менее 15-20 мл/ч - олигоанурии. При таком объеме мочи, даже при максимальной ее концентрации, не обеспечивается полная экскреция азотсодержащих продуктов метаболизма. Несмотря на столь значительное снижение диуреза, относительная плотность мочи снижена (1003-1010), что подтверждает нарушение концентрационной функции почек. С первых же дней развития олигоанурии у больных отмечаются жажда, сухость языка, слизистых оболочек ротовой полости и глотки, голос теряет звучность. Эти симптомы указывают на развитие внутриклеточной дегидратации. Характерно быстрое увеличение массы тела за счет отеков, становится реальной угроза развития отека легких и головного мозга. Накоплению азотистых ишаков соответствуют клинические отклонения, совокупность которых принято называть уремическим синдромом (признаки поражения ЦНС, желуцочно-кишечного тракта, расстройства дыхания, анемия и др.).

Клиническое распознавание уремического синдрома на фоне тяжелой печеночной недостаточности существенно затруднено. Основным лабораторным показателем развития азотемии является повышение содержания в крови конечных продуктов катаболизма белков - мочевины (больше 8.3 ммоль/л) и креатинина (свыше 106 мкмоль/л). Уровень креатининемии особенно информативен, поскольку не зависит от характера питания больного. Кроме того приходится учитывать, что при фульминантной форме ГВ синтез мочевины в печени падает. Это снижает информативность контроля за ее содержанием в крови в качестве критерия оценки функционального состояния почек. Суммарным, традиционно принятым в клинической практике, показателем азотемии служит увеличение содержания остаточного азота (больше 28.6 ммоль/л). Правда, приходится учитывать, что у больных фульминантным гепатитом гиперазотемия может быть не почечного происхождения, а развиться в связи с тяжелыми метаболическими расстройствами, в частности усиленным распадом собственных белков. При развитии острой почечной недостаточности азотемия может выявляться уже в самом начале. При возникновении почечной недостаточности для оценки состояния больного, наряду с показателями азотистого обмена, важное значение приобретает контроль за электролитным балансом, в частности содержанием калия (не только в сыворотке) но и во взвеси эритроцитов, характеризующей его уровень во внутриклеточной жидкости), и показателями кислотно-основного состояния.

Генерализованная вторичная инфекция. У больных фульминантным ГВ резко снижена сопротивляемость организма, подавлены защитные механизмы, что облегчает активизацию и генерализацию эндогенной инфекции. Существенная роль принадлежит снижению активности купферовских клеток, комплементарной системы, а также уменьшению содержания опсонинов, хемотоксина и др.. Развивающиеся воспалительные изменения респираторной системы, мочевыводящих путей, ЛОР-органов распознаются с опозданием. Этому способствует слабая выраженность или даже отсутствие лихорадочной реакции и лейкоцитоза. Как показали результаты специально проведенных исследований, развивается грамположительная (стафилококковая) и грамотрицательная суперинфекция. Присоединению вторичной инфекции способствует применение ГКС. Согласно нашим наблюдениям, чаще всего развивается пневмония. Возникающие при этом нарушения газообмена (гипоксия, гиперкапния) могут способствовать угнетению ЦНС. Пневмония на фоне тяжелой печеночно-почечной недостаточности может протекать с отеком легких. Нередко развивается септический процесс, чему способствуют дополнительно открытые ворота инфекции - длительная катетеризация венозных сосудов, мочевого пузыря. Поэтому каждые 3 дня, а в местах введения катетеров ежедневно, рекомендован бактериологический контроль (Гинее П., 1996).

Варианты течения. При фульминантном гепатите, как и других формах ГВ, первостепенное значение имеет оценка особенностей серологического профиля больного и учет его динамики. Как было отмечено, у большей части больных развитию комы предшествует сероконверсия HBeAg, несколько реже и HBsAg, с ранним появлением анти-НВе и анти-HBs. При этом вирусные антигены,аравноиНВУ-ДНК,иногдапродолжаютобнаруживатьсявтканипечени (FaganE.A., 1994). Накопление избытка антител характеризует бурный иммунный цитолиз инфицированных гепатоцитов, который, собственно, и определяет развитие массивного некроза печени при ГВ. Наряду с этим, у значительно меньшей части больных, в наших наблюдениях у 12, сероконверсия в докоматозном периоде не наступила. Уже в фазу комы у них продолжал регистрироваться HBsAg) иногда в сочетании с HBeAg. Если первый вариант соответствует чрезмерному гиперреактивному иммунному ответу с образованием избытка антител, то второй, наоборот, характеризует ослабленный иммунный ответ, в частности, его гуморального звена. Дефицит антител определяет персистирование вируса и продолжение активной его репликации в фазу комы. Подавление иммунного ответа может быть спровоцировано назначением ГКС, других иммунодепрессантов и цитостатиков, назначенных по поводу сопутствующих заболеваний.

Эти два в значительной мере полярных варианта фульминантного ГВ условно могут быть обозначены как гипериммунный (гиперреактивный) и иммунотолерантный (репликативный). Первый соответствует механизмам активного иммунного киллерного цитолиза, при втором можно допустить определенную роль и прямого вирусного цитолиза гепатоцитов в связи с резким ослаблением иммунного ответа, в этом случае не исключена селекция мутантных штаммов HBV (Naoumov N.V., Eddleston A.L.W.F., 1994).

Мы обратили внимание на известные различия характеристики, а в известной мере) и исходов, этих двух вариантов особотяжелой формы ГВ. Подлинно фульминантное течение с развитием раннего острого массивного некроза печени присуще гипериммунному варианту. Для иммунотолерантного типа в большей степени характерен поздний подострый субмассивный некроз печени, он ближе не к фульминантному, а субфульминантному ГВ. При обоих вариантах прогноз крайне серьезный. Вместе с тем, согласно нашим материалам) при втором варианте вероятность выживания больного относительно большая. Разграничение гипериммунного и иммунотолерантного типов фульминантного ГВ принципиально важно для обоснования дифференцированной программы терапии. В частности, сохраняющаяся активная репликация HBV при втором варианте определяет, по крайней мере, потенциальные показания для противовирусной терапии-назначения препаратов интерферона. При первом, гипериммунном, комплексная терапия должна включать иммунодепрессанты) в частности ГКС. Приведем примеры, иллюстрирующие гипериммунный и иммунотолерантный варианты фульминантного ГВ.

Больная А., 22 лет. Переведена в клинику в отделение интенсивной терапии из центральной районной больницы на 3-й день желтушного периода с диагнозом фульминантного ГВ (прекома. 11). Признаки прекомы с 1-го дня желтухи. Заболела через 3.5 мес после нормальных родов. Преджелтушный период протекал с полиартралгией, продолжался 7 дней. Преморбидный фон ничемне отягощен. Уже при поступлении состояние больной оценено как крайне тяжелое. Резко заторможена, выполняет лишь простейшие каианды. Угнетение сознания по шкале Глазго - 12 баллов. Желтуха интенсивная. На коже боковых поверхностей грудной клетки множественные геморрагии. Положительные эндотелиалъные симптомы. Печеночный запах изо рта. Край печени не прощупывается. Зона печеночной тупости ограничена. Лейкоцитов - 10*10⁹/n, с - 72%, эритроцитов - 4*10¹²/л, СОЭ- 9 мм/ч. Билирубин-трансаминазная диссоциация-высокий уровень гипербилирубинемии (326мкмоль/л) при относительно небольшом повышении содержания индикаторных ферментов АсАТ - 2.05, АлАТ - 3.75,имоль/л-ч. Коэффициент АсАТ/АлАТ - 0.55. Высокое содержание свободного билирубина - 334 мкмоль/л. Сероконверсия HBeAg- анти-НВе зарегистрирована с 1-го дня желтухи, с 6-го дня - в крови обнаружены анти-HBs. Уровень анти-НВе IgM высокий (3.4 г/л). Установлены повышенное содержание циркулирующих иммунных комплексов (12 ЕД), сенсибилизация Т-лимфоцитов кЛПЧ. Несмотря на активную инфузионную терапию с внутривенным, введением ГКС состояние больной продолжало ухудшаться. На 5-й день наступила кома. Проведено 3 сеанса гемосорбции. После первых двух сеансов наметилось улучшение. Больная стала реагировать на окрик, открывать глаза, высовывать по команде язык. Однако улучшение оказалось транзиторным, больная вновь впала в кому. Развился ДВС-синдром с массивным желудочно-кишечным кровотечением и через 2 дня больная умерла. На аутопсии признаки массивного некроза печени. Диагноз: фульминантная форма ГВ, гипериммунный вариант,

Больной С., 53 лет. В течение ряда лет страдает В₁₂-дефицитной анемией, по поводу которой систематически получал повторные переливания крови. Был госпитализирован в районную инфекционную больницу в первый день желтухи. Поставлен диагноз гепатита В среднетяжелого течения. Ухудшение состояния наступило на 7-й день госпитализации, в связи с чем был переведен в отделение интенсивной терапии гепатологического центра. Отчетливые признаки массивного некроза печени. Прогрессирующие нарушения нервно-психического статуса - прекома 1 с переходом в прекому 2, по шкале Глазго 13 баллов. С больным удавалось поддерживать лишь минимальный контакт. Тяжесть состояния усугублялась наличием множественных инфицированных прлчежней на ягодицах. Лейкоцитов - 9.3 тыс.л, С - 69%, эритроцитов 5.6, СОЭ 27мм/ч. Желтуха интенсивная (общее содержание билирубина -252 мкмоль/л.) АлАТ при первичном исследовании 3.5, при повторном- 4.45 ммоль/л-ч. HBsAg при первичной и повторной индикации обнаружен в высокой концентрации. Этому соответствовало присутствие в крови HBeAg. Сероконверсия не наступила, антитела к HBsAg и HBeAg отсутствовали. До 10-го дня желтухи в крови продолжали обнаруживаться свободно циркулирующий HBeAg. Содержание анти-НВе IgM 1.4 г/л, циркулирующих иммунных комплексов - 3.5 ЕД. При исследовании показателей Т-клеточного иммунитета отмечена толерантность T-лимфоцитов к HBeAg, нормэргическая реакция на фитогемагглютинин. В первые дни после перевода, несмотря на активную инфузионную терапию с применением реаферона, состояние больного продолжало ухудшаться, наступша кома. Согласно данным неврологического контроля и результатам ЭЭГ - кома 1. В камплексную терапию включена гемосорбция. В сопорозной фазе больной находился 4 сут, после чего наметилось улучшение, восстановилось сознание, наступил кризис с быстрым уменьшением желтухи. Отмечена благоприятная динамика лабораторных тестов. HBsAg перестал обнаруживаться только в восстановительном периоде. Диагноз: фульминантная форма ГВ им.мунотолерантного (релчикативного) типа. Выписан через 70дней в удовлетворительном состоянии. Контрольные осмотры через 1 и 2 года подтвердили благоприятный исход.

При анализе частоты встречаемости разных вариантов фульминантного ГВ выявились известные различия в соотношении гипериммунного и иммунотолерантного типов среди мужчин и женщин. Доля гипериммунного варианта фульминантного ГВ среди женщин оказалась относительно большей, чем среди мужчин.

Диагностика. ФульминантныЙ ГВ протекает манифестно, очерчено. На этапе полного развития клиническая диагностика, как правило, не представляет трудностей. Основным критерием служит сочетанное развитие двух симптомокомплексов - печеночной комы и массивного некроза печени. Интенсивность желтухи диагностически малоинформативна, поскольку при подлинно молниеносном течении не успевает достичь максимального развития. Более выраженная желтуха регистрируется при субфульминантном типе, протекающем с подострым некрозом печени. Основные трудности диагностики возникают на раннем этапе, до наступления комы и при отсутствии классических признаков массивного некроза печени. Клиннко-лабораторные признаки, которые могут рассматриваться как предвестники фульминантного ГВ

·      Прогрессирующее нарастание тяжести состояния больного

·      Изменение нервно-психического статуса больного с последовательным развитием фазы возбуждения и фазы заторможенности

·      В фазу возбуждения эйфория, головные боли, вегетативные расстройства, тошнота, рвота

·      На фоне сонливости, вялости приступы психомоторного возбуждения

·      Нарушение координации мелких движений (проба "автографа", "спичечные" тесты)

·      Ошибки при счете вслух

·      Изменения в позе Ромберга, "хлопающий тремор"

·      Снижение интегральной оценки по шкале Глазго (13-14 баллов)

·      ИзмененияЭЭГс увеличением амплитуды зубцов и тенденцией к урежению ритма

·      Боли и болезненность в правом подреберье

·      Уменьшение зоны печеночной тупости по данным динамического контроля

·      Температурная реакция

·      Появление легкого печеночного запаха в зоне дыхания больного

·      Проявления геморрагического синдрома

·      Учащение дыхания и повышение артериального давления (при развитии отека-набухания головного мозга), олигурия (при присоединении почечной недостаточности)

·      Нейтрофильный лейкоцитоз

·      Выраженное снижение уровня протромбина, проакцелерина, альбумина, уменьшение содержания аминокислот с разветвленной цепью при сохранении ароматических

Данные диагностические критерии рассматриваются как опорные и в своей совокупности способствуют распознаванию начинающейся трансформации тяжелой некомагенной формы ГВ в комагенную фульминантную форму. Учет клинических данных (острый или подострый, ранний или поздний некроз печени) и динамика маркеров HBV (раннее появление анти-НВе, анти-HBs или продолжающаяся циркуляция HBeAg, HBsAg) позволяют большей частью разграничить гипериммунный и иммунотолерантный варианты фульминантного ГВ. Существенное значение может иметь повторная индикация HBV-ДНК. При фульминантном ГВ, как и при острых и хронических формах ГВ, первостепенное значение в первичной нозологической диагностике представляют данные эпиданамнеза.

Дифференциальный диагноз. Фульминантный вирусный гепатит, как уже было отмечено, полиэтиологичен. Кроме ГВ может быть обусловлен HDV-суперинфекцией, редко HCV и HAV, у беременных женщин - достаточно часто HEV, Опорные критерии диагностики каждого из этих гепатитов могут быть использованы и в целях дифференциального диагноза, они приведены в соответствующих главах. Приходится также учитывать, что фульминантная печеночная недостаточность может иметь и невирусное происхождение. С близкими клиническими проявлениями протекают тяжелые варианты острого алкогольного гепатита, некоторых лекарственных поражений печени, отравления промышленными и растительными гепатотропными ядами. Гепатоцеребральная недостаточность возможна и при декомпенсированных циррозах печени. Приведем основные критерии их разграничения.

Острый алкогопьный гепатит. Согласно нашим материалам, больные с тяжелым и особотяжелым течением острого алкогольного гепатита (ОАГ) в своем большинстве первично госпитализируются в отделения интенсивной терапии или гепатитные отделения инфекционных больниц с диагнозом фульминантного или субфульминантного ГВ (Куксенков Е.С., 1995). Разграничение фульминантной формы ГВ с ОАГ тяжелого течения основывают на тех же критериях, что и нефульминантных форм (табл. 17). Клинические проявления тяжелого ОАГ, как и фульминантного ГВ, характеризуются признаками массивного (чаще субмассивного) некроза печени и печеночной прекомы. При ОАГ преимущественно выражена лихорадка. Характерен внешний вид больного: лицо с багровым цианотичным оттенком, кожа влажная, конъюнктивы воспалены, зрачки расширены. Пульс частый, артериальное давление снижено. Задача дифференциального диагноза облегчается, если больной поступает с признаками алкогольного опьянения. При лабораторном обследовании у больных ОАГ обычно выявляются выраженная воспалительная реакция крови. билирубин-трансаминазная диссоциация, повышенное содержание IgA. При оценке результатов индикации специфических маркеров HBV следует учитывать преимущественную частоту носительства HBsAg среди алкоголиков (рис.22). При ОАГ, в отличие от фульминантного ГВ, часто развивается выраженный дефицит витамина В,, что требует соответствующей коррекции (5% раствор тиамина, 10 мл, внутривенно).

Лекарственные поражения печени. Массивный некроз печени и гепатоцеребральная недостаточность лекарственного генеза наблюдаются относительно редко. Потенциально они могут возникнуть в результате побочного действия ниаламида (антидепрессант), ацедиприла (протавоэпилептический препарат группы вальпроатов), изониазида (туберкулостатик), тетрациклинов (особенно у беременных женщин и детей), сульфаниламидов, салазосульфопиридазина. Наибольшая потенциальная угроза тяжелого поражения печени возникает в результате побочного действия парацетамола и фторотана.

Гепатотоксический эффект парацетамола дозозависим, что определяет опасность передозировки. Фульминантная печеночная недостаточность возникает при превышении принятых доз парацетамола в 7-10 раз выше допустимых. Однако, при отягощенном преморбидном фоне, например, у алкоголиков, опасны дозы парацетамола, близкие к терапевтическим - 3-4 r/сутки - высшая суточная терапевтическая доза составляет 1.5 г (O'Grady J.G., 1997). Развивающаяся кумуляция определяет возможность тяжелого поражения печени и при сравнительно невысоких лозах парацетамола. В целях дезинтоксикации применяют ацетилцистеин (Williams R., 1996).

Гепатотоксический эффект фторотана дозонезависим, связан с развитием сенсибилизации (Кеппа J.G., 1997). Тяжелое поражение печени с угрозой летального исхода развивается исключительно при повторном ингаляционном фторотановом наркозе, особенно вскоре после первого. Это соответствует и нашим наблюдениям. В последних рекомендациях в целях предупреждения фторотанового гепатита установлено, что повторное применение фторотана допустимо с интервалом не менее 28 дней.

Отравления промышленными ядами. Тяжелые поражения печени, требующие дифференциального диагноза с фульминантной формой ГВ, вызывают некоторые гепатотоксические вещества, используемые в промышленности или образующиеся в процессе разных химических технологий. К ним относятся, прежде всего, хлорзамещенные углеводороды - тетрахлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтилен, хлорированный нафталин, диоксины и др,. Клинические проявления этих отравлений широко варьируют в зависимости от дозы. Тяжелые отравления по своей характеристике близки к фульминантному ГВ. Известной особенностью отравлений промышленными ядами является развитие не только печеночной, но и почечной недостаточности, а также нередкое поражение других органов и систем. Дифференциальный диагноз фульминантного ГВ с тяжелыми поражениями печени, вызванными разными гепатотоксическими веществами, может представить определенные трудности. Информативны, с одной стороны, данные эпиданамнеза, с другой - данные профессионального анамнеза. Решающее значение имеет индикация комплекса специфических маркеров HBV.

Отравления грибами. С выраженным печеночным компонентом могут протекать отравления высокоядовитыми грибами - бледной поганкой, строчками. Крайне тяжелое течение отравления с нарушением сознания, признаками массивного (субмассивного) некроза печени с угрозой летального исхода, определяет необходимость дифференциального диагноза с фульминантными формами вирусных гепатитов, в частности ГВ, Желтуха при отравлениях грибами - факультативный признак. Основными критериями дифференциального диагноза служит развитие полиорганной патологии. Наряду с прогрессирующей печеночной недостаточностью фиксируются выраженные неврологические расстройства, поражение почек, часто острый гастрит (гастроэнтерит) токсического генеза. Высокоинформативны пищевой анамнез, сезонность. Сезон бледной поганки летне-осенний (VII-IX мес), строчков - весенний (Ш-V мес). Учитывается наличие групповой заболеваемости. С другой стороны, дифференциально-диагностическое значение имеет отсутствие признаков, характерных для фульминантного ГВ (табл. 33).

Цирротическая кома. Гепатоцеребральная недостаточность с развитием печеночной комы у больных циррозом печени широко известна. Основными критериями дифференциального диагноза служат данные анамнеза, подтверждающие наличие хронической, большей частью многолетней патологии печени. При объективном исследовании выяляются печеночные и внепеченочные признаки цирроза печени (гл. 6). Решающее значение имеет отсутствие или, по крайней мере, меньшая выраженность массивного некроза печени, преимущественное развитие субмассивного некроза. Развивающаяся при цирротической коме энцефалопатия нередко имеет перемежающееся течение. Выявление HBsAg или иных специфических маркеров HBV, само по себе, не может иметь решающего значения, поскольку аналогичные результаты индикации возможны и при HBVциррозе печени неосложненного течения. Из рутинных неспецифических биохимических показателей заслуживает внимания характерная для больных циррозом печени преимущественная выраженность диспротеинемии, в частности более значительное снижение сулемового титра. При более полном обследовании больных с цирротической комой в крови может быть установлено повышенное содержание аммиака, не характерное для больных фульминантным ГВ.

Прогнозирование. Предсказание угрозы фульминантного течения ГВ всегда представляет особые трудности, а у значительной части больных практически невозможно (Lake J.R., Sussman N.L., 1995). Вместе с тем, врач должен к этому стремиться, поскольку только на этой основе становится возможным раннее начало превентивной интенсивной терапии, априорно более перспективной. Основную группу риска представляют больные с тяжелым течением ГВ еще до появления признаков прекомы-комы и массивного (субмассивного) некроза печени. В процессе клинического наблюдения основного внимания требует оценка проявлений нейротоксикоза, особенностей психоневрологического статуса, наличие геморрагического синдрома, признаков прогрессирующего некроза печени. Поскольку ни один клинический признак, наблюдающийся при тяжелых некомагенных формах ГВ, сам по себе, задачу прогнозирования не решает, может быть использована интегральная их оценка. С этой целью в Нижегородском гепатологическом центре совместно с математиками Нижегородского университета на основе анализа больших фактических материалов был разработан алгоритм прогнозирования угрозы развития фульминантного гепатита (Соринсон С.К и др., 1985). Проверочные исследования, проведенные в разных городах (Самара, Кишинев, Иванове), подтвердили преимущественную прогностическую информативность такой обобщенной оценки клинических данных, сравнительно с учетом отдельных симптомов.

Принципиально важен динамический контроль за специфическими маркерами HBV, особенно при количественной оценке их содержания. Наиболее информативно установление ранней сероконверсии HBeAg и HBsAg. Приходится, конечно, учитывапь и более редкую возможность формирования иммунотолерантного варианта фульминантного гепатита с длительным персистированием HBV-ДНК и HBeAg. У таких больных высокая активность инфекционного процесса сочетается с выявлением толерантности Т-лимфоцитов к антигенным маркерам HBV, регистрируемой в РТМЛ. Из неспецифических биохимических показателей, согласно нашим наблюдениям, наиболее информативен динамический контроль за содержанием прокоагулянтов, прежде всего проакцелерином, а также содержанием альбумина, показателями аминокислотного спектра крови. Соответствующие данные были приведены в предыдущих разделах. Данные динамического контроля, проводимого с короткими интервалами) существенно повышают прогностическую информативность анализа. Имеются указания о важном прогностическом значении повторных исследований содержания в крови плазминогена и антитромбина Ш, а также солей гиалуроновой кислоты (Suzuki K. еt al., 1996).

Лечение. Оказание действенной помощи при фульминантной печеночной недостаточности, в частности фульминантном ГВ, представляет традиционно трудную проблему, не получившую до настоящего времени радикального решения. Имеется настоятельная необходимость поиска путей совершенствования программы неотложной помощи при фульминантном ГВ. Перспективность такого поиска в значительной мере подтвердилась достижением существенных успехов при использовании трансплантации печени. Вместе с тем справедливо подчеркивается, что на современном этапе, как и в более раннем периоде, ни один метод лечения, в том числе трансплантация печени, при фульминантном ГВ не гарантирует успеха (Plauth М., Egberts Е.Н., 1993), Успех терапевтических мероприятий при фульминантном течении ГВ находится в прямой зависимости от сроков их проведения. Это обуславливает первостепенное значение возможно раннего распознавания начальных проявлений фульминантной печеночной недостаточности, особенно прогнозирования угрозы ее развития, безотлагательной доставки больных в отделения (палаты) интенсивной терапии и возможно раннего начала адекватной программы лечения. Учитывая, что фульминантному ГВ, большей частью предшествует тяжелое некомагенное течение болезни, данная категория больных, согласно нашему многолетнему опыту, также подлежит наблюдению и лечению в условиях отделений интенсивной терапии.

Возможности иммунокорригирующей терапии. Исторически первым было сенсационное сообщение чилийских авторов (Ducci Н., Katz L., 1952) об успешном опыте применения ГКС при фульминантном гепатите. При внутривенном введении больших доз кортизона (1000-1500 мг) удалось достичь выздоровления у 9 из 22 больных. Близкие результаты с выздоровлением 12 из 22 больных были получены и в нашей стране в клинике А.Ф.Билибина (I960). Ретроспективно эффект ГКС можно объяснить прежде всего их иммунодепрессивным действием, поскольку при фульминантном ГВ у подавляющей части больных преобладающим фактором патогенезаа является бурный иммунный цитолиз гепатоцитов. Однако последующие клинические наблюдения, проведенные с надлежащим контролем, не подтвердили эффективности ГКС при фульминантном ГВ.

Интерферон. При фульминантном ГВ, как и вирусных гепатитах иной этиологии, при наличии признаков массивного некроза печени, глубокой печеночной комы возможности этиотропной терапии, в частности с применением интерферона, практически тщетны. Однако при субфульминантном ГВ, в фазу прекомы, при соответствующих маркерах HBV, подтверждающих сохраняющуюся активность инфекционного процесса, интерферон показан. У таких больных в нашей клинике при лечении интерфероном (10 млн/сут) были получены хорошие результаты (Корочкина О.В., 1994). Японские авторы также сообщают об успешном лечении интерфероном в сочетании с циклоспорином А 13 больных фульминантным и субфульминантным вирусным гепатитом в сопорозной стадии (Yoshiba М. et а1., 1995). Заслуживает упоминания описание успешного применения ламивудина у больного хроническим ГВ, у которого после трансплантации печени развился фульминантный гепатит, протекавший с "всплеском" репликативной активности HBV (Proenza Y. et а1, 1997). Однако нельзя не отметить) что при гиттериммунном варианте фульминантного ГВ, встречающемся несравненно чаще, чем репликативный, альфа-интерферон) а равно и другие противовирусные средства, не только не показаны, но в связи с усилением цитолиза гепатоцитов могут привести к прогрессирующему ухудшению состояния больного.

Программа интенсивной терапии. Включает комплекс терапевтических мероприятий, направленных на поддержание жизненноважных функций, стабилизацию кровообращения, адекватную оксигенацию, снижение внутричерепного давления. Реализуется в соответствии с общими правилами реанимации в строгом лимите времени.

Неотложные мероприятия. Выполняются безотлагательно при поступлении больного. Они включают: обеспечение проходимости дыхательных путей, промывание желудка, катетеризацию подключичной вены, катетеризацию мочевого пузыря для измерения почасового диуреза. Важное значение может иметь и введение постоянного назогастрального или дуоденального зонда. Это, в частности, позволяет повторно отсасывать желчь (несколько раз в день), что способствует дезинтоксикации. Вместе с тем опасность пролежней нередко побуждает отказаться от введения постоянного зонда в желудок.

Купирование приступов психомоторного возбуждения. Психотическое состояние больного, двигательное беспокойство существенно затрудняют возможность проведения интенсивной терапии, в частности начала внутривенной инфузии. Поэтому уже на первом этапе оказания помощи первостепенное значение приобретает купирование приступа психомоторного возбуждения. Задача эта часто не проста, поскольку практически все седативные средства в большей или меньшей степени могут углубить кому, выбор лекарственных средств максимально ограничен. Многократно подтверждено, что морфины, барбитураты, аминазин, даже в минимальных дозах, провоцируют развитие или углубление комы и поэтому категорически противопоказаны. Согласно опыту Нижегородского гепатологического центра, при необходимости назначения седативных средств, предпочтительно сочетанное применение оксибутирата натрия (гамма-оксимасляная кислота - ГОМК - внутривенно, капельно, 50-120 мг/кг, при повторных введениях дозу уменьшают) и сибазона (диазепам, седуксен - внутривенно или внутримышечно, 6.5% раствор, 3-4 мл), оказывающих взаимопотенцирующее действие. В этих целях рекомендован так же мидозелам, препарат группы бензодиазепиновых транквилизаторов (внутривенно, 0.5% раствор, 3 мл). В связи с потенциальной угрозой побочного действия в виде угнетения дыхания мидозелам разрешается применять только при возможности безотлагательного перевода больных на аппаратное дыхание.

Интенсивное наблюдение. Непременным условием успеха интенсивной терапии является контроль обратной связи - система интенсивного наблюдения, позволяющая корректировать терапевтические мероприятия. На первом этапе важно оценить состояние больного, стадию прекомыкомы, развитие раннего или позднего, острого или подострого, массивного или субмассивного некроза печени. Обеспечивается постоянный контроль за клиническими (неврологический статус, пульс, дыхание, артериальное давление, температура тела, размеры зоны печеночной тупости, печеночный запах, баланс между объемом вводимой и выводимой жидкости) и параклиническими показателями (ЭЭГ, содержание глюкозы, электролитов, креатинина, мочевины, проакцелерина, альбумина в крови, Т-клеточная реакция, общий анализ крови и мочи).

Инфузионная терапия. При фульминантном ГВ внутривенные капельные вливания разных кристаллоидных и коллоидных растворов представляют важное направление интенсивной терапии в целях коррекции развивающихся расстройств, дезинтоксикации, стабилизации артериального давления, обеспечения питания больного. Общий объем вводимой жидкости устанавливают с учетом диуреза. Выбор растворов, их сочетание, введение в систему дополнительных лекарственных средств определяются состоянием больного и возникающими задачами лечения. Растворы глюкозы. При фульминантной печеночной недостаточности решают 2 задачи. С одной стороны, важна дезинтоксикация, поскольку глюкоза является донатором глюкуроновой кислоты, связывающей токсины с образованием парных нетоксичных соединений - глюкуронидов. Для этого используют 5% изотонический раствор глюкозы. Вторую задачу представляет коррекция гипогликемии, с большим постоянством развивающейся при фульминантном ГВ в связи с нарушением процессов глюконеогенеза (Ferenci P., 1993). Для этого назначают гипертонические 10-20% растворы глюкозы, которые принято называть энергетическими. Наряду с коррекцией гипогликемии они рассматриваются как средство парентерального питания, попытку повышения энергетического потенциала мозга. Глюкоза является основным продуктом питания мозга. Однако у больных с тяжелой энцефалопагией вливания глюкозы лишь в малой степени могут улучшить питание мозга. Энергетические растворы глюкозы, в отличие от 5%, вводят только в центральные - подключичную и бедренную вены, что обеспечивает их быстрое разведение большими объемами крови, тем самым предупреждая развитие флебита. Инфузионную терапию начинают с внутривенного введения 40% раствора глюкозы в количестве 50-100 мл. Высокая концентрация раствора способствует преодолению гематоэнцефалического барьера (Knudsen А.М. et а1, 1993; Штульман Д.Р., 1996). 40% раствор глюкозы рекомендуют одновременно вводить и через желудочный зонд. Вместо глюкозы может быть использован раствор фруктозы. При установленном диагнозе фульминантного ГВ к глюкозе целесообразно добавлять простагаандин Е в целях коррекции избыточной Т-клеточной реакции (Bojic E.J. et а1, 1996). Капельные инфузии 40% раствора глюкозы при необходимости повторяют с интервалом в 4-6 ч. Однако в основном после начального введения 40% раствора в дальнейшем переходят на инфузию 5% и 10-20% растворов.

Концентрацию и объем растворов глюкозы корректируют под мониторным контролем изменений ее содержания в крови. Гипогликемия с преимущественной частотой регистрируется при развитии фульминантного ГВ у детей, что определяет особую ответственность соответствующего контроля и адекватной коррекции. В нашей практике к растворам глюкозы, наряду с калием (гл,3), добавляют так же аскорбиновую кислоту, витамины группы В, а при установлении гипокальциемии - 10% раствор глюконата кальция.

Аминокислотные смеси. Поддержание энергетического баланса представляет одно из основных направлений интенсивной терапии больных с фульминантной печеночной недостаточностью (Schneewiss В., 1993). В этих целях, наряду с энергетическими растворами глюкозы, показаны аминокислотные смеси. В зарубежной практике последних лет наибольшую популярность приобрели аминостерил) аминопед и гепатамин. Они представляют официнальные растворы, предназначенные для внутривенного капельного введения.

Аминостерил. Содержит особенно широкий комплекс аминокислот- все незаменимые, условнозаменимые и основные заменимые, а также витамины группы В, электролиты, яблочную ???

Аминопед. Предназначен для педиатрической практики, обеспекислоту. Энергетическую ценность, кроме яблочной кислоты, определяет наличие сорбитола. чивает коррекцию белковой недостаточности у новорожденных и Калораж составляет 400 ккал/л. Назначают в качестве средства частичного парентерального пи- грудных детей. Содержит 18 эссенциальных и неэссенциальных амитания. В зависимости от степени выраженности дефицита белков показаны разные варианты аминокислот. Причем по своему спектру соответствует таковому в пуностерила, отличающиеся по составу и содержанию аминокислот - аминостерил II, Ш, КЕ, КЕ- повинной крови, в частности включает таурин, являющийся для рефорте, L-600, L-800. Для лечения больных фульминантными гепатитами, а равно с печеночной бенка обязательным ингредиентом. Выпускают в виде 5.,/о и IO^o энцефалопатией цирротического происхождения, специально предназначен аминостерил N~Hepa растворов. Соответственно, содержат 50 и 100 г/л, а энергетичес(фирма Fresenius, Германия). Суточная доза растворов аминостерила составляет 30-35 мл/кг, ами-кая ценность составляет 200 и 400 ккал/л. Суточная доза 5.,/о ностерила типа КЕ - 3 мл/кг. раствора для новорожденных 20-30 мл/кг, для детей грудного возраста - 20 мл/кг, детей старше 1 года- 10-20 мл/кг. Скорость инфузии не должна превышать 2 мл/кг/ч. При использовании 10% раствора вносятся соответствующие коррективы.

Гепатамин. Также содержит широкий комплекс аминокислот в сочетании с электролитами. Показан при лечении больных циррозом печени с хронической перемежающейся печеночной энцефалопатией. Суточная доза составляет 500-1000 мл.

Гепастерил. Комплексный раствор, включающий аминокислоты, электролиты, витамины. яблочную кислоту, энергетические вещества, всего 12 ингредиентов. По характеру фармакологического действия близок к группе гепатопротекторов (гл.6), но специально предназначен для применения в интенсивной терапии (внутривенные капельные инфузии) тяжелых больных с печеночной прекомой-комой. Выпускают в двух вариантах, А и В. Источником энергии в гепастериле А служит сорбитол (200 ккал/л), в гепастериле В - левулеза (400 ккал/л). Скорость введения растворов 40 капель/мин, общий объем 500-1000 мл. Инфузии повторяют с интервалом 12 ч,

Полиионные буферные растворы. К ним относятся официнальные растворы "Трисоль". "Ацесоль", "Лактосоль", "Квартасоль", "Хлосоль" (гл. 3). При фульминантной печеночой недостаточности имеют ограниченное значение. Используют в сочетании с растворами глюкозы.

Плазма и ее препараты. Механизм терапевтического действия связан с дезинтоксикационным действием, а также коррекцией дефицита плазменных белков, что способствует обеспечению транспортной и онкотической функции крови и нормализации метаболических процессов. Средствами парентерального питания плазма и ее препараты не являются, поскольку белки плазмы имеют длительный период полураспада, например, альбумина более 20 дней. Применяют цельную нативную и лиофилизированную (высушенную и разведенную в изотоническом растворе натрия хлорида) плазму. При развитии ДВС-синдрома оптимальна свежезамороженная плазма, содержащая широкий комплекс факторов свертывания крови. Могут быть использованы и официнальные концентрированные растворы альбумина и протеина (комплекс всех белковых фракций плазмы). По своему гемодинамическому эффекту они превосходят нативную плазму. Так) 100 мл 25% раствора альбумина эквивалентны 500 мл плазмы. Благодаря относительно большему повышению онкотического давления они полнее привлекают в сосудистое русло межклеточную жидкость (1 мл 25% раствора альбумина около 20 мл внесосудистой жидкости), что делает их предпочтительными в целях коррекции нарушений гемодинамики, а также отеке мозга, легких. При назначении плазмы и ее препаратов важен контроль за уровнем белка в крови. Скорость введения плазмы и ее препаратов - 15-20 мл/мин.

Плазмозамещающие жидкости. Используют все основные препараты этой группы - гемодез, полиглюкин, реополиглюкин (гл. 3). Гемодез назначают в целях дезинтоксикации. Полипиокин важен для коррекции периферической недостаточности кровообращения путем привлечения внеклеточной жидкости в сосудистое русло. Инфузия реополиглюкина имеет целью прежде всего нормализацию расстройств микроциркуляции и улучшение гемореологической характеристики крови. Дозу устанавливают из расчета 10 мг/кг массы тела. Гемодез, полиглюкин и реополиглюкин взаимонезаменяемы, они не альтернативны, а дополняют действие один другого. Показания для назначения каждого из препаратов устанавливаются раздельно. Все три жидкости назначают внутривенно капельно по 200-400 мл, повторно с учетом динамики состояния больного.

Предупреждение кишечной аутоинтоксикации. Наряду с исключением белков из пищи, включает повторные промывания желудка. Это особенно важно при желудочных кровотечениях у больных фульминантным ГВ. Таким путем удается предупредить всасывание белков распадающейся крови. Следует учитывать, что при разрушении, например, 500 мл крови высвобождается до 120 г белка, что даже превышает его общее содержание в суточном рационе. Очистительные клизмы назначают высокие, по типу сифонных. Предпочтительны фосфатные клизмы, их повторяют каждые 12 ч. Через желудочный зонд больным вводят плохо всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, например, водную взвесь неомицина сульфата или канамицина моносульфага (по 1 г через 6 ч). Они подавляют кишечную микрофлору и, тем самым, прекращают бактериальный катализ синтеза аммиака, фенолов и других токсичных веществ, потенциально накачивающихся в кишечнике. Парентеральное введение антибиотиков стерилизацию кишечника не обеспечивает. В целях предупреждения кишечной аутоинтоксикации рекомендуют также вводить через зонд синтетический дисахарид -лактулезу (нормазе, дюфалак, порталак, лактофальк, иволак). В тонком кишечнике лактулеза практически не всасывается, а, поступая в толстую кишку, под влиянием лактобактерий гидролизуется с образованием молочной и уксусной кислот. Изменение рН в кислую сторону уменьшает образование и всасывание аммиака и других кишечных аутотоксинов, а также способствует послаблению стула. В фазу прекомы сироп лактулезы назначают внутрь по 30 мл с интервалом в 4-6 ч, в фазу комы - через назогастральныЙ или желудочный зонд (200-400 мл с удвоенным количеством воды) каждые 2-4 ч до выхода из комы. Та же схема лечения может быть реализована и в клизмах.

Организация ухода. Обеспечивается круглосуточный пост. Правила ухода включают регулярное переворачивание больных, обтирание кожи для предупреждения пролежней, туалет полости рта, контроль и промывание катетеров.

Восстановление дыхания. Коррекция гипоксии. Прогрессирующая дыхательная недостаточность, кислородное голодание в значительной мере способствуют гипоксии мозга, падению церебрального рО2, что может привести к углублению комы. Этим определяется важное значение в интенсивной терапии фульминантного ГВ мероприятий, направленныых на их коррекцию (Fingerote R.J., Bain V.C., 1993; Ambuhl P.M. et al., 1994). Наиболее перспективно использование гипербарической оксигенации с помещением больных в барокамеры с подачей кислорода под давлением в 2-3 атм. При фульминантном ГВ гипербарооксигенотерапия обеспечивает благоприятные результаты преимущественно в фазу прекомы. При отсутствии такой возможности могут быть рекомендованы ингаляции 100% кислорода с помощью полиэтиленового мешка-колпака с приводящей и отводящей трубками. Мешок надевают на голову больного и фиксируют на шее несколькими турами паролоновой ленты. Кислород подают под давлением, а в целях создания сопротивления на выдохе отводящую трубку пропускают через банку Боброва со столбом воды высотой 10-15 см. Поток поступающего кислорода должен в нескольюо раз превышать минутный объем дыхания больного (с учетом неполной герметичности фиксации мешка). Ингаляции кислорода должны быть продолжительными, многочасовыми с повторными короткими перерывами. Наряду с улучшением условий доставки кислорода, повышением рО2 во вдыхаемом воздухе и крови, коррекция гипоксии может быть достигнута путем ограничения энергетических затрат, обуславливающих снижение потребности в кислороде, В этих целях используют антигипоксанты, в практике Нижегородского гепатологического центра - оксибутират натрия в сочетании с сибазоном. Коррекция дыхательных расстройств может потребовать использования бронхолитических методов лечения с переводом больных на аппаратное дыхание. В этом случае предпочтительна эндотрахеальная интубация (а не трахеостомия в связи с дополнительной опасностью кровотечения). При выраженных дыхательных расстройствах в связи с нередкой угрозой развития отека легких ограничивают объем вводимой жидкости.

Лечение осложнений. Представляет важнейшее направление комплексной программы неотложной помощи при фульминантных гепатитах, в частности ГВ. Разные осложнения - отек мозга, массивные кровотечения, острая почечная недостаточность, генерализованная суперинфекция - не только усугубляют течение комы, но и, сами по себе, могут явиться причиной летального исхода. Программа интенсивной терапии при каждом из этих осложнений приведена в соответствующих руководствах. Опыт отделения интенсивной терапии нашей клиники получил отражение в более раннем изданиии (Соринсон С.Н., 1990). Это позволяет в настоящем разделе ограничиться основными рекомендациями.

Отек-набухание мозга. Важнейшей задачей является снижение внутричерепного давления и купирование церебральной гипертензии. Этому способствует высокое положение головы больного, на 20-40° выше горизонтальной линии. Применяют осмодиуретики - маннит (внутривенно). Салуретики (лазикс) противопоказаны. Они стимулируют калийурез, вызывают гипокалиемический алкалоз) что способствует углублению комы. Соответственно, не может быть использован и метод форсированного диуреза. В целях "отвлечения" жидкости используют гипертонические высококонцентрированные растворы глюкозы. Назначают также ГКС (предпочтительно дексаметазон, преимущественно преодолевающий гемаггоэнцефалический барьер), способствующие уменьшению проницаемости церебральных микрососудов. Существенным направлением неотложной помощи при отеке мозга является управляемая кранио-церебральная гипотермия. Охлаждение головного мозга может быть достигнуто и с помощью прикладывания пузырей со льдом на область магистральных сосудов) обдувания вентилятором, охлаждения вводимых внутривенно инфузионных растворов, применения антипиретиков и антигипоксантов.

Массивные желудочно-кишечные кровотечения. Могут иметь при фульминантной печеночной недостаточности разное происхождение. Это определяет необходимость дифференцированной программы гемостатическоЙ терапии. При развитии ДВС-синдрома важно прежде всего устранить ???, по крайней мере, уменьшить "триггерный механизм", при фульминантном ГВ максимально ограничить цитолиз гепатоцитов. Применение гепарина себя не оправдывает в связи с уже развившейся фазой гипокоагуляции. Согласно нашим материалам, более перспективно применение антитромбоцитарных средств, обладающих дезагрегационным действием, в частности, реополиглюкина. Реополиглюкин снижает адгезивную активность тромбоцитов, задерживает их агрегацию, тем самым препятствуя образованию тромбоцитарных тромбов. Согласно результатам специально проведенных сравнительных исследований у больных фульминантным ГВ в процессе внутривенной инфузии реополиппокина, в отличие от инфузий гемодеза, закономерно снижается вязкость крови.

Имеются указания о дезагрегационном действии при фульминантном гепатите внутривенной инфузии 0.5% раствора простагландина Е-2. Простагландин Е-2 соответствует отечественному простенону. Относится к группе цитопротекторов, способствует более полной утилизации кислорода, стимулирует процессы регенерации. В фазу гипокоагуляции возникает задача замещения недостающих факторов свертывания крови и подавления вторичного гиперфибринолиза. Заместительная терапия включает переливание свежезамороженной плазмы, содержащей все факторы, а также тромбоцитарной массы и некоторых гемоконцентратов (в нашей практике PPSB - Козулин В.Е., 1983). Для подавления гиперфибринолиза назначались ингибиторы протеаз - трасилол, контрикал. При этом, согласно материалам Нижегородского гепатологического центра, важно обеспечить достаточную продолжительность инфузии) интервалы не должны превышать 4-6 часов.

При осложненных вариантах фульминантного ГВ в целях коррекции нарушений гемостаза, наряду с препаратами крови и ингибиторами протеаз, широко используют ангиопротекторы, в частности повторные вливания дицинона (этамзилат, 12.5% раствор, 2-4 мл). В целях предупреждения желудочных кровотечений показаны также блока-горы Н-2 рецепторов. Они подавляют секрецию желудочного сока и уменьшают возможность диапедезного кровотечения. Через желудочный зонд вводят 10% раствор циметидина (предназначенный для внутривенных вливаний). Могут быть использованы фамотидин, а также ранитидин (в виде взвеси). Блокаторы Н-2 рецепторов сочетают с антацилами (с интервалом не менее часа). Защите и уплотнению слизистой желудка способствуют повторные отсасывания излившейся крови, холод на живот, введение через желудочный зонд ледяных растворов (+4°), сосание замороженного раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты. Показаны также повторные введения алмагеля.

При фульминантном ГВ при кровотечениях, обусловленных массивным некрозом печени с критическим снижением коагуляционного потенциала крови, определяющее значение имеют повторные переливания свежезамороженной плазмы, содержащей все недостающие факторы.

Острая почечная недостаточность. Важное самостоятельное направление программы интенсивной терапии фульминантного ГВ представляет коррекция присоединяющихся нарушений , функции почек) предупреждение трансформации "чистой" формы печеночной недостаточности в печеночно-почечную недостаточность. Существенная роль в патогенезе развития печеночнопочечной недостаточности может принадлежать ДВС с микротромбозом почечных капилляров, что определяет первостепенное значение купирования ДВС (фазы гиперкоагуляции). Лечение почечной недостаточности при фульминантных формах гепатита, стимуляция диуреза - представляют большие трудности. Применение основной группы петлевых натрийуретиков (гипотиазид, хлортиазид, лазикс, бринальдикс, урегит) малоэффективно и небезопасно. Возникающая при этом потеря калия и гипокалиемический алкалоз способствуют накоплению свободного аммиака и его прохождению внутрь клеток, в частности церебральных. Это усугубляет церебротоксические эффекты и потенциально углубляет кому. Могут быть использованы антикалийуретические (калийсберегающие) дистальные диуретики - леспенефрил (внутривенно), леспефлан (внутрь, через зонд). Из числа пероральных диуретиков к калийсберегающим относятся также спиронолактон (альдактон, верошпирон), триамтерен, амилорид. Однако практически они могут быть использованы уже на более позднем этапе в случае выхода больного из комы. Могут быть также применены осмоуретики - маннит и содержащие его реоглюман и реомакродекс. Применение диуретиков при фульминантной печеночной недостаточности важно сочетать с одновременным назначением препаратов калия под контролем за его содержанием раздельно в сыворотке крови (внеклеточная жидкость) и взвеси эритроцитов (внутриклеточная жидкость). Хотя, как свидетельствует и наш опыт, одновременное введение калийсодержащих растворов (внутривенно или через зонд) слабо корригирует усиленный калийурез. Коррекции ишемии почки, увеличению почечного кровотока и на этой основе восстановлению диуреза в значительной мере способствует внутривенная капельная инфузия дофамина. Ампулу препарата (200 мг) предварительно разводят в 400 мл 5% раствора глюкозы. Концентрация дофамина составляет 500 мкг/мл. Начальная скорость введения не должна превышать 5 мкг/кг/ мин (до 10 капель 0.05% раствора в мин). В дальнейшем ее увеличивают до 15-20 мкг/кг/мин. Инфузию проводят в течение нескольких часов подряд. Суточная доза составляет 400-600 мг дофамина. Слишком быстрое введение препарата, близкое к струйному, не только не способствует увеличению почечного кровотока, но оказывает противоположное действие, соответствующее эффекту адреналина. При отсутствии эффеета от консервативной терапии единственно возможным остается своевременное подключение экстракорпорального гемодиализа, менее эффективно проведение гемо- и лимфосорбции.

Генерализованная вторичная инфекция. Успех лечения зависит, с одной стороны от характера осложнения (сепсис, перитонит, пневмония и др.), его этиологии, давности присоединившейся инфекции и, соответственно, сроков начала антибактериальной терапии, с другой - от адекватного выбора антибиотиков. Первая задача требует постоянного бактериологического контроля прежде всего крови, а также мочи, кала, мокроты. Первостепенное значение имеет систематический контроль с мест введения катетеров. Вторая задача представляет особые трудности. Антибиотики должны быть назначены с учетом чувствительности выделенного возбудителя. Кроме того приходится тщательно оценивать их потенциальную гепаготоксичность. Согласно рекомендациям Sh. Sherlock, J.Dooley (1996) при установлении грамположительной флоры предпочтительны амоксициллин (суспензия - через желудочный зонд 250-500 мг каждые 8 ч), при грамотрицательной - ципрофлоксацин (1% раствор внутривенно капельно после предварительного разведения в 5% глюкозе). От назначения рутинных антибиотиков (тетрациклины, пенициллин, эритромицин, гентамицин и др.) лучше воздержаться. Важное значение могут иметь универсальные антимикотики, подавляющие разные виды грибов, в частности дифлукан (флуконазол). Согласно нашему опыту при развитии генерализованной суперинфекции активную химиотерапию можно сочетать с лазеротерапией.

Временное замещение печеночной недостаточности. Неотложная помощь при фульминантном ГВ, в конечном счете, призвана обеспечить выигрыш времени) необходимый для регенерации того минимального объема печеночной ткани, который необходим для поддержания жизненноважных функций организма. Высокая способность печени к регенерации широко известна, что, собственно, и послужило основанием для разработки методов ее временного замещения. Согласно результатам экспериментальных исследований критический период, требующий компенсации, достигает 7-10 дней.

В качестве методов временной компенсации печеночной недостаточности испытывались заменные переливания крови, полное вымывание циркулирующей крови в условиях гипотермии, перекрестное кровообращение с подключением в качестве донора человека или приматов (с предварительным отмыванием их крови), экстракорпоральная перфузия крови через печень животных - цельную, пласты, культуру гепатоцитов (экстракорпоральная "ассистирующая печень") и др.. Оценка результатов таких заместительных методов лечения печеночной недостаточности, в свое время отнесенных J. Carol  к категории "акробатических", практически всегда затруднительна в связи с малочисленностью наблюдений, разным составом больных (этиология фульминантного гепатита, стадия комы, наличие осложнений и др.) и отсутствием сопоставимого контроля. Каждый из этих методов заместительной терапии имеет вполне весомые обоснования и поначалу, по данным первых публикаций, вселял известные надежды. Однако последующие результаты оказались не столь благоприятными и мало отличались от итогов общепринятой консервативной интенсивной терапии. Некоторые из этих методов лечения стали называть не столько "героическими", сколько "драматическими", что подчеркивало нередкие тяжелые осложнения (Ferenci P., 1993; Nenzie D.F., 1993). Это соответствует и нашему опыту более раннего периода.

Потенциально наиболее перспективны методы эфферентной терапии с детоксикацией крови, плазмы, лимфы (гемосорбция, плазмосорбция, лимфосорбция). Может быть использован метод плазмафереза (замена плазмы плазмозамещяющими жидкостями с обратной инфузией эритроцитов больного). При фульминантном ГВ эфферентная терапия, в частности гемосорбция, не дала ощутимых результатов. Это относится и к нашим наблнэдениям (рис. 44). Для успешной гемосорбции (плазмосорбции, лимфосорбции) принципиально важен выбор сорбентов, учет их биологической совместимости. На широко используемых в клинической практике неселективных углеродных сорбентах, приготовляемых из высокоочищенного активированного угля, оседают не только токсические вещества (свободные фенолы, жирные кислоты, меркаптаны, аммиак и др.), но и биологически активные жизненноважные субстанции, такие как адреналин, норадреналин, альдостерон, инсулин и др., они могут вызывать и повреждение форменных элементов крови, прежде всего тромбоцитов. Преимущественной биосовместимостью обладают селективные сорбенты, ионообменные смолы и, особенно, иммуносорбенты и рецепторные сорбенты, гранулы которых имеют соответствующие покрытия (Лопухин Ю.М., 1996). Эфферентные методы терапии рассматриваются как важный путь поддержания функционального состояния печени - "Artificial liver support".

Транслантация печени. В терапии фульминантной печеночной недостаточности трансплантация печени явилась новой вехой, впервые открывшей возможность сохранить жизнь больным, в значительной мере с предрешенным летальным исходом. Согласно сводным материалам крупнейших гепатологических центров мира, выживаемость при фульминантной печеночной недостаточности в 70-е годы не превышала 20%, в 80-90 гг среди больных, которым была пересажена печень, она достигла 50-60% и выше (Carceni P., Van Tiel D.H.) 1995; Zetterman R.K., 1995; McCashland T.M. etaL, 1996). Во многих странах мира созданы специализированные центры по трансплантации печени, через которые прошли уже тысячи больных. Это в значительной мере относится и к больным с фульминантными формами вирусных гепатитов - ГВ и ГО. В США последние годы оперируют в среднем 150 больных фульминантным ГВ в год, что составляет 6% к общему числу выполненных трансплантаций печени. Причем благоприятные результаты с выживанием больных в течение года почти в 3 раза превысили контроль (Rakela J., 1995). Среди подвергнутых операции велика доля больных с тяжелыми вариантами хронического ГВ с развитием цирроза и рака печени, составляет 5.,/о (Hooftiagle J.H., 1996). Благодаря трансплантации печени удалось снизить общую летальность при HBV-инфекцин. Намечаются перспективы применения трансплантации печени при фульминантной печеночной недостаточности и в Pocci (Готье С.В. и др., 1993; Шумаков В.И., Онищенко Н.А., 1994; Ерамишанцев А.К. и др., 1995).

В зарубежной литературе последних лет широко обсуждаются критерии установления показаний для трансплантации печени при фульминантной печеночной недостаточности. Трансплантацию считают показанной тем больным, у которых, с одной стороны, успех общепринятой не нехирургической программы интенсивной терапии проблематичен - не превышает 20%, и, с другой стороны,   отсутствуют некорригируемые осложнения со стороны других органов и систем (Bismuth Н. et i 1996). Эта общая формулировка у каждого больного требует конкретизации. Показания не мог устанавливаться слишком рано, поскольку непременным условием предотвращения отторжен трансплантата является мощная иммуносупрессия, которая, сама по себе, представляет тяжелс вмешательство, способное резко ухудшить состояние больного, в частности активизировать инфекционный процесс. Иммуносупрессию начинают перед операцией, а затем продолжают в течение неопределенного времени. Для этой цели используют комбинацию ГКС с циклоспорином или азатиоприном, а из новых иммунодепрессантов - такромилусом. Необходимость многолетней иммуносупрессии подавляет регенерацию собственной печени. Ее стимуляция особенно важна при ортотопической трансплантации с частичным сохранением печени больного, помещаемой в чре- довании с секциями донорской печени. Потенциальные тяжелые осложнения трансплантации печени определяют необходимость тщательного отбора больных. Если трансплантация печени не представляет единственно возможный способ выживания, то такой иммуносупрессии лучше избежать. С другой стороны, слишком позднее установление показаний резко ограничивает возможность достижения благоприятных результатов (Van Thiel D.H., 1993; Takanashi J. et al., 1994). Первостепенное значение имеет сокращение времени от момента установления показаний к трансплантации до получения донорской печени. Это важный самостоятельный круг вопросов, занимающий существенное место в работе трансплантационных центров.

Для установления показаний к трансплантации печени принципиально важна оценка глубинь комы с ЭЭГ-контролем. Схематически это показано на рис. 46. Трансплантацию печени считают показанной при выявлении 111-IV стадии комы (Sherlock Sh., Dooley J..1996). Предпочтительньк результаты прогнозируются у больных с признаками не фульминантного, а субфульминантногс гепатита (Frohburg Е., 1992; Yacushyn В. et al., 1994). С другой стороны, при выявлении признаки отека мозга трансплантацию печени считают противопоказанной (Bullimore D., 1993). С учетом совокупности всех критериев трансплантация печени прогностически предпочтительна у боль ных молодого возраста. Согласно сводным материалам разных трансплантационных центров сред ний возраст больных, у которых операция оказалась успешной, составил 28 лет. У детей результа ты трансплантации печени также предпочтительны, что соответствует более высокой способности к регенерации (Valayer J.) 1995). Вместе с тем отмечено, что длительная иммуносупрессия существенно задерживает развитие ребенка (Isoyama К., 1994; Giocca М. et а1.) 1996).

В целях решения задачи прогноза изучалась сравнительная информативность разных параклинических методов исследования. Традиционно используют контроль за содержанием в крови протромбина (фактор II) и, особенно, проакцелерина (фактор V). Критерием отрицательного прогноза при нетрансплантационной терапии служит их снижение ниже 50%, а по данным некоторых центров - ниже 25% (Mukoz S.J., 1991). Высокоинформативным показателем считают определение в крови Gc-белка, связанного с витамином D. Снижение его содержания, как оказалось, достаточно полно характеризует обширность некроза печени. Непременным условием получения информативного ответа является возможно ранняя постановка тест-контроля, сразу после поступления больных (Lake J.K., Sussman N.L., 1995; Lee W.M. et а1., 1995). Менее доступны у больных с фульминантной печеночной недостаточностью инвазивные методы исследования, в частности биопсия печени с оценкой обширности некроза. При ее выполнении критерием отрицательного прогноза считают установление некробиотических изменений в 70% исследуемых объемов печени. Близкое значение может иметь печеночная волюметрия по данным компьютерной томографии (Sekiyama К. et а1,, 1994). К инвазивным методам относится также вживление электродов в подкорковые зоны, позволяющее оценивать соматосенсорный потенциал возбуждения (Yang S.S. etal., 1993; Madi С. et а1., 1994). Информативность индикации маркеров HBV при отборе больных для трансплантации печени специально не обсуждается в литературе, упоминается лишь о предпочтительных результатах операции у больных с отрицательными показателями индикации HBsAg (Chapman R.W. et а1., 1990). Однако это нельзя комментировать однозначно. С одной стороны, отсутствие HBsAg может указывать на иную, не связанную с HBV-инфекцией этиологию печеночной недостаточности, с другой, индикация HBsAg, сама по себе, недостаточна для установления гипериммунного или иммунотолерантного варианта фульминантного ГВ. Для этих целей необходима индикация более широкого комплекса специфических маркеров HBV, прежде всего HBV-ДНК.

При пересадке печени больным фульминантным ГВ, и в еще большей степени с тяжелыми хроническими формами ГВ, возникает еще одна трудно решаемая проблема - как избежать реинфекции или суперинфекции трансплантата? Ее источником могут явиться сохраняющиеся внепеченочные очаги HBV-инфекции, прежде всего в мононуклеарных клетках крови (Smedile А. et а1., 1991; Dela-Mata М., 1994). Реинфекция после пересадки печени больным фульминантным ГВ может сопровождаться весьма вероятной мутацией HBV в области core и precore- гена с образованием штаммов, способных оказывать прямое цитопатическое действие на печень (Naoumov N.V., Eddleston A.L.W.F., 1994; Stemeck M., 1997). Возникающая угроза реинфекции или суперинфекции столь значительна, что ее характеризуют, как нависший Дамоклов меч (Wright Т., 1993). При установлении показаний для трансплантации печени при фульминантном ГВ рекомендуют проводить контрольную индикацию маркеров HBV не только в сыворотке крови, но и моноцитах (Sherlock Sh., 1993), Кроме того для предупреждения HBV-реинфекции до и после операции рекомендуют назначать больным высокие дозы специфического иммуноглобулина В (Samuel D. et al., 1996). Однако такая профилактика не всегда эффективна, поскольку трансплантация печени может провоцировать образование "S-ускользающего штамма" (гл. 5), не связывающегося антиHBs (Feray С., 1996; Ghani M.G. et al., 1996). У оперированных больных с фульминантной печеночной недостаточностью описан "посттрансплантационный хронический гепатит" (Mochamed R. etal., 1997). Поэтому для предупреждения реинфекции, с учетом возможности суперинфекции другими вирусами, до трансплантации (за 4 недели) и после, больным назначают интерферон и другие противовирусные препараты, к которым чувствителен HBV (Yoshiba М. et а1., 1995; Debamardi W. etal., 1996; Gaeta J.B. etal., 1996; Gish G. etal., 1996; Hoofnagle J.H., 1996; MenthaG. etal., 1996; Owsianka A. etal., 1996; Tagger A. etal., 1996; Цирюльникова О.М. и др., 1996). Большие надежды, в частности, возлагают на предлечение ламивудином (Grellier L. et al., 1995). Испытывался и фамцикловир в сочетании с простагландином Б (Boker К.Н. et а1, 1994). Однако на фоне продолжающейся иммуносупрессии даже самые активные противовирусные средства могут ока 188 заться неэффективными (Plauth М., Egberts Е.Н., 1993). Кроме того приходится учитывать, что длительная противовирусная терапия на фоне продолжающейся иммуносупрессии может провоцировать мутацию HVB, что априорно существенно затруднит подавление репликации вируса. В литературе приводится описание больного хроническим ГВ, у которого после пересалки печени возникла реинфекция. В течение 4-х лет больного последовательно лечили ганцикловиром, фоскавиром, фамцикловиром. Однако возникшая мутация HBV в Х-гене обусловила неэффективность лечения (Aye Т.Т. et а1., 1997).

При пересадке печени больным фульминантным ГВ часто происходит не только HBVреинфекция, но и HCV-суперинфекция (Sherlock Sh., 1994; Martin P. et al., 1996; Koff R.S.,1996; Boker K.H.W. etal., 1997). Кроме того, приходится учитывать нередкую возможность осложнения трансплантации печени присоединением невирусной вторичной инфекции, вызванной бактериальной и грибковой флорой, так же связанной с иммуносупрессиеЙ (Wade J.I. et а1., 1995; David E. etal., 1996). Таким образом, приходится констатировать, что трансплантация печени, несмотря на несомненные успехи и широкие перспективы, при фульминантных формах вирусных гепатитов, в частности, ГВ, в отличие от фульминантной печеночной недостаточности иного генеза, по крайней мере, на современном этапе, еще не обеспечила радикального решения проблемы. Этим определяется необходимость дальнейшего совершенствования всех других нехирургических направлений интенсивной терапии фульминантных форм врусных гепатитов, в частности, ГВ.