Cделать стартовой

Гепатит С (ГС) стал доступным для изучения всего 8 лет назад, вместе с тем привлек к себе самое широкое внимание. Литература 90-х годов характеризуется бурным потоком информации, существенно превышающим число публикаций по всем другим вирусным гепатитам, вместе взятым. Такой интерес к изучению разных аспектов проблемы ГС определяется прежде всего его широкой распространенностью. Так, согласно расчетным данным, в мире инфицировано HCV 500 млн. человек, что достигает 10% всей популяции (Sheriock Sh. 1995). В США ежегодно вновь заражаются ГС 150-175.000, а число хронических больных и носителей вируса достигает 4,5 млн, 1.8% взрослого населения (Olynyk J.K., Bacon B.R. 1995; KoffR.S. 1996; Bhattacharya Т., 1997; Marwick C. 1997). От хронических заболеваний печени, связанных с персистированием вирусов гепатитов, ежегодно умирает 16 тысяч. Из них доля HCV составляет 70% и еще 10% обуслоалены микст-гепатитом С+В (Alter M.J., 1995; Lemon S.M., Thomas D.L. 1997). Широкое распространение ГС наблюдается и в Европе. Общее число инфицированных составляет 10 млн., в одной Франции насчитывается 700 000 анти-НСV-позитивных (Тгеро С., 1995). В России учтенная заболеваемость ГС за первые 9 мес 1995 г, сравнительно с тем же сроком 1994 г, возросла в 2.7 раза, а в 1996 г увеличилась еще на 40%. Сравнительно с другими возбудителями вирусных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом. Это иллюстрируют данные, характеризующие сравнительную частоту хронизации при сывороточных гепатитах разной этиологии (рис. 55). Именно HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени - хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы. Считают, что хронический ГС всегда потенциально опасен (Alter M.J. et а1., 1992).

Несмотря на огромные достигнутые успехи, HCV остается загадочным вирусом, его называют <ласковым убийцей>. Не выяснен до конца патогенез ГС, который бы объяснил возможность летальных исходов спустя четверть века торпидного течения. Дискутабельны представления о механизме гепатотропного действия вируса. Спорна даже сама возможность выздоровления больных хроническим ГС. Устанавливаемые факты в большей степени служат основанием для постановки новых вопросов, чем дают ответы на них. Полагают, что пройдет еще немало времени прежде, чем ГС станет столь же понятным, как, например, ГА. Для этого потребуются поиск новых подходов, проведение новых фундаментальных исследований, возможно достойных представления к Нобелевской премии по аналогии с расшифровкой ГВ (Sherlock Sh. 1993; Alter H.J. 1995). Особые трудности изучения ГС определяются не имеющий прецедентов гетерогенностью HCV, его слабой иммунногенностью, не приводящей к выработке полноценного протективного иммунитета, циркуляцией вируса в минимальных концентрациях, остутствием адекватной культуры клеток, столь необходимиой для изучения разных аспектов проблемы (Ohno Т., Lau J.Y.N., 1996; Major M.E., Feinstone S.M., 1997).

Этиология.

Первые доказательства существования дополнительных этиологически самостоятельных вирусов гепатита, отличных от HAV и HBV, были получены еще в первую половину 70-х годов. Основной моделью изучения стал постгрансфузионный гепатит. Было показано, 4701 при его развитии у большинства больных, почти у 2/3, маркеры уже известных в то время вирусов гепатитов А и В не обнаруживаются. Был выделен HBsAg-негативный постгрансфузионный вирусный гепатит, который стали рассматривать как этиологически самостоятельный. Его даже предложили именовать гепатитом С, т.е. 3-м гепатитом. Однако, поскольку диагноз можно было поставить только путем исключения ГА и ГВ, был принят условный диагноз гепатита ни-А, ни-В (ГНАНВ). Эта сугубо временная формулировка диагноза просуществовала 15 лет, до разработки метода прямой диагностики. Посттрансфузионный ГНАНВ, в отличие от эпидемического ГНАНВ с фекально-оральным механизмом заражения, стали называть спорадическим.

Следующим важным доказательством самостоятельности спорадического ГНАНВ явилаа возможность его воспроизведения у шимпанзе при инокуляции крови больных постгрансфузнонным гепатитом. На этой модели были уточнены важные характеристики нового, еще не открытого вируса - чувствительность к хлороформу, подтверждавшая наличие липидов в его оболочке малые размеры (30-50 нм), установленные в фильтрационных исследованиях. Эти параметр позволили предположить, что речь идет о РНК-содержащем вирусе.

Подлинное открытие возбудителя постгрансфузионного ГНАНВ стало возможным в более поздний период) когда благодаря многолетним исследованиям группы M.Houghton удалось сконструировать искусственный рекомбинантный антиген вируса и на этой основе разработать первую тест-систему для прямой индикации специфических антител методом ИФА . Эта работа наметила новые пути изучения вирусных гепатитов, HCV явился первым вирусом, который удалось идентифицировать на основе характеристики последовательности нуклеотидов, задолго до ее электронно-микроскопической визуализации. На первом этапе из образцов плазмы доноров, послуживших источником инфицирования, а также плазмы зараженных обезьян, изолировали РНК содержащие частицы, предположительно вирусную РНК. Затем с помощью обратной транскрипции клонировали комплементарную ДНК-копию и вводили ее в E.coli. На втором этапе образую щиеся при этом белки профильтровывали через сыворотку больных спорадическим ГНАНВ. На этой основе и был выделен вирусспецифический белок, единственно связывавшийся сыворотке больных. Путем его экспрессии в дрожжевых клетках удалось получить рекомбинантный пептид, С-100-3, использованный для индикации антител нового вируса, по предложению авторов названного вирусом гепатита С (HCV).

HCV представляет мелкий вирус с длинной однонитевой линейной РНК (рис. 56). Геном вируса кодирует структурные и неструктурные белки (рис. 57). К структурным, наряду с белками сердцевины (С-соге protem), относят и гликопротеины оболочки (E-envelope protein 1 и 2). Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью. Из них ключевая роль в репликации HCV, как полагают, принадлежит NS3-протеиназе - ферменту, катализирующему заключительный этап синтеза вирусного полипротеина. Это белок даже называют Ахиллесовой пятой вируса гепатита С. Не исключено, что именно его подавление явится отправной задачей разработки новых путей противовирусной терапии HCV-инфекции (Lemon S.M. , 1997). К каждому из белков вирусного полипротеина, структурных и неструктурных, вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабельность их соотношения определяет существование разных серотипов. Как было установлено, анти-HCV вируснейтрализующими свойствами не обладают, особенно у больных с многолетним течением инфекции. Таксономический анализ выявил принадлежность HCV к семейству Flaviviridae, представляя в нем 3-й самостоятельный род, отличный от первых двух (флавивирусы, пестивирусы).

Существенной особенностью характеристики HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой замещаемости нуклеотидов. В результате образуется большое число разных генотипов, субтипов мутантов (Сюгетал М.Р., 1996). Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. В геногтипах доля гомологичных нуклеотидов меньше 72%, субтипах - 72-86%, мутантах - 86-99% (Bukh J. et aL, 1995; Simmonds P., 1995; Lee J-H. et al., 1997). Наиболее консервативны С-протеин, а в неструктурной области - NS5-протеин и РНК-зависимая РНК-полимераза. С другой стороны, белки внешней оболочки E2/NSI и В1 особенно вариабельны. Их соответственно, называют HVR (гипервариабельные регионы) 1 и 2. Согласно разным классификациям, разграничивают 6, 11 и даже 30 генотипов и субтипов HCV. Особенно много вариантов HCV регистрируется в Африке и Юго-Восточной Азии. Это косвенно подтверждает существование ГС в этих регионах уже в течение нескольких столетий (McOmish F. et а1., 1994; Simmonds P. et al., 1995). Допускают, что в Европе и Северной Америке ГС появился позже, чему и соответствует существенно меньшее число разных генотипов и субтипов.

Полагают, что для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: la, lb, 2а, 2b и За (Zein N.N., Persing D.H., 1996). Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. Так, в Японии, на Тайване, частично в Китае, преимущественно регистрируются генотипы lb, 2а и 2b. Тип lb даже называют <японским>. В США преобладает HCV 1а - <американский> генотип (Mahaney К. et а1.) 1994). В европейских странах также в основном преобладает генотип HCV 1а, в Южной Европе заметно возрастает доля генотипа lb. В наших исследованиях, выполненных в содружестве с НИИ вирусологии им.

Д.И.Ивановского РАМН (лаборатория Н.А.Селиванова), чаще всего регистрировался генотип HCV lb, далее с убывающей частотой За, 1а и 2a. Это совпадает с результатами генотипирования HCV в других регионах Центральной России. Полученные результаты вошли в сводный анализ генотипического профиля HCV в разных регионах Северной Евразии (Lvov D.K. et а1. 1996). Генотипическая структура HCV не одинакова в разных возрастных группах больных (Dusheiko G, Simmonds P., 1994; Zeuzem S. et al., 1996; Feucht H.H. et а1. 1997). Так, лица, инфицированные генотипами HCV 3-го и 4-го вариантов, в основном моложе, чем 1-го типа. Полагают, что распределение генотипов HCV изменчиво) на современном этапе оно не такое каким было 20-30 лет назад (Ohno Т., Lau J.Y.N., 1996). Имеются указания об известных отличиях генотипической характеристики HCV при разных путях передачи (Pawlotsky J.-M. et а1. 1995; Pol S. et al., 1995). Установлена преимущественная частота встречаемости генотипа HCV Ib при постгрансфузионном заражении (Lau J.Y.N.) 1995; Dubois F. et al., 1997). При развитии ГС в центрах гемодиализа, а так же у наркоманов с внутривенным введением наркотиков, относительно чаще регистрируются генотипы HCV 1а, 2a и 3 типа (Brechot Ch. 1995; Infantiimo D. et а1. 1996).

Эпидемиология.

Как   ГВ и ГD, ГС относится к антропонозным нетрансмиссивным кровяным вирусным инфекциям. Механизм заражения парентеральный, пути передачи множественные - искусственные и естественные. Допускают и иные, еще не установленные пути заражения HCVинфекцией, в том числе в виде аэрозоля (Heptonstall J. Mortimer P.P., 1995). Однако такое предположение фактических подтверждений не имеет. Источником инфекции являются больные ГС, прежде всего хронического течения, и хронические латентные носители HCV. Это определяет априорную близость эпидемиологической характеристики ГС, ГВ и ГD.

Распространенность. Данные о распространенности НСУ-инфекции более вариабельны, чем в отношении ГВ. Это, по-видимому, в значительной мере обусловлено более поздним началом выделения ГС в самостоятельную нозологическую форму (в России обязательная регистрация ГС введена с 1993 г., ГВ-с 1977 г). Вариабельность результатов выборочных сероэпидемиологических исследований отражает разный уровень тестирования анти-HCV с использованием поначалу малоспецифичных тест-систем первого поколения, дающих большое число ложноположительных результатов. Наконец, как уже было отмечено, HCV присуща не имеющая равных генетическая неоднородность) делающая трудно сопоставимыми результаты исследований, полученные в разных регионах мира. Вместе с тем, в целом в мире количество HCV-инфицированных лиц превышает число носителей HBsAg, так, например, в Северной Италии среди взрослого населения более чем в 3 раза (Bellentani S. et а1. 1995).

К особенностям распространения ГС можно отнести существенно меньшую полярность показателей в развивающихся и высокоразвитых странах. Гиперэндемичные зоны распространения ГС, сравнительно с ГВ, не столь очерчены, что можно поставить в зависимость от широкого распространения наркомании не только в развивающихся, но и в высокоразвитых странах мира и особой уязвимости наркоманов в отношении вероятности заражения HCV-инфекцией. Во многих странах Западной Европы и Японии распространенность ГС оказалась существенно большей, чем ВИЧ-инфекции (Soni P. et а1., 1995). Вместе с тем, вероятность посттрансфузионного заражения HCV-инфекцией в США за последние годы резко снизилась и, за исключением больных гемофилией, не превышает 4-5% (Gross G.B. Pershing D.H. 1995). В распространении ГС на разных территориях важная роль принадлежит экологическим факторам. Как и в отношении ГВ) это подтверждает анализ последствий аварии на Чернобыльской АЭС (Жаворонок С.В. и др., 1995). Так, в экологически неблагополучной Гомельской области Белоруссии частота выявления анти-HCV среди взрослого населения составляет 5.34%, что почти в 8 раз превышает аналогичный показатель среди лиц, постоянно проживающих на <чистых> территориях (0.71%).

Источники инфекции. Пути передачи. На более раннем этапе исключительное внимание уделялось посттрансфузионному пути передачи ГС, указаниям о переливании крови в интервале от 6 нед до 6 мес до начала болезни. Доля HCV-позитивных среди больных постгрансфузионным гепатитом достигала 60-90%. Основную группу риска составляли больные гемофилией, болезнью Вилленбранда, талассемией и другими болезнями крови, протекающими с резкими нарушениями свертывающей системы крови, получавшие повторные переливания гемоконценгратов - недостающих факторов крови VIII и IX. Среди них доля HCV-инфицированных приближалась к 100% (Isobe К. et а1., 1995; Желудкова О.Г.) и др., 1996). Особенно высокий риск заражения больных гемофилией определялся необходимостью использования крови, получаемой от большого числа доноров, в целях обеспечения достаточных количеств недостающих факторов. Причем, как было установлено, факторами передачи могут явиться и эритроциты и плазма (Gitnick G., 1992). Методом ПЦР показана преимущественная контагиозность цельной крови, сравнительно с плазмой. Допускают, что отрицательные результаты индикации HCV-PHK в плазме может соответствовать циркуляция низких, не улавливаемых концентраций (Schmidt W.N. et а1.) 1997). Во Франции значительная часть постгрансфузионного ГС  (более 30%) связана с переливаниями не цельной крови, а ее препаратов (Тгеро С., 1995). Недавно описано заражение HCV в результате внутривенного введения контаминированного иммуноглобулина (Flora К. et а1. 1996). До введения регламентированной системы отбора доноров это обусловило избирательное поражение больных гемофилией. ГС рассматривают как наиболее часто присоединяющуюся инфекцию и важную причину летальности больных гемофилией (Makris М. et а1. 1991). В литературе подчеркивается особая актуальность проблемы, так называемой, <педиатрической гемофилии> - преимущественное развитие HCV-инфекции у детей, больных гемофилией (Romero R., Lavine J.E., 1994). При проведении эпидемиологического расследования в случаях развития постгрансфузионного гепатита определенное значение может иметь учет генотипа HCV. Так, в Японии обнаружение у больного генотипа HCV 1а косвенно подтверждало использование гемоконцентрагов американского производства.

Эти данные характеризуют ключевое значение асимптомных HCV-инфицированных доноров в поддержании высокого эпидемического потенциала ГС (Zaugg P.-J. et а1., 1995). Частота обнаружения маркеров HCV среди доноров крови в разных регионах мира варьирует в диапазоне от сотых долей процента в Северной Европе и 1-2% в Южной Европе, до 6-7% в Экваториальной Африке, в США составляет 0.7% (Alter M.J. 1995, Serfaty L. et а1., 1995; Shakil A.O. et а1., 1995; Сопгу-Cantilena С. et al. 1996; Dubois F. et al., 1997). В России при отборе доноров крови частота выявления анти-HCV также колеблется в широких пределах от 1.2 до 4.8% (Мукомолов С.Л. и др., 1992; Михайлов М.И., и др., 1995). В Нижнем Новгороде, согласно проведенным нашими сотрудниками выборочным исследованиям, она составила 2.2%. По данным Центрального НИИ переливания крови анти-HCV преимущественно обнаруживаются у безвозмездных доноров - 3.9%, реже у кадровых - 0.94% и еще реже у доноров плазмафереза - 0.45% (Голосова Т.В. и др., 1995). Вместе с тем, именно среди доноров плазмафереза, неоднократно описывались вспышки ГС (Мукомолов С.Л. и др., 1994). Такая вспышка наблюдалась и в Нижнем Новгороде (Жданов Ю.Е. и др., 1995). Имеются указания, что даже при неопределенных результатах тестирования на HCVРНК асимптомные доноры могут явиться источником заражения (Mateos M.L., Lasa Е., 1995). Поэтому практически все анти-HCVпозитивные лица должны рассматриваться как потенциальный источник заражения. Согласно сводным материалам 5 центров переливания крови в США, основанным на обследовании 862.398 доноров, при использовании для индикации анти-HCV тест-систем 2-го поколения не всегда гарантируется предупреждение постгрансфузионного заражения ГС. Частота <проскоков> достигала 0.5-3.6 на 1.000 (Murphy E.L. et al., 1996). Доля HCVпозитивных возрастает среди доноров старше 40-50 лет. Принятая система отбора доноров с обязательным скрининговым определением содержания билирубина, АлАТ и HBsAg в значительной мере способствовала выявлению и HCV-инфицированных. Так, среди доноров с повышенными показателями АлАт, частота обнаружения анти-HCV достигала 10-15%, т.е. возрастала в среднем в 4-6 раз. Значительной оказалась доля HCV-инфицированных и среди доноров, у которых были обнаружены анти-НВс, что соответствует весьма нередкому развитию HBV/HCV микст-гепатита (Doi T. et al., 1992; Garcia-Samaniego J. et al.,  1994). Более строгая система отбора доноров, еще до регламентированного тестирования крови на анти-HCV, способствовала резкому снижению доли посттрансфузионного ГС, в США с 30% до менее, чем 5% (Gitnick G., 1992). Эпидемиологическую опасность могут представить и доноры органов (Heptonstall J., Mortimer P.P., 1995). Неоднократно подтверждалась, в частности, опасность заражения ГС после пересадки сердца, почек (Alter M.J., 1995; Monteon F.J. et al., 1996; Pirson Y. et al., 1996). При этом источником заражения может явиться и персонал кардиоцентров. Так, описана групповая заболеваемость ГС среди больных, оперированных инфицированным кардиохирургом (Esteban J.I. et а1., 1996).

Существенное значение имеет <шприцевой> путь передачи HCV. В частности, важнейшую группу повышенного риска заражения составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков. Они составляют огромный резервуар HCV-инфекции, что рассматривается как <бомба замедленного действия> (Басма А. Тен Кате Ф., 1996). В этой группе доля HCV-инфицированных достигает 60-80%, т.е. приближается к показателям зараженности среди больных гемофилией (Gitnick G., 1992; Esteban R., 1994; Becherer P.R., 1995; Galeazzi В. et al., 1995; Soriano V. et al., 1995). Частота выявления маркеров HBV и HDV среди наркоманов существенно меньшая (Чешик Д.С. 1996; Чуйкова К.И., Галуза Т.В., 1996). Фиксируется внимание на нередко сочетанном выявлении маркеров HBV и HCV у наркоманов (Rodriguez М. et а1., 1992). ГС с полным основанием можно назвать <гепатитом наркоманов>. Это прежде всего относится к высокоразвитым странам (Alter M.J., 1995). Высокая доля наркоманов косвенно подтверждается преимущественным выявлением анти-HCV у подростков и младшей части взрослого населения до 25-30 лет, прежде всего мужчин (Жданов К.В. и др., 1996). Этим же следует объяснить преимущественное выявление анти-HCV у лиц, находившихся в заключении, в том числе в колониях юных правонарушителей (Bird A.G. et а1., 1994; McBride AJ. et al., 1994). Выявление анти-HCV у больных хроническим гепатитом, при отсутствии указаний на повторные переливания крови, всегда требует тщательного уточнения <наркологического> анамнеза (Lucidarme D. et а1., 1994). Среди больных хроническими гепатитами и циррозом печени-наркоманов анти-HCV выявляются в 3 раза чаще, чем среди остальных больных, не употребляющих наркотики (Логинов А.С. и др., 1994; Непесова О.Б., Семененко Т.А., 1996). Частота выявления анти-HCV среди наркоманов находится в прямой зависимости от давности употребления наркотиков (рис. 60). Вместе с тем методом ПЦР установлено, что и среди ненаркоманов число HCV-инфицированных среди больных хроническими заболеваниями печени разной этиологии достаточно велико (Schmidt W.N. et а1. 1997). Это, в частности, установлено при алкогольных поражениях печени (Nalpas B. etaL, 1992). Соответственно, группа больных хроническими болезнями печени должна рассматриваться как важный потенциальный источник заражения HCV, Определенное эпидемиологическое значение в передаче HCV-инфекции может иметь и нанесение татуировки (Chen T.Z. et а1., 1995).

Заражение ГС <шприцевым> путем может быть связано с дефектами стерилизации игл, инструментария и др. (Alter M.J. et а1, 1992; Colquhoutl S.D., 1996). Отмечена избирательная частота выявления анти-HCV у работников здравоохранения (Davis G.L., 1996). Инфекционность HCV существенно меньшая чем HBV. Поэтому для заражения требуется относительно больший объем крови; случайные уколы персонала контаминированной иглой далеко не всегда приводят к заражению. Относительно меньшее значение, сравнительно с ГВ, имеет вероятность заражения ГС в центрах гемодиализа (Okuda К.. et а1., 1995; Арипходжаева Ф.А., Акалаева Р.И. 1997). Однако имеются указания и о том, что число HCV-инфицированных в центрах гемодиализа может достигать 20 %, причем отмечается преимущественное выявление ГС, индуцированного генотипом 2а (Van Damme P., 1995; Infantolino D. et at., 1996; Jadoul M. 1996). Снижению доли заражений HCV, связанных с гемодиализом, может способствовать его проведение не в специализированных центрах, где концентрируется большое число больных, а на дому (Тгеро С., 1994). Описано заражение ГС после колоноскопии, что подтверждает трудности обеззараживания медицинской аппаратуры (Bronowicki J-P. et а1. 1997).

Относительно меньшее значение имеет половой путь передачи ГС. Во всяком случае гомосексуалисты, проститутки, люди, ведущие беспорядочную половую жизнь, в отличие от ГВ-инфицированных, не составляют существенную группу повышенного риска заражения ГС. Число HCVинфицированных среди гомосексуалистов и проституток составляет около 10%, в то время как количество зараженных ГВ достигает 60-80% (Gitnick G, 1992; Mesquita P.E. et al., 1997). К такому же заключению приводят результаты скринингового тестирования крови на анти-HCV у половых партнеров наркоманов (David X.-R. et al., 1995; Riestra S. et al., 1995). При обследовании супружеских пар маркеры HCV у обоих супругов обнаруживаются в 4% (Sherlock Sh., 1995). Однако при генотипировании HCV-PHK у половины из них выявляются HCV разных генотипов, что позволяет допустить разные источники заражения (Gramenz А. et al., 1995).

В литературе последних лет фиксируется внимание на значительной частоте HCV-инфицирования больных, перенесших трансплантацию печени. Регистрируются реинфекция трансплантата и первичное заражение ГС (Martin P. et al., 1991; Feray С. et al. 1995; Genska J. et al., 1995; Poteruch J.I., GrossJ.B. 1995; Weinstein J.S. et al., 1995; Wright T.,  1995). Реинфекция подтверждалась выявлением того же генотипа HCV, преимущественно lb (Sherlock Sh., 1995). Общее число ГС в данной группе больных достигало 15-25% (Dienstag J., 1995). Столь частое заражение HCVинфекцией после трансплантации печени следует поставить в зависимость прежде всего от применяемой в этом случае глубокой иммуносупрессии (гл. 7).В связи с принадлежностью HCV к семейству Flaviviridae по аналогии с арбовирусными инфекциями, вызываемыми другими представителями флавивирусов, можно было допустить возможность заражения ГС через укусы членистоногих. Однако такое предположение не получило фактических подтверждений (Nousbaum J.B., 1995).

Относительно меньшее значение, чем при ГВ, имеет вертикальный путь передачи от инфицированных матерей (Herntges Т. et al., 1994; Шахтильдян И.В., 1996). В пуповинной крови нередко находят анти-HCV, но это большей частью материнские антитела класса G, исчезающие в пределах 1-го года жизни ребенка (Silver-man N.S.et al. 1995). Полагают, что в их состав входят антитела к оболочечным антигенам Е2 гипервариабельной зоны I (HVR 1), обладающие вируснейтрализующими свойствами, предотвращающими заражение ребенка (Kuda Т. et al., 1997). Косвенным подтверждением относительно малой роли вертикального пути передачи служит относительно низкая распространенность HCV-инфекции среди детей. Вместе с тем, контроль за HCV-PHK с помощью ПЦР подтверждает возможность трансплацентарного заражения (Novoti R. et al. 1992; Takase Sh. et al., 1993; Chang M.H. 1996; Ni Y-H. et al., 1997). Убедительный пример недавно опубликован в литературе. Вертикальная передача HCV повторилась, когда заразившаяся таким путем девочка спустя годы аналогичным образом инфицировала свою дочь. Диагноз у бабушки, дочки и внучки подтвержден не только обнаружением анти-HCV) но и положительными результатами индикации HCV-PHK. Причем у всех троих был установлен один и тот же генотип HCV (Tahara Т. et aL, 1996). Установлено, что перинатальный путь заражения HCV преимущественно реализуется при ассоциации ГС с ВИЧ-инфекцией, а так же при особенно высокой вирусной нагрузке (Barlow К.М., Mok I.J.Q., 1993; Lanneti A.R. et al. 1995). Вместе с тем, в целом можно согласиться, что при ГС, в отличие от ГВ, ведущее значение имеет горизонтальный, а не вертикальный путь передачи (Reesink H.W., Willem Н., 1994; Соринсон С.Н. и др., 1997).

У значительного числа больных хроническим ГС и латентных носителей HCV вообще нет никакого парентерального анамнеза. Они не относятся к группам высокого риска заражения - не получали переливаний крови, не было указаний на иные медицинские и немедицинские парентеральные вмешательства. Вместе с тем, их доля достаточно велика, составляет 30-40% и даже 50°/о к общему числу больных ГС (Gitnick G, 1992; Шахтильдян И.В. и др., 1995; Sharara A.J. et al., 1996; Sherlock Sh., Dooley J., 1996; Prati D. et al., 1997). Уточнение природы развития спорадического ГС потребует дальнейших исследований. У больных хроническим ГС вирус обнаруживается не только в крови, но и слюне, моче и даже слезной жидкости, однако в столь малых концентрациях, что это не свидетельствует о возможности иных путей заражения HCV (Weiland О., Schwarcz R., 1992; Mendel P. et al, 1997). Описана передача ГС после укуса человека, инфицированного вирусом. Полагают, что спорадический ГС) за рубежом его называют community aquired hepatitis, т.е. контактно-приобретенный гепатит, может возникать при длительном многолетнем тесном общении в семьях HCV-инфицированных (гемоперкутанные контакты, общие расчески, бритвенные, маникюрные принадлежности и др.). Приходится допустить, что в условиях многолетних контактов даже малые объемы контаминированной крови могут привести к заражению. Согласно материалам японских авторов, профессиональные заражения HCV-инфекцией в службе здравоохранения наблюдаются редко, составляют 1.2-1.4% от общего числа случайных уколов контаминированной HCV иглой (Mizuno Y. et al, 1997). Вместе с тем, суммарные показатели выявления анти-HCV в данной профессиональной группе все же выше, чем у доноров (Kiyosawa К, et al., 1994; Sodeyama Т. et al. 1994; Neal K.R. et al, 1997). Близкие показатели приводят RJzzetto М. et al. (1994). В С.-Петербурге анти-HCV среди медицинских работников разного профиля обнаруживаются в 1.2%, а в группе повышенного риска заражения - лаборанты, работающие с кровью - 6.З% (Виноградова Е.Н., 1996). Допускают, что персонал медицинских учреждений может явиться важным источником заражения, причиной внутрибольничного распространения ГС, как и при других нозокомиальных инфекциях. Соответственно, в целях профилактики рекомендуется не забывать заветы И.Земмельвейса, обеспечить необходимое обследование персонала и строгий контроль за соблюдением предусмотренных профилактических мероприятий (Heptonstall J., Mortimer P.P., 1995; Maillard M-F. et al, 1996).

Патогенез.

HCV, как и возбудители вирусных гепатитов иной этиологии, относится к гепатотропным вирусам. Непременным условием развития инфекции является проникновение HCV в гепатоциты, где и происходит его репликация. Как и при ГВ, доказана и внепеченочная репликация HCV, в частности в мононуклеарах крови (Lohr H.F. et al., 1994; Taliani G. et al., 1995; Thomas H.C., 1995; Zignego A. et al., 1997).

HCV называют <ускользающим> вирусом, ускользающим из-под иммунного надзора (immune escape virus). Какие механизмы лежат в основе этого феномена? Принципиально важный вопрос, не получивший пока окончательного ответа. Особенности иммунных реакций при HCV-инфекций характеризуют как, неразгаданную тайну. (Battegay N.) 1996). Сходство эпидемиологической характеристики ГС и ГВ, присущее обеим инфекциям развитие хронической патологии печени с угрозой малигнизации, преобладание латентного или малосимптомного течения позволяют допустить общность или, по крайней мере, близость их патогенеза. Вместе с тем, выживание вируса путем интеграции с геномом инфицированных гепатоцитов при ГС, в отличие от ГВ) не происходит, поскольку жизненный цикл HCV не включает промежуточной ДНК, интегративные формы HCV-инфекции неизвестны.

Принято считать, что HCV, в отличие от HBV, обладает прямым цитопатическим действием, вызывающим цитолиз и, соответственно, клиренс инфицированных гепатоцитов (Abrignani S. 1995). Это, в частности, было убедительно продемонстрировано при HCV-инфицировании трансплантатов печени (Thomas Н.С. 1995). С другой стороны, антигены HCV обладают существенно меньшей иммуногенностью и не индуцируют, по крайней мере, выраженных иммунопатологических реакций (Nelson D.R. et а1, 1997; Pasquinelli С. et а1., 1997). Это объясняют способностью HCV стимулировать пептиды, являющиеся функциональными антагонистами Т-лимфоцитарных рецепторов (Malaguamera I.D. et а1., 1997). Вызываемая таким образом .Т-клеточная анергия. в значительной мере блокирует хелперную и цитотоксическую активность, что в значительной мере способствует хронизации инфекционного процесса (Bertoletti А. et а1) 1994; Mondelli M.U., 1996; Rehennann В. et а1, 1996). Полагают, что в развивающемся при HCV-инфекции подавлении клеточного звена иммунного ответа определенная роль принадлежит апоптозу вирусспецифических Т-клеток (Emi К. et а1, 1997).

Гуморальный иммунный ответ при ГС также выражен слабее, чем при ГВ. Об этом свидетельствует менее интенсивное антителообразование. Антитела к HCV циркулируют в крови в низких титрах, что определяет преимущественные трудности их индикации. Кроме того показано, что, по крайней мере, на этапе хронического ГС, даже с относительно небольшой давностью болезни, порядка 3-5 лет, анти-HCV полностью лишены вируснейтрализующих свойств (Cosserat J., 1996). Отмечены различия результатов индикации анти-HCV Е2 у больных с разными генотипами HCV. При генотипе 1b ранние антитела регистрируются существенно реже, чем при других генотипах HCV (Yoshioka К, et а1. 1997). Такая же зависимость отмечена и при слабом иммунном ответе больных (Oderberg J. et а1. 1997). Все эти данные свидетельствуют о неоднозначности факторов патогенеза ГС и ГВ (Bianchi L. 1996).

Можно утверждать, что в патогенезе HCV-инфекции важную роль играют иммуноопосредованные механизмы (KoskinasJ.etaL, 1994; WejstaIR., 1995;BertolettiA.etal. 1997; TsaiS-L.etal., 1997). Это подтверждается важной ролью в течении HCV-инфекции, как и HBV-инфекции, отягощающих факторов (гл. 5, табл. 13). Установлены, в частности, преимущественные темпы формирования хронического ГС у алкоголиков (Befrits R. et а1., 1995; Rosman A.S. et al., 1996). При сочетанном развитии ГС и ВИЧ/СПИД-инфекции описано взаимопотенцирующее действие двух вирусов. В частности, установлена высокая степень разнородности HCV-quasispecies. Это ставят в зависимость от развития у больных глубокой иммуносупрессии - особенно низкого содержания CD4+ с подавлением хелперных функций. Иммунодефицитом следует объяснить избирательную частоту выявления хронического ГС у онкологических больных (Желудкова О.Г. и др., 1996),

В острую фазу ГС показана прямая зависимость исходов в выздоровление или хронизацию от разной активности клеточного звена иммунитета (Missale G. et а1, 1996). Косвенно об этом свидетельствуют данные о <пусковой> роли HCV-инфекции в формировании аутоиммунного гепатита (Manns М.Р., 1994; Jurado A. et al., 1997). Это подтверждают и особенности морфологических данных - выявление лимфоидной инфильтрации и агрегации лимфощтгов в портальных полях. Показано так же, что высокая вирусная нагрузка HCV оказывает ингибирующее влияние на цитотоксический иммунный ответ (Hiroishi К. et а1., 1997; Mochizuku К. et а1., 1997). Наконец, с помощью ГЩР показано отсутствие прямой корреляции между степенью выраженности морфологических изменений и наличием HCV-PHK в гепатоцитах.

В патогенезе HCV-инфекции подтверждена и значительная роль иммуногенетических факторов. Так, в США при проведении скрининговых исследований маркеры HCV с преимущетсвенной частотой регистрируются в Южных штагах, в регионах с генетически неоднородной популяцией (Woo М.Н. et а1. 1997). Среди доноров африканского и латиноамериканского происхождения частота выявления анти-HCV достигает 4-8%, что, как уже было отмечено, существенно превышает показатели инфицирования среди доноров европейского происхождения. Примерно такое же соотношение частоты выявления HCV-инфекции регистрируется и при сопоставлении результатов обследования доноров в странах Африки и Западной Европы. Приобретенные иммуннодефицитные состояния так же в значительной мере предопределяют высокую вероятность заражения ГС (Масу Е. et а1. 1997). Иммунитет при ГС характеризуют как <субоптимальный>, не обеспечивающий контроль над инфекционным процессом (Inchaupse G., 1996). Перенесенная HCV-инфекция большей частью не индуцирует прочной защиты. Об этом свидетельствует преимущественная хронизация инфеквдюнного процесса, а также возможность реинфекции, подтвержденная у больных гемофилией, наркоманов, в отделениях гемодиализа. Причем допускают вероятность повторного заражения не только иными, но и гомологичными штаммами HCV (Lau J.Y.H., 1994).

Следовательно, в основе <ускользания> HCV из-под иммунологического надзора лежат иные механизмы. Согласно исследованиям последних лет, основную роль играет уникальная способность HCV противостоять иммунному прессу путем быстрого перманентного изменения антигенной структуры, не имеющей равных по своей гетерогенности, многократно обновляющейся в течение одной минуты. Такая перманентная мультивариантная изменчивость HCV начинает превышать способность всего широкого репертуара Т- и В-клеток распознавать непрерывно обновляющиеся антигены, соответствующие новым последовательностям аминокислот в вирусных по^липротеинах. Близкая ситуация складывается при ВИЧ-инфекции, так же характеризующейся гетерогенной антигенной структурой вируса (Mondelli М 1996). При этом HCV воспроизводит себя не в каком-либо постоянном антигенном варианте, - <диком> или мутантном, а существует одновременно в целой серии близких, но иммунологически разграничиваемых штаммов. Такое не имеющее прецедентов сосуществование у одного больного множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов HCV получило наименование <quasispecies>, т.е. кажущихся разновидностей. (Alter H.J., 1995; Blum Н.Е., 1995; Kanto Т. et al., 1995; Soni P. et al., 1995). При такой мультивариантности HCV происходит как бы постоянное <состязание на скорость> между образованием новых антигенных штаммов и продукцией нейтрализующих их антител, в котором побеждает вирус (Kohler Н. et al., 1995; Simmonds P., 1995). В результате при хроническом ГС развивающийся иммунитет является не более чем <изолят- специфическим> (Romeo R. et al., 1995). При ГС, в отличие от ГВ, защитные механизмы недостаточно <сфокусированы>) они не распространяются на все антигенные вариаты HCV. Благодаря такому симбиозу HCV приобретает способность регулировать репликативную активность путем изменения соотношения quasispecies с высокой и более низкой скоростью мутации.

Варианты HCV с медленным темпом изменений антигенной структуры подпадают под действие иммунного пресса. Такая <жертва> в определенной мере способствует выживанию наиболее активных вариантов с преимущественной скоростью мутации (OgataN.R. etal., 1991). Инвариабельные штаммы, их называют подчиненными (subsurvient strain), уравновешивающими (equilibrium population), как бы <убаюкивают> иммунную систему, создавая иллюзию нейтрализации <ленивой инфекции> (Hollinger F.B., 1995). Такой ценой сохраняются гипервариабельные штаммы. Они становятся доминирующими (master strain или superantigen) и поддерживают активную репликацию HCV, причем скорость мутаций существенно превышает скорость репликации, что и определяет присущую ГС многолетнюю персистенцию инфекции (Yoshikura Н. et al., 1996). Это дополнительно иллюстрирует формулу Muto ergo sum, уже упоминавшуюся при обсуждении патогенеза ГВ (гл. 4). Имеются указания о том) что такая гипервариабельность с избирательной скоростью мутации присуща генотипам HCV 1а и, особенно, lb (Koizumi К. et ai.. 1995). Это и определяет известные особенности течения и исхода гепатита при заражении этими штаммами HCV. Показано, что степень гипервариабельности quasispecies HCV в значительной мере определяет темпы прогрессирования и тяжесть течения ГС. Определяющее значение генотипической характеристики HCV подтвердилось при сочетанном развитии ГС и ВИЧ/СПИД-инфекции. У больных ГС с генотипами HCV 1а и lb установлены преимущественные темпы прогрессирования ВИЧ/СПИД-инфекции с более высокой летальностью (Sabin С.А. et а1., 1997).

В структуре HCV максимальная изменчивость происходит в антигенах оболочки, которые являются основной мишенью иммунной атаки. Гипервариабельность присуща относительно короткому сегменту Е 2/NS 1; его, собственно, и называют <гипервариабельным регионом>, в меньшей степени NS2 и NS5 (Wemer A.J. et al., 1991; Yuki N. et al.,  1997). Именно в этой зоне закладываются мутантные варианты HCV, устойчивые к иммунному прессу и, соответственно, способствующие персистированию инфекции (Kato N. et а1. 1994). С другой стороны, коровый белок, а также антигены NS 3 и NS 4 консервативны. Это в основном относится к латентной фазе HCV-инфекции. В фазу реактивации с повторными обострениями, пиками АлАТ, гипервариабельность достигает более высокого уровня (Hayashy J. et а1., 1997). Более стабильна антигенная структура HCV, обнаруживаемого в ткани печени. Это, как полагают, играет важную роль в поддержании HCV как мультивариантной, но единой инфекции (Alter H.J., 1995). Таким образом, факторы патогенеза ГС, хотя и имеют известную общность с ГВ, существенно отличаются от них.

Патоморфологня печени.

При ГС, как и других сывороточных гепатитах, морфологический контроль биоптатов печени представляет важный компонент комплексного обследования больных. Подчеркивают, что при разных вариантах HCV-инфекции выявляется весьма широкий спектр морфологических изменений (Arista-Nasr J. et а1. 1996). Начальные патологические изменения в печени не постоянны, могут возникать рано, еще до появления анти-HCV, однако могут и отсутствовать. Их характеристика близка к острым вирусным гепатитам иной этиологии, изменения большей частью выражены незначительно (Игнатова Т.М. и др., 1996). Каких-либо паггогномоничных признаков не описано. Решающее диагностическое значение имеет обнаружение в гепатоцитах HC-Ag (Sherlock Sh., Dooley J. 1996).

Наибольший интерес и наибольшие трудности представляет оценка патогистологических изменений в печени при развитии хронического ГС. Их традиционно описывают как признаки ХПГ и ХАГ, подчеркивают преимущественное развитие ХАГ. Однако уже Н.Роррег (1984) обратил внимание на своеобразие гепатоморфологической характеристики спорадического ГНАНВ, не соответствовавшей ни ХАГ, ни ХПГ. Изменения характеризуют как пограничные, занимающие как бы промежуточное место. Объем частичных некрозов относительно больший, чем при ХПГ, но меньший, чем при ХАГ (Goodman Z,D. Ishak K.G., 1995). С другой стороны, при ГС по данным поеторных исследований биоптатов печени установлены более быстрые темпы процесса фиброзирования (Kage М. et а1, 1997). Преимущественная циррозогенность ГС, сравнительно с ГВ, при котором существенно чаще развиваются типичные признаки ХАГ, требует объяснений. При хроническом ГС, с присущим ему многолетним течением, гистологические изменения существенно вменяются на протяжении болезни, что требует динамического контроля (Могепо A. etal., 1993). Как и при хроническом ГВ, по степени их выраженности стали разграничивать слабо-, умеренно- и резковыраженный варианты (Десмет В. и др., 1995). К характерным для ГС, хотя и не патогномоничным признакам, относят: скопление лимфоцитов в портальных трактах с агрегацией лимфоцитов, ограниченный некробиоз) микроцеллюлярный стеатоз, активацию макрофагов, эозинофильную дегенерацию гепатоцитов, изменения в клетках желчных канальцев. Характерны для ГС воспалительные изменения мезенхимы печени, определяющие усиление процесса фиброгенеза печеночных долек. С большим постоянством выявляются признаки лобулярного гепатита. Высокоинформативна комплексная оценка патоморфологических изменений в печени) позволяющая получить более полное представление о стадии развития патологического процесса с вычислением интегральных показателей (GerberM.A., 1995; Tassopoulos N.S. et al., 1996).

Установлено, что у больных ГС степень выраженности патоморфологических изменений в печени, не предопределяет уровень повышения АлАТ в крови (Haber A.D. et al., 1995; Healey C.J. et al., 1995). Вместе с тем при сравнительной характеристике биоптатов печени у анти-HCV позитивных лиц с повышенными и нормальными показателями АлАТ преимущественные изменения регистрировались в первой группе (Rosini А. et al, 1997). Неоднозначные результаты получены при сопоставлении патоморфологических изменений в печени у больных хроническим ГС, вызванным разными генотипами HCV. В большей части работ существенных различий не отмечено (GrassiG. et al., 1995; Guido M. et al., 1996; McCornick S.E. et al,  1996; McGuinness P.H. et al., 1996). Однако при использовании интегральных кртгериев оценки по Knodell и Ishak у больных с генотипами HCV 1а и 1b изменения оказались более значительными, чем при ГС, вызванным 2 и 3 генотипами. Подчеркивается, что это не относилось к весьма близкой при разных генотипах HCV характеристике степени фиброзирования печени (Booth J. et al, 1997). В литературе последних лет появились указания о закономерном обнаружении в биоптатах печени наркоманов, больных хроническим ГС, кристаллов талька. Они появляются достаточно рано, через 6 мес после начала повышения АлАТ и признаков сероконверсии (анти-HCV), и могут служить важным маркером формирования хронического ГС (Sherman К.Е. et al.) 1995). У некоторых больных хроническим ГС морфологические изменения в печени полностью отсутствуют (Tassopoulos N.C., 1995).

При исследовании биоптатов печени примерно у 2/3 больных хроническим ГС обнаруживается отложение железа в портальных полях, синусоидальных клетках, частично и гепатоцитах. Отложение железа большей частью незначительное. Высокое содержание железа преимущественно регистрируется в биоптатах печени больных гемофилией, получавших повторные переливания крови (GerberM.A., 1995).

Особенности гистологических изменений в печени при хронической HCV-инфекции широко обсуждаются в литературе. Они, собственно, прежде всего и послужили обоснованием необходимости пересмотра классификации хронических вирусных гепатитов с обязательным учетом их этиологии (ZettermanR.K., 1990; GerberM.A., 1995; ScheuerP.J., 1995; MosnierJ.F., 1996,-гл. 6).

Фазы течения инфекции. Формы болезни.

Отличительной особенностью ГС является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью в течение длительного времени остающееся нераспознанным, вместе с тем постепенно прогрессирующее и в дальнейшем бурно финиширующее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы. Такое течение инфекционного процесса индуцируют практически все генотипы HCV. Имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV-инфекции, вызванной генотипом lb (YukiN. etal., 1995).

Течение HCV-инфекции растягивается на многие годы, ГС протекает по типу так называемой медленной вирусной инфекции. Широко известным примером медленных инфекций является ВИЧ-инфекция. При ГС для выявления клинически манифестной стадии даже 10-летний срок наблюдения может оказаться недостаточным. Клинически выраженный хронический гепатит развивается в среднем через 14, цирроз печени - через 18 и гепатокарцинома - спустя 23-28 лет (Tsukama Н. et а1., 1993; Castells L. et aL, 1995; Tong M.J. et al., 1995). При ретроспективном обследовании больных, заразившихся постгрансфузионным гепатитом ни-А ни-В (гепатитом С), спустя 20 лет признаки печеночной недостаточности были выявлены только у 15-20% (SeefL.B et а1, 1992). Столь медленные темпы прогрессирования даже послужили основанием считать, что заражение HCV в пожилом возрасте практически не ограничивает продолжительность жизни больного, сравнительно с неинфицированными, поскольку они не успевают дожить до бурного финала. Полагают, что для этой категории больных лечение интерфероном большей частью не имеет достаточных оснований (Trautwein С., Manns М.Р. 1995). Правда приходится учитывать, что у больных гемофилией, ВИЧ-инфекцией, при иммуносупрессивных состояниях иного генеза, темпы прогрессирования HCV-инфекции существенно сокращаются. В некоторых гиперэндемичных регионах мира, например Средиземноморье и Дальнем Востоке, средние сроки формирования цирроза печени и гепатокарциномы составляют 7.5-8 лет (YanoM. etal., 1991;TermoladaF.et а1., 1992).Темпы прогрессирования течения ГС в известной мере зависят и от путей передачи, предопределяющих инфицирующую дозу. Так, преимущественное прогрессирование отмечают при постгрансфузионном заражении и, наоборот, более замедленное течение при бытовых контактах или при отсутствии каких-либо указаний в эпиданамнезе.

В многолетнем течении HCV-инфекции большей частью четко разграничиваются 3 последовательные фазы - острая, латентная и реактивации (Reesink H.W., Willem Н., 1994; Соринсон С.Н. и др., 1997). Течение инфекционного процесса всегда является результирующей репликативной активности возбудителя и эффективности механизмов иммунного надзора. Этому соответствует и стадийность HCV-инфекции, характеризующая изменения соотношения двух полярных начал на разных этапах развития инфекционного процесса. В целом, как было отмечено, при ГС клеточное и гуморальное звенья иммунитета не обеспечивают радикального сдерживания репликации, чему и соответствует многолетнее персистирование HCV-инфекции. Вместе с тем в острую фазу иммунный контроль частично сохранен. Этому и соответствует пусть редкая, но сама зможность выздоровления после острого ГС. В латентную фазу остаточный иммунитет уже едостагочен для элиминации вируса, сохраняющегося с относительно небольшой вирусной нарузкой. Вместе с тем отсутствие клинических проявлений, низкий уровень гипертрансаминаземии позволяют допустить известное ограничивающее влияние защитных механизмов, собственно и определяющих поддержание некого равновесия, соответствующего латентной фазе. В фазу реактивации иммунный ответ полностью утрачен, наступает бурное прогрессирование инфекционного процесса и патологических изменений в печени.

Острая фаза. При отсутствии желтухи большей частью остается нераспознанной. Самочувствие больных в основном удовлетворительное, сохраняется трудоспособность. Соответственно, больные за медицинской помощью не обращаются Вместе с тем, при целенаправленном обследовании уже в эту фазу может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени, как правило) без сочетанного увеличения селезенки. Через 7-8 нед после заражения регистрируется первый пик повышения АлАТ, знаменующий окончание инкубации. Сероконверсия с появлением в крови специфических антител анти-HCVcore класса М, а вскоре и G, наступает позже. Сроки первичного выявления варьируют в широких пределах от 5 до 50 нед после заражения, в среднем через 15-20 нед. Это определяет значительную частоту отрицательных результатов индикации анти-HCV, в острую фазу до 10%, при подтверждении диагноза обнаружением HCV-PHK (Pillot J., Dubreuil P., 1995; Tong M.J. et al, 1995).

Острый гепатит.

В США среди выявленных больных острыми вирусными гепатитами маркеры HCV обнаруживаются в 20% (Alter M.J., 1995), в странах Азии реже - в 9% (Panigrahi A. et al, 1997). Это в значительной мере соответствует разному уровню диагностических исследований. Вместе с тем, по аналогии с HBV-инфекцией, можно допустить разницу в соотношении <инфекция -болезнь>. Причинными механизмами могут явиться отличия генотипической структуры HCV и, по-видимому, разная хара1сгеристика иммунного ответа.

Регистрируется относительно чаще при постгрансфузионном заражении. Указания о переливании крови, дате ее проведения, способствуют более целенаправленной оценке микросимптомов и биохимических сдвигов, позволяют уточнить продолжительность инкубации. Большей частью она составляет 7-8 нед с возможными колебаниями от 3-4 нед до 4-6 мес и больше. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, снижение толерантности к пищевым нагрузкам, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Жалобы большей частью выражены нерезко. Течение болезни легкое, со слабо выраженными проявлениями интоксикации.

Отдельных комментариев требует частота выявления желтухи при остром ГС и клиническая значимость данного признака. Проявления желтухи, как правило, минимальны: субиктеричность склер) слизистых неба; легкое окрашивание кожных покровов, транзиторная холурия и ахолия. Большей частью не привлекают внимания и часто остаются не замеченными. Даже при целенаправленном обследовании, проводимом по эпидпоказаниям в группах повышенного риска заражения ГС, среди лиц, у которых были обнаружены анти-HCV желтуха была выявлена в 8% (Albioushi G.S. et al., 1997).C другой стороны, в стационары в основном направляют больных с желтушной формой острого ГС. Так, в Нижегородском гепатологическом центре среди госпитализированных больных острым гепатитом с положительными результатами индикации анти-HCV IgM и отсутствием маркеров вирусов других гепатитов желтуха была зарегистрирована в 81 % (Кривопустова А.В., 1997). Эти материалы дополнительно подтверждают, что основная масса, первично инфицированных HCV больных остается не распознанной. У госпитализированных больных острым ГС мы имели возможность сопоставить исходы в зависимости от наличия или отсутствия желтухи. Первая группа оказалась прогностически более благоприятной. Редкое при остром ГС выздоровление, подтверждаемое отрицательными результатами индикации HCV-PHK, регистрировалось в основном при желтушной форме. Таким образом, выявление в острую фазу ГС даже слабовыраженных признаков желтухи может рассматриваться как критерий благоприятного прогноза. Как уже было отмечено (гл.5), аналогичная зависимость наблюдается и при остром ГВ. При этом приходится, конечно, учитывать существенные различия в суммарной частоте благоприятного исхода при ГС и ГВ.

В острую фазу ГС закономерно повышается АлАТ, чаще с повторными пиками, реже постоянно. Степень повышения большей частью значительная, с превышением нормы в 5-10 раз и больше (AlbertiA.,RealdiG., 1991). Повышение АлАТ часто предшествует клиническим проявлениям и служит первым основанием для целенаправленного обследования больного, в частности индикации специфических маркеров HCV (Sharara A.J. et а1., 1996). Методом ПЦР в крови обнаруживается HCV-PHK, нередко при еще отрицательных результатах индикации анти-HCV (SchmiloviteWeiss Н. et а1., 1993; Sherlock Sh., Dooley J., 1996). Острый ГС, латентный или клинически манифестный) может закончиться выздоровлением с элиминацией вируса (self limited benign liver disease). Этому большей частью соответствует и нормализация АлАТ. Однако соотношение между результатами динамического контроля за HCV-PHK и АлАТ далеко не абсолютно. Нередко гиперферментемия сохраняется и после исчезновения HCV-PHK. И, наоборот, нормальный уровень АлАТ не обязательно свидетельствует о прекращении вирусемии. Поэтому нормализация АлАТ, сама по себе, при отсутствии контроля за HCV-PHK, не характеризует окончание инфекционного процесса (Ban-era J.M. et а1. 1995). При весьма нечастом благоприятном исходе острого ГС с выздоровлением анти-HCV core IgM исчезают в ранние сроки, а анти-HCV core IgG продолжают циркулировать в течение 1-4, реже 10-15 лет (RoggendorfM. et а1., 1996). Истинных реконвалесцентов после острого ГС не много. У значительно большей части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

Латентная фаза.

Соответствует хроническому персистирующему течению HCV-инфекции с сохранением вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений (субклиническая или безжелтушная формы). При динамическом морфологическом контроле нередко повторно выявляются признаки преходящего лобулярного гепатита. Латентная фаза соответствует прогредиентному течению HCV-инфекции с развитием хронизации. Ее условно характеризуют как хроническое носительство HCV. Распространенность носительства HCV трудно оценить в связи с необходимостью проведения соответствующего скрининга для отграничения HCV-пастинфекции. Вместе с тем, полагаем, можно утверждать, что хронических носителей HCV, по крайней мере, в 2 раза больше, чем носителей HBsAg. Важно отметить существенные отличия хронического носительства HBV и HCV. Латентная фаза ГС является предстадией фазы реактивации инфекционного процесса с развитием клинически манифестного хронического гепатита.При HBVинфекции хроническое носительство HBsAg, при отсутствии HDV-суперинфекции, крайне редко является предстадией клинически манифестинго хронического ГВ.

Латентная фаза может продолжаться многие годы, до 15-20 лет. В течение этого периода инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми, жалоб не предъявляют. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Селезенка не увеличена. Периодически повышается АлАТ, что характеризует в определенной мере .волнообразность. течения. Степень увеличения относительно меньшая, чем в острую фазу. Нередко регистрируются нормальные показатели АлАТ (СошуCantilena С. et а1. 1996). Недавно предложен новый неспецифический диагностический тестосадочная проба с цинком, который призван дополнить контроль за АлАТ, в частности при субклинической форме HCV-инфекции. Сравнительно с АлАТ, показана его преимущественная чувствительность (Nakajima К. et а1, 1997). HCV-PHK обнаруживается не постоянно, при количественной оценке в относительно малых концентрациях. Положительная качественная реакция на HCV-PHK в латентную фазу ГС подтверждает диагноз, однако не обязательно характеризует репликативную активность вируса (Yoshimura E.et а1, 1997). Согласно материалам французских исследователей, среди 72 анти-HCV позитивных здоровых лиц с полным отсутствием каких-либо клинических проявлений HCV-PHK была обнаружена у 58, т.е. в 81% (Dubois F. et а1, 1997). В наблюдениях M.Prieto et а1 ( 1995) при обследовании анти-НСУ-позитивных здоровых людей без каких-либо клинических проявлений хронического гепатита с нормальными показателями АлАТ и минимальными патоморфологическими изменениями в печени HCV-PHK была обнаружена в крови в 36%. В латентную фазу часто выявляются изменения в иммунологическом статусе, характеризующие слабую иммунную реакцию на инфекцию (Battegay М., 1996). В крови закономерно обнаруживаются анти-HCV-IgG. Анти-HCV клacca М, как правило, отсутствуют. Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных заболеваний.

Фаза реактивации.

Соответствует началу клинически манифестной хронической стадии ГС с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-PHK.

Хронический гепатит.

Представляет основную клиническую форму HCV-инфекции. Регистрируется преимущественно у взрослых. В проспективных исследованиях по данным динамического контроля хронизация после острого ГС регистрируется у большинства больных, в наших наблюдениях в 80Уо. С высокой частотой (57.9%) анти-HCV выявляются среди госпитализиро. ванных больных хроническими гепатитами. Преимущественное формирование хронического ГС установлено у алкоголиков, ВИЧ-инфицированных, особенно при инфицировании HCV-lb (Koff R.S., Dienstag J.L. 1995; Yokoyama H. et al., 1995; Sabin S.A. et al., 1997). Эти данные подтверждают определяющее значение HCV-инфекции в формировании хронических болезней печени. В педиатрической практике хронический ГС наблюдается несравненно реже (Учайкин В.Ф. и др., 1994; David X.-R. et al., 1995). Это соответствует и нашим наблюдениям. Из обследованных 38 детей с хроническим ГНАНВ анти-HCV были выявлены у 2 (5.2%). Следует полагать, что у многих больных заражение HCV происходит в детстве, однако формирование клинически манифестного хронического ГС приходится уже на взрослые годы.

По клинической характеристике хронический ГС близок ХАГ медленного течения, хотя гистологические изменения, как уже было отмечено, чаще не могут быть отнесены ни к ХАГ, ни к ХПГ. Хронический ГС нередко дебютирует гиперферментемией, стабильной или чаще перемежающейся, при отсутствии клинических, субъективных и объективных, проявлений болезни. В клинически манифестную фазу особенно характерны признаки астении. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. Характерны также ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки. Протекает преимущественно без желтухи. Иногда отмечается повторный субфебрилитет. Характерны обострения, всегда знаменующиеся пиком повышения АлАТ (Negro F. et al, 1995). Причем колебания АлАТ в известной мере коррелируют с уровнем вирусемии. В фазу ремиссии содержание АлАТ снижается, однако нормального уровня не достигает. В литературе приводятся указания о закономерном увеличении содержания гаммаглутамилтрансферазы (Alberti A, Realdi G. 1991). Закономерно повышается содержание гаммаглобулина.

Важнейшим критерием оценки течения хронического ГС является динамический контроль за анти-HCV IgM. Они всегда регистрируются в фазу обострений, но нередко и в ремиссию, предшествуя .пикам. АлАт.При хроническом ГС обнаружение в крови М-антител к core-Ag должно рассматриваться как подтверждение активного иммунного ответа на персистирующую вирусную инфекцию (Quiroga J.A. et а1. 1994). В фазу реактивации стабильно положительны анти-HCVcore класса О. При исследовании их количественного содержания в фазу обострений и вычислении коэффициента анти-HCV core G/M отмечается его снижение, хараетеризующеепреобладание Мантител. С большим постоянством выявляются анти-HCV NS4. Контроль за HCV-PHK подтверждает высокую вирусную нагрузку. Установлены преимущественные темпы прогрессирования фазы реактивации у больных хроническим ГС, вызванным HCV 1-го генотипа (Mihm S. et al, 1997).

В клинической картине хронического ГС, по аналогии с ГВ, следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений (Obaid-Shakil А. Di Bisceglie А.М., 1994; Апросина З.Г. Серов В.В., 1996). ГС называют даже <многоликим>, что соответствует не имеющему равных внепеченочному тропизму HCV (Cumber S.K., Chopra S., 1995; Lerat H. et а1., 1996). Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, плоский лишай, синдром Шегрена с очаговым лимфоцитарным сиалоаденитом, поздняя кожная порфирия, увеит, кератит, тромбоцитопения, энцефалопатия. Они могут обостряться в процессе лечения больных интерфероиом. В генезе поражения почек при ГС, как полагают, ведущее значение принадлежит HC-Ag-содержащим циркулирующим иммунным комплексам (Sansonno D. et al., 1997). Имеются указания, что некоторые внепеченочные проявления ГС с преимущественной частотой регистрируются у больных с наклонностью к аутоиммунным реакциям (Nagao Y. et al, 1997).

Особое внимание в литературе привлекла ассоциированная с ГС аплазия костного мозга с развитием апластической анемии. Апластическая анемия регистрируется спустя месяцы или годы после острой фазы болезни, может приобретать тяжелое течение. Такой вариант ГС с развитием апластической анемии относительно чаще регистрируется в странах Азии (Aoki К. et а1., 1992; YoungN., MortimerP., 1994; lssaragrisilS. et al., 1997). Правда, некоторые авторы считают недоказанной зависимость развития апластической анемии от HCV или еще какого-либо известного вируса (BrounK.E. etal., 1997).

Цирроз печени.

Развивается у 20-25% больных хроническим ГС, преимущественно старше 50 лет (Gitnick G., 1992; Bukh J. et al., 1995; Fried M.W., Hoofnagle J.H., 1995; Kage M. et al., 1997), a при гистологическом контроле биоптатов печени - у 50°/о (Dienstag J., 1995; Olynyk J.K., Bacon B.R., 1995). Среди причин формирования цирроза печени HCV-инфекция лишь незначительно уступает хроническому алкоголизму (Hoofnagle J.H.) Di Bisceglie А.М.) 1997). В США число больных циррозом печени, индуцированным HCV, составляет, примерно) 15.000 в год, что существенно больше, чем при хроническом ГВ (гл. 6). К циррозу печени может привести хронический ГС, вызванный разными генотипами HCV. Установлена преимущественная частота развития цирроза при ГС, вызванном HCV-генотипом Ib. Причем одинаковые результаты были получены в исследованиях, проведенных в Японии и Италии, что подтверждает зависимость преимущественной циррозогенности именно от генотипа вируса, а не от иммуногенетических факторов (Pozzato G. et а1. 1994; Goeser Т. et а1., 1995; Vargas H.E. et al., 1997). В сравнительных патоморфологических исследованиях биоптатов печени у больных хроническим ГС, вызванным HCV 1b, установлено более интенсивное фиброзирование, что подтвержлает преимущественную циррозогенность данного генотипа HCV (Meyer-Wyss В. et а1, 1997). Вместе с тем, согласно наблюдениям других авторов, частота формирования цирроза печени у больных ГС, вызванным разными генотипами HCV, оказалась весьма близкой (Serfaty L. et а1., 1996; Benvegnu L. et al., 1997). В преимущественном формировании цирроза печени определенное значение имеет наличие сопутствующей патологии, в частности хронического алкогольного поражения печени (Mandenhall C.L. etal., 1991; Poynard Т. et al., 1997). Из неспецифических показателей, как и при хроническом ГВ, прогностическое значение имеет констатация повышения АсАТ с увеличением коэффициента АсАТ/АлАТ (Schmilovitz-Weiss H. et al., 1993). Определенное значение в прогнозировании угрозы формирования цирроза печени, индуцированного HCV, может иметь динамический контроль за содержанием альфа-фетопротеина (Bayanti N. et а1, 1997).

HCV-цирроз печени с годами претерпевает эволюцию от немого до клинически манифестного; в течение многих лет остается компенсированным и не распознается (Fattovich G. et al., 1997). Так, даже при 15-летнем наблюдении признаки портальной гипертензии были установлены только у 9% больных (Gitnick G., 1992). Клинические проявления те же, что и при циррозах печени, вызванных HBV и HDV (гл. 6,8). У многих больных HCV-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. Этиологический диагноз тре Соринсон С.Н. 219 бует обязательной индикации специфических маркеров HCV (HCV-PHK, анти-HCV). Поскольку индикация маркеров HCV старта доступной только в 90-е годы, данные многолетнего наблюдения за течением и исходами ГС в литературе ограничиваются в основном сведениями о динамике течения ГНАНВ с парентеральным механизмом заражения. Обращает внимание, что, в отличие от ГВ, показатели летальности от хронического ГС за последние годы мало изменились и не имеют тенденции к снижению (SeefL.B. et а1., 1992).

Гепатоцеллюлярная карцинома.

HCV, как и HBV, представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира, например в Японии, доля HCV-инфекции в этом отношении является ведущей, достигает 75% (Tong M.J. et а1., 1995). Остается невыясненным механизм карциногенеза при HCV-инфекции. Во всяком случае он отличается от онкогенного действия HBV. HCV представляет РНК-, а не ДНК-содержащий вирус, не встраивается в геном гепатоцитов, не активирует специфические проонкогены, не вызывает инактивацию генов, ингибирующих рост опухолей, не содержит обратной транскриптазы. Вместе с тем, как было отмечено, именно интеграция вируса представляет ключевое звено карциногенеза при HBV-инфекции, инициирующее дисплазию и последующее перерождение печеночных клеток (гл. 6). HCV не содержит Х гена и трансактивируемого фактора роста (TGFa), также играющих важную роль в процессах малигнизации при хронической HBV-инфекции. Наконец, у больных HCV-гепатокарциномой) также в отличие от HBV-инфекции, вирус локализуется только в цитоплазме гепатоцитов и отсутствует в ядрах, не отмечено и накопления а-фетопротеина (Raedle J. et а1., 1995). Эти данные послужили даже основанием допустить, что HCV принадлежит не самостоятельная, а вспомогательная роль кокарциногена. Действительно, у больных хроническим гепатитом и циррозом печени нередко выявляется сочетание маркеров обоих вирусов. Причем показано, что ассоциация HBV/HCV чаще приводит к гепатокарциноме, чем каждый из вирусов в отдельности. Согласно материалам VIII конгресса по вирусным гепатитам (Токио, 1993), среди больных хроническими гепатитами при индикации маркеров HCV гепатокарцинома регистрируется в 10%, HBV - в 15%, а в сочетании HBV/HCV - в 27% (Tabor Б., Kobayashi К., 1994). Действительно, при развитии гепатокарциномы у больных хроническим HCV/HBV микстгепатитом в биоптатах печени методом ПЦР установлена интеграция HBV-ДНК с геномом малигнизировавнных гепатоцитов, что подтверждает соответствующий механизм онкогенеза (Urashima Т. et а1., 1997). Однако в других регионах, у несравненно большего числа больных хроническим гепатитом, HCV-инфекция, сама по себе, приводит к формированию гепатокарциномы и при отсутствии маркеров HBV (Haydon G.H. et а1., 1997). Это даже получило отражение в появившемся в литературе термине - <HBsAg-негативный рак печени>.

Следовательно, приходится искать иные объяснения механизма карциногенеза при HCV-инфекции. По-видимому, основное значение имеет преимущественная циррозогенность HCV, сравнительно с HBV, и преимущественная давность болезни (Moradopour D., Wands J.R., 1994). Этому соответствует более позднее развитие гепатокарциномы и более манифестные проявления предшествовавшего ей цирроза печени при ГС, сравнительно с ГВ (Shiratori Y. et а1., 1995). При наличии признаков цирроза печени риск малигнизации составляет 3 -10% в год) а общая частота трансформации в гепатокарциному приближается к 100% (AlbertiA., 1995; Sherlock Sh., Dooley J., 1996). Однако установлено, что перерождение гепатоцитов с развитием гепатокарциномы может произойти и на этапе хронического гепатита, до развития цирроза печени. Отмечено, что у таких больных избирательно регистрируется генотип HCV lb (De Mitri M.S. et а1., 1994; Tassopoulos N.C., 1995; Takada A. et al. 1996; Zein N.N. et а1., 1996; Bruno S. et al., 1997). Вместе с тем, не вызывает сомнений, что именно цирроз печени с преимущественной частотой сопровождается малигнизацией гепатоцитов. Это созвучно известному положению Е.М.Тареева о циррозе-раке печени и подтверждается установленной при хронических гепатитах прямой корреляцией между содержанием в крови фибробластного фактора роста и риском малигнизации (Jin-No К. et а!., 1997). По данным японских авторов, при хронической HCV-инфекции, протекающей с циррозом печени, малигнизация наступает в 12.5%, при отсутствии цирроза - в 3.8% (Tsukuma Н. et al., 1993). На этапе цирроза печени избирательная малигнизация также регистрируется при заражении HCV lb (Brechot С., 1997; Bruno S. et al., 1997). Согласно материалам некоторых авторов, преимущественное значение в малигнизации процесса имеет не столько генотип HCV, сколько образование мутаций в коровом антигене. В наиболее неблагополучном по гепатокарциноме регионе у больных избирательно выявлялся мутант HCV II генотипа (Shimizu 1. et а1., 1997). Определенное значение в карциногенезе HCV-инфекции возможно имеет продолжающаяся высокая репликативная активность вируса, при HBV-инфекции она прекращается задолго до малигнизации. Причем репликативная активность HCV у больных с гепатокарциномой оказалась более интенсивной, чем при отсутствии признаков малигнизации гепатоцитов (Enomoto М. et а1., 1995). В онкогенезе гепатокарциномы, индуцированной HCV, как и HBV, допускают определенную роль ускоренного апоптоза гепатоцитов (Calabrese F. et а1., 1997). Потенцирующим фактором может явиться алкогольный <фон>. Так, по данным A.M.Di Bisceglie (1995) при хронической HCV-инфекции среди больных с неотягощенным алкогольным анамнезом гепатоцеллюлярная карцинома в одни и те же сроки формировалась почти в 2 раза реже, чем у алкоголиков.

Клинические проявления и критерии диагностики гепатокарциномы, индуцированной HCV, в основном те же, что и при HBV-инфекции (гл. б). Существенным отличием является преимущественное формирование множественных очагов мелких размеров, что определяет их более трудное и, соответственно, более позднее распознавание (Sherlock Sh., 1994). Поэтому при угрозе развития HCV-гепатокарциномы особенно важен динамический контроль с использованием инструментальных диагностических методов исследования (ультрасонография, компьютерная томография, ядерный магнитный резонанс). На этой основе удается уловить даже мелкие очаги размером менее 2 см. Японские авторы считают возможным проводить прицельную биопсию печени под ультразвуковым контролем (Ohio М. et а1., 1994). Этиологический диагноз требует индикации HCV-PHK и анти-HCV. При HCV-инфекции еще в большей степени, чем при HBVинфекции, важно учитывать предрасполагающие факторы (гл. 6).

HCV/HBV микст-гепатит.

Близость эпидемиологической характеристики, актуальность практически всех путей передачи определяет значительную частоту сочетанного развития HCVи HBV-инфекции (гл. 5). Сочетанная инфекция с наибольшей частотой регистрируется у лиц, употребляющих наркотики с внутривенным введением (Чешик С.Г, Шкурко Т.В., 1996). В наших наблюдениях у данного контингента больных HCV/HBV микст-гепатит был зарегистрирован в 45% (Жданов Ю.Е. и др. 1995). Этим определилась и преимущественная регистрация микстгепатита у мужчин молодого возраста. Клинические и сероэпидемиологические данные у большей части больных свидетельствовали о наслоении HBV на предшествовавшую HCV-инфекцию или о сочетанном заражении (Соболевская О.Л. и др., 1996). При HCV/HBV микст-гепатите у небольшой части больных выявлялись и маркеры HDV (Боцвадзе Э.Ш. и др., 1996). Клинические проявления при микст-гепатите в основном соответствовали HBV-моноинфекции (Серов Н.А. и др., 1996). В острую фазу микст-гепатиту относительно чаще соответствовало более манифестное течение, при хроническом течении - преимущественная частота малигнизации. Вместе с тем, показатели частоты хронизации при остром HCV/HBV микст-гепатите и остром ГС были близкими (Colombari R. etal. 1992; Liaw Y.F. etal. 1992; Smith H.M. etal., 1992). Это позволяет допустить  скорее независимость HCV- и HBV-инфекционных процессов, чем их взаимное потенциpoвание (Tsai J.-F. et al.,  1996). Не исключено, что эти два вируса оказываютдаже взаимоингибирующее влияние, хотя их взаимодействие может сопровождаться и прогрессированием патологических изменений в печени (Сара М. е1 а1., 1993; Апросина З.Г., 1996). Весьма показательно в этом отношении следующее наблюдение. У больного с субклинической формой хронического HBV/HCV микст-гепатита после лечения альфа-интерфероном течение HBV-инфекции существенно не изменилось. Вместе с тем HCV-инфекция заметно активизировалась. Данное наблюдение, кроме всего прочего, дополнительно иллюстрирует преимущественные трудности интерферонотерапии хронического ГС (Ziznego A.L. et а1. 1997).

Фульминантный гепатит.

Фульминантная форма ГС, как и ГВ (гл. 7), существенно отличается от обычного течения острой фазы и требует отдельного рассмотрения. Регистрируется почти исключительно на Дальнем Востоке (Япония, Тайвань). В Европе и США встречается редко, что, по-видимому, связано с различиями генотипической структуры HCV (Choo Ch-M. et а1.) 1994; Соринсон С.Н. 32} Ohnishi Н. et а1/, 1994; Williams R., 1996). В практике Нижегородского гепатологического центра фульминантный гепатит, индуцированный HCV, не наблюдался. В материалах T.L.Wright (1993) из 17 больных фульминантным гепатитом неустановленной этиологии маркеры HCV не были обнаружены ни у одного, в наблкздениях C.Feray (1993) - у 1 из 23, согласно сводным данным H.J.AIterH D.W.Bradley (1995)-у 4 из 81. Поэтому в странах Европы, в частности в России, при развитии тяжелого и особо-тяжелого течения у больных, у которых были обнаружены маркеры HCV, всегда важно исключить HBV/HCV микст-гепатит. При HCV-инфекции так же редко, но относительно несколько чаще, развивается субфульминантный гепатит. В США описано сочетанное профессиональное заражение медицинского работника HCV и ВИЧ с развитием субфульминантного гепатита с летальным исходом (Ridzon R. et а1. 1997).

Важно отметить, что у больных фульминантным и субфульминантным ГС, в отличие от фульминантного ГВ, методом ПЦР в крови закономерно обнаруживается присутствие вируса (Liang T.Y. et а1., 1993; Villami F.G. et al. 1995). Это характеризует существенные различия ведущих механизмов развития фульминантного гепатита при HCV- и HBV-инфекции. При фульминантном ГВ, как было отмечено (гл. 7), в фазу комы циркуляция в крови антигенных маркеров HBV большей частью прекращается. Антигены связываются избытком антител, что подтверждается рано наступающей сероконверсией. Такой вариант фульминантного ГВ, оказавшийся относительно более частым, был обозначен как гипериммунный, т.е. преимущественно обусловленный не высокой репликативной активностью вируса, а особенностями иммунного ответа. С другой стороны, при HCV-инфекции фульминантный гепатит развивается по репликативному типу. Он первично обусловлен именно особенностями течения инфекционного процесса - перманентно продолжающейся мультивариантаой изменчивостью HCV с сохранением высокой вирусной нагрузки в фазу комы. В перспективе можно прогнозировать, что по мере совершенствования методов противовирусной терапии, преимущественный эффект скорее будет достигнут при фульминантном ГС, чем при фульминантном ГВ.

Диагностика.

Клинико-эпидемиологические подходы к диагностике ГС практически определились уже в более ранний период, когда его характеризовали как спорадический ГНАНВ с парентеральным механизмом заражения. Диагноз ставили путем исключения ГА и ГВ, с учетом клинико-эпидемиологических данных и результатов индикации специфических маркеров HAV и HBV. Эти критерии полностью сохраняют свое значение и на современном этапе. Принципиально важней сбор эпиданамнеза. Однако получение необходимой информации существенно затрудняется, поскольку заражение могло произойти и 20-30 лет назад. Основные группы повышенного риска заражения, как было отмечено, это больные, получавшие повторные переливания крови и ее продуктов, и наркоманы с внутривенным введением наркотиков. В этих двух направлениях и следует прежде всего уточнять анамнестические данные. Правда, приходится учитывать огромное число больных со спорадическим ГС, в анамнезе которых вообще нет указаний на какие-либо парентеральные вмешательства. Высокоинформативны указания о повторных, не резко выраженных обострениях, позволяющие допустить развитие длительного вялотекущего заболевания. При опросе больных характерны жалобы астенического характера, а при объективном исследовании - стабильное увеличение печени с ее уплотнением. Желтуха большей частью отсутствует. Увеличение селезенки является факультативным признаком. Из неспецифических функциональных тестов особенно характерны повторные повышения АлАТ.

Антительные и антигенные маркеры HCV. В отличие от ГВ, в диагностике которого учитываются антигенные и антительные маркеры HBV, при ГС методом ИФА улавливаются только антитела. Антигены HCV, если и попадают в кровь, то в количествах, которые практически не улавливаются (Fried M.W. Hoofnagle J.N., 1995). Антигены HCV могут быть обнаружены в биоптагах печени при использовании иммуногистохимических методов исследования (Alberti А. et а1. 1990; Krawszins KiK. et al., 1990). Это существенно ограничивает возможности оценки течения и активности инфекционного процесса. Недавно появились указания о разработке нового подхода к индикации антигенов HCV в крови (Moradpour D. Blum Н.Е. 1996). Первым этапом является высвобождение антигенов из клеточных структур путем лизирования сыворотки, вторым - улавливание антигенов с помощью специфических моноклональных антител. Внедрение этого метода в клиническую практику призвано существенно обогатить возможности диагностики и контроля за течением ГС.

Анти-HCV в своем большинстве (за исключением антител к core протеину класса М) не свидетельствуют о продолжающейся репликации вируса, не характеризуют ее активность, могут соответствовать и пастинфекции (Pawlotsky J-M. et а1, 1995; Yuki N. et al. 1995). Приходится также учитывать, что у реципиентов, которым была перелита инфицированная кровь, могут обнаруживаться анти-HCV донора, при однократной индикации не обязательно свидетельствующие о постгрансфузионном заражении ГС (EI-Zayadi А. et а1. 1992). Индикация анти-HCV в основном решает задачу этиологического диагноза, однако в условиях динамического контроля в значительной мере характеризует течение инфекции (острое, хроническое) и решает задачу прогноза. У больных хроническим ГС анти-HCV обнаруживаются в крови не только в свободной форме, но и в составе циркулирующих иммунных комплексов (Shindo М. et а1. 1995). Их содержание относительно большее при развитии HBV/HCV микст-гепатита (Tsai J.-F. et а1., 1995).

Антитела образуются к каждому из вирусных белков, расположенных в структурной и неструктурной области HCV. Этим определяется их неодинаковая специфичность и, соответственно, разная диагностическая информативность индикации. Для скрининговой индикации антиHCV используют метод ИФА, а в качестве подтверждающего референс-теста метод иммуноблота (RIBA). Первая тест-система на основе индикации антител к С-100-3 в ИФА быстро получила повсеместное применение в клинической, эпидемиологической практике, при отборе доноров. Однако она позволяла улавливать антитела в зоне, характеризующей всего 12% вирусного полипротеина, причем исключительно в неструктурной области (NS 3, NS 4). Кроме того искусственный рекомбинантный антиген С-100-3 не полностью совпадает с натуральными вирусными белками, что предопределяет его слабую иммуногенность. Антитела к С-протеину (core Ag) с помощью антигена С-100-3 вообще не улавливаются. Все это предопределило малую специфичность индикации анти-HCV и большое число ложноотрицательных результатов, особенно в фазу хронического ГС. У больных с выраженной гипергаммаглобулинемией, наоборот, тест С-100-3 часто даетложноположительные результаты. При индикации антител к С-100-3 особые трудности возникают при решении задачи дифференциального диагноза хронического ГС с аутоиммунным гепатитом, криоглобулинемией, коллагенозами.

Тест-системы 2-го поколения позволяют улавливать антитела к белкам в разных зонах генома, причем не только неструктурной, но и струшурной области (Aoki S. К. et а1., 1994; Quiroga J.A. et aL, 1995). Их преимуществом явилась прежде всего высокая специфичность, а также возможность более полного представительства антигенного спектра HCV. Использование тест-систем 2- го поколения позволило существенно улучшить отбор доноров и уменьшить угрозу развития посттрансфузионного ГС (Gonzalez А. et а1., 1995). Вместе с тем и при использовании тест-систем 2- го поколения не исключены ложноотрицательные результаты, в частности, у больных с необычными для данного региона генотипами HCV (Gross J.B. Persing D.H., 1995). Наиболее совершенны тест-системы 3-го поколения. Их использование для скрининга доноров практически исключает возможность постгрансфузионного заражения ГС (Barrera J.M. et а1., 1994; Lee S.R. etal., 1994).

Согласно материалам Нижегородского гепатологического центра, информативность исследований существенно повышается при оценке характеристики спектра анти-HCV, обязательно в условиях динамического контроля (рис. 61, данные А.Ю.Афанасьева и Н.М.Травиной). Такая система наблюдения позволяет учесть изменения соотношения антител к разным антигенам HCV в разные сроки. Оценка результатов только разовых исследований не всегда убедительна с учетом возможности, так называемой, фазы <окна>. Динамический контроль, в частности, оказался особенно важным для разграничения острой фазы ГС от хронической. Как показано на рисунке, в острую фазу HCV-инфекции при первичном обследовании почти у всех больных выявились антиHCV core классов М и G, как правило) при отсутствии антител к неструктурным белкам. При повторных исследованиях анти-HCV класса М закономерно исчезали и, наоборот, резко возрасталa чacтотa выявлeния aнтитeл к NS4 (Зубoв C.B. и дp.,  1995; Афанасьев А.Ю. и др., 1996). Имеются указания о преимущественной частоте выявления анти-HCV IgM у больных хроническим ГС, вызванным генотипами HCV 1b и la (Pawlotsky J.-M., 1995). В латентную фазу анти-HCV класса IgM появляются во время обострений, большей частью в сочетании с повышением АлАТ. Отметим, что при HCV-инфекции динамический контроль за АлАТ существенно дополняет учет динамики анти-HCV и является важным критерием оценки течения болезни, более информативным, чем при других вирусных гепатитах, в частности, HBV-инфекции. Вместе с тем соотношение в результатах индикации анти-HCV IgM и содержании АлАТ далеко не абсолютное (Pawlotsky J.-M. et а1. 1995). В фазу реактивации, при развитии хронического ГС, в крови закономерно обнаруживаются анти-HCV core причем не только класса G, но и М, и антитела к неструктурным белкам.

Принятые в нашей практике подходы к оценке результатов индикации анти-HCV позволили установить, что из числа наркоманов, у которых ГС был диагностирован первично, более чем у половины (59.4%) выявились признаки не острой, а хронической, преимущественно латентной фазы ГС (рис. 63). Тест-системы 2-го поколения были важны и для оценки репликативной активности HCV. Согласно нашим материалам, из числа антительных тестов активность инфекционного процесса характеризует прежде всего обнаружение анти-HCV класса М (Афанасьев А.Ю. и др., 1995). При благоприятном исходе острого ГС продолжительность циркуляции анти-HCV IgM в крови большей частью не превышает 2 мес. Более длительная циркуляция соответствует хронизации инфекционного процесса.

Количественная оценка концентрации анти-HCV IgM, в отличие от анти-НВс IgM, весьма затруднительна в связи с их малым содержанием и не используется в клинической практике. Вместе с тем наш опыт подтвердил возможность раздельной оценки содержания анти-HCV IgM и IgG в относительных единицах S/co (cut off) с вычислением коэффициента анти HCV core IgG/IgM, являющегося важным критерием контроля течения ГС (рис. 65, Афанасьев А.Ю., 1997). Количественная оценка содержания анти-HCV особенно важна в процессе лечения больных интерфероном (TauraY.etal., 1995; LohrH.E., 1996; Yochimura 1. etal., 1996).

Индикация HCV-PHK. В связи с отсутствием антигенных маркеров HCV, контроль за РНК у больных ГС приобретает особенно важное значение. В связи с относительно малой концентрацией для индикации HCV-PHK может быть использован только метод ПЦР с использованием для исследования синтетической ДНК (Gerken G. et а1, 1996). Обнаружение в крови HCV-PHK является единственным арбитражным критерием, характеризующим вирусемию, свидетельствующую о продолжающейся репликации HCV. Определение HCV-PHK в крови называют <золотым стандартом> диагностики и разграничения разных фаз течения и исходов ГС. Только на основе определения HCV-PHK стало возможным генотипирование вируса, существенно повысившее информативность лабораторного обследования больных. РНК удается обнаружить не только в сыворотке крови, но и в составе циркулирующих иммунных комплексов (Aiyma Т. et at., 1996; Morita Т. et а1., 1996; Sansonno D. et al., 1996). В острую фазу гепатита РНК выявляется в крови уже через 1-2 недели после заражения, т.е. задолго до появления анти-HCV (Баранова Е.Б. и др., 1996). В дальнейшем обнаружению HCV-PHK соответствует и выявление анти-НСУ core IgM (Quiroga J.A. et al. 1995). Наиболее информативна количественная оценка содержания РНК, хотя она и преимущественно трудна, сравнительно с учетом содержания HBV-ДНК (Pawlotsky J-M., 1997). Фирмой Chiron, впервые разработавшей рекомбинантный пептид С-100-3, положивший начало ИФАивдикации анти-HCV, недавно предложен новый тест Quantiplex, позволивший полуколичественно оценивать содержание HCV-PHK в крови (Jacob S. et а1, 1997). Установлено, что при высоком содержании HCV-PHK в сыворотке крови большей частью она обнаруживается и в биоптатах печени (Coelho-Little Е., 1995; Terrault N,A. et al., 1997). Высокоинформативен динамический количественный контроль за HCV-PHK, позволяющий уже в латентную фазу инфекционного процесса, иногда лаже при отсутствии анти-HCV, прогнозировать дальнейшее течение ГС. ПЦР-индикация РНК, причем не только в сыворотке крови, но и в биоптатах печени, имеет важное значение и в подтверждении роли HCV в формировании гепатоцеллюлярной карциномы. У данной категории больных HCV-PHK нередко регистрируется и при отсутствии анти-HCV в крови (Schmidt W.N. et al, 1997). Имеются данные об избирательной концентрации HCV--PHK в малигнизированных участках ткани печени (Alberti А., 1995). Вместе с тем, как подчеркивают Sh.Sherlock и G.Dusheiko (1991), J.I. Esteban (1995) индикация HCV-PHK настолько высокочувствительна, что могут возникать затруднения в интерпретации результатов,

Критерии установления фазы ГС.

Наряду с подтверждением нозологического диагноза гепатита С в практических целях, как было отмечено, принципиально важно уточнение фазы инфекционного процесса, разграничение острой, латентной и фазы реактивации. В этом отношении оценка специфических антительных маркеров HCV к разным антигенам и разного класса с учетом их содержания и особенностей спектра существенно дополняют клинико-эпидемиологические данные. Арбитражным контролем служат результаты индикпции HCV РНК методом ПЦР.

Критерии острой фазы

·      Наличие точки отсчета по данным эпиданамнеза (факультативный признак)

·      Синдром острого гепатита при отсутствии указаний на подобные заболевания в прошлом

·      Выявление признаков нерезко выраженной жептухи: субиктеричность склер, потемнение мочи и посеепчение кала, легкое пожелтение слизистых и кожи (факультативный признак)

·      Значительное повышение АлАТ (в 5 раз и больше)

·      Обнаружени еанти-НСVсоге IGМ и споказателями коэффициента анти-HCV IgG/lgM в пределах 3-4 УЕ при отсутствии aнти-HCV-NS4

·      Обнаружение HCV-PHK в крови (при количественной оценке в высоком содержании)

Критерии латентной фазы

·           Наличие в анамнезе указаний на острую фазу (факультативный признак)

·           Отсутствие цинических проявлений (возможна гепатомегалия)

·           Повышение АлАТ(< Зраз)

·           Обнаружение анти-HCVcore IgG при отсутствии анти-НСV-core IgM, выявление анти-HCV NS4

·           Непостоянное обнаружение HCV-PHK (при количественной оценке в низкая содержании)

Критерии перехода в фазу реактивации

*      Начичие в отдаленном анамнезе указаний на острую фазу (факультативный признак)

*      Появление клинических признаков хронического гепатита

*      Повторное нарастание АлАТ (> Зраз)

*      Закономерное обнаружение анти-HCV core IgM, преимущественно в высоком содержании при сохранении анти-HCV core IgG и анти-HCVNS 4. Снижение коэффициента анти-HCV core IgG/IgM

*      Нарастание содержания HCV-PHK

Критерии НСV-пастинфекиии

a      Указания на острую фазу ГС в анамнезе (факультативный признак)

a      Отсутствие клинических проявлений (возможна остаточная гепатомегалия)

a      Нормальныe пoкaзaтели AлAT

a      Возможно обнаружение анти-HCV core IgG и анти-HCV NS 4 при отсутствии анти-HCV core IgM

a      Стабильно отрицательные результаты индикации HCV-PHK в повторных исследованиях

Приведенные в таблицах критерии разграничения разных фаз течения HCV-инфекции должны рассматриваться как интегрально-информативные, т.е. информативные только в своей совокупности, но, конечно, не абсолютные. Решающее значение имеют данные динамического наблюдения. Так, в клинически раннюю фазу ГС у части больных близкие результаты разовых исследований могут соответствовать как острой, так и хронической стадии инфекционного процесса. Более определенны результаты исследований в клинически позднем периоде ГС, при наступлении фазы реактивации. Однако и они требуют повторных подтверждений. Это относится и к установлению HCV-пастинфекции. Непременным условием раздельной диагностики каждой из фаз течения HCV-инфекции является, по крайней мере, предположительный учет давности болезни.

В соответствии с общепринятыми критериями острая фаза может продолжаться не более б месяцев. Далее у 1/5 больных она заканчивается выздоровлением, у 4/5 - трансформируется в латентную. Даже при благоприятном исходе ГС реконвалесценция) сравнительно с ГВ, затяжная. Длительность латентной фазы варьирует в самых широких пределах до 10-15-20 лет и более. Характеристика ее продолжительности в значительной мере определяется сроками наблюдения с повторной индикацией анти-HCV core IgM. В наших материалах у небольшой части больных ГНАНБ с парентеральным механизмом заражения такие наблюдения продолжались до 15 лет. По мере увеличения продолжительности болезни частота возобновления циркуляции анти-HCV core IgM прогрессивно возрастала. Особенно очевидный скачок, знаменующий наступление фазы реактивации, регистрировался при обследовании больных спустя 9-10 лет и больше.

Для установления начала фазы реактивации высокоинформативен динамический количественный ИФА-контроль с оценкой соотношения содержания анти-HCV core классов G и М с вычислением коэффициента IgG/IgM. В острую фазу ГС величина коэффициента низкая (в пределах 3- 4 УЕ), что соответствует отчетливому преобладанию М-антител и характеризует высокую активность инфекционного процесса. В латентную фазу коэффициент возрастает в 1.5-2 раза, что отражает выравнивание содержания М- и G-антител и соответствует минимальной репликативной активности. Критерием начала фазы реактивации служит повторное снижение коэффициента до уровня острой фазы. Такие сдвиги регистрируются в более поздние сроки, в наших наблюдениях спустя 5-10 лет.

Дифференциальный диагноз.

Проводится прежде всего с хроническими формами ГВ и ГD. Из разных вариантов хронического ГВ по своей характеристике ближе к ГС интегративные формы, также отличающиеся вялым малосимптомным многолетним течением. Трудности дифференциального диагноза, как уже было отмечено, усугубляются нередким развитием HBV/HCV микстгепатита. Поэтому даже выявление у больных специфических маркеров HBV (HBsAg, анти-НВс) не исключают одновременного развития хронического ГС. Решающее значение имеет сочетанная индикация широкого комплекса маркеров HCV и HBV.

HCV и аутоиммунный гепатит. Важным самостоятельным аспектом проблемы является взаимосвязь HCV-инфекции и аутоиммунного гепатита. Широкие скрининговые исследования антиHCV при хронических болезнях печени выявили избирательную частоту их обнаружения у больных аутоиммунным гепатитом. Поначалу индикация проводилась с помощью тест-систем 1-го поколения и полученные результаты были расценены как неспецифические. Однако близкие результаты были получены и при использовании более совершенных тест-систем. Избирательная частота HCV-инфекции при аугоиммунном гепатите подтверждается и при определении HCVРНК методом ПЦР. С другой стороны, у больных хроническим ГС нередко обнаруживаются аугоантитела - ревматоидный фактор, антитироидныЙ иммуноглобулин) антиядерные антитела и др. (Pawlotsky J-.M. et а1., 1995).

Последние годы данный аспект проблемы явился предметом специального изучения (Manns М.Р., 1994). Важно было решить показаны ли больным аутоиммунным гепатитом с положительными результатами индикации маркеров HCV глюкокортиостероиды или предпочтительна противовируснаятерапия(ТгапА., 1994; VetterD.etal., 1994;BuschenfeldeK-H.M.etal., 1995;Czaja A.J., 1995; Durazzo M. et а1., 1995; Lohse A.W. et al., 1995; Muratori L. et а1., 1995). Детальный серологический анализ подтвердил гетерогенность аутоиммунного гепатита. Причем было установлено, что анти-HCV с преимущественной частотой обнаруживаются при аутоиммунном гепатите 2 типа - субтипе 2b .

Субтип 2b, в отличие от классического аутоиммунного гепаггита (субтип 2а), весьма близок по течению к хроническому ГС. При данном субтипе регистрируется слабая реакция больных на ГКС. Другим объяснением явилось предположение о том, что HCV-инфекция <запускает> механизмы формирования аутоиммунного ХАГ, возможно в результате нарушений процессов апоптоза гепатоцитов (Mountzy D. et al., 1996). Такой преимущественной способностью обладает HCV 1 а. Это подтверждают существенные различия в частоте обнаружения анти-HCV у больных аутоиммунным гепатитом, регистрируемого в разных регионах - например, в Италии до 90%. Развитие аугоиммунных механизмов, только меньшей выраженности, описано и при некоторых других вирусных инфекциях (HDV, Herpes simplex-l, вирус Эпштейна-Барр). Остается невыясненным, какие механизмы лежат в основе трансформации транзиторных аутоиммунных реакций, присущих вирусным инфекциям, в стабильные, определяющие самопрогрессирующий характер патологических изменений в печени. F.B.Bianchi et а1. (1993) считают, что решающее значение имеет генетическая предрасположенность больныхк формированию аутоиммунного гепаггита. Особенности распределения разных HLA-фенотипов на разных территориях, наряду с неодинаковой структурой генотипов HCV, также могут обусловить отмеченные различия в частоте обнаружения анти-HCV у больных аутоиммунным гепатитом (Jurado А. et а1, 1997). Согласно третьему объяснению, избирательная частота выявления антиHCV может быть связана с так называемой молекулярной мимикрией. Основным критерием установления аутоиммунного гепатита 2-го типа является накопление LKM 1-антител (табл. 41). Допускают, что в их присутствии индикация анти-HCV может давать ложноположительные реакции. Наиболее очевидны критерии дифференциального диагноза хронического ГС с аутоиммунным гепатитом 1 типа (гл. 6).

HCV и смешанная криоглобулинемия. Криоглобулинемия 2-го типа, как и аутоиммунный гепатит, у больных хроническим ГС регистрируется с избирательной частотой. Это подтверждено по данным индикации и анги-HCV и HCV-PHK (Misani R. et а1. 1994; Safadi R. et al., 1994; Hartmann H. etal., 1995iRuivardM. etal., 1996; SansonnoD. etal. 1997). HCV индуцирует развитие криоглобулинэмии при хроническом течении болезни, преимущественно у больных с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. Согласно публикациям последних лет, у больных криоглобулинемией 2-го типа анти-HCV выявляются в 42-80% (Van Thiel D.H. et al., 1995). С другой стороны, установлено также, что при хроническом ГС признаки криоглобулинемии выявляются в 36-45% (Hadziyanis S.J., 1995). К клиническим признакам криоглобулинемии относят прежде всего постоянное ощущение слабости) боли в суставах, сочетающиеся с признаками системного васкулита. Васкулит может протекать с развитием пурпуры. Существенно реже развиваются синдром Рейно, мембранозно-пролиферативный нефрит, перикардит, периферические невриты. Критерием подтверждения диагноза смешанной криоглобулинемии 2-го типа служит установление повышенного содержания аутоантител, в частности ревматоидного фактора. Причем высокий уровень аутоантител находят не только в сыворотке крови, но и, это особенно информативно, в криопреципитатахбиоптатов печени (Agnello V. etal., 1992;LeveyJ.M. etal., 1994). Признаки смешанной криоглобулинемии 2-го типа выявляют и при заболеваниях печени иной этиологии, однако с существенно меньшей частотой. Эти данные и служат основными критериями дифференциального диагноза. Роль HCV-инфекции в этиопатогенезе смешанной криоглобулинемии 2-го типа получила дополнительные подтверждения в успешном опыте применения при лечении данной группы больных препаратов альфа-интерферона (Ferri С. et al., 1993; Pingel S. et al., 1994; Moses P.L. et al., 1997). Хотя описаны и отрицательные результаты интерферонотерапии при криоглобулинемии (MarcellinP., 1995).

Лечение.

Правила госпитализации при ГС инструктивными материалами не регламентированы. Хроническое течение предопределяет преимущественно амбулаторное лечение больных. Вместе с тем, при клинически манифестных формах ГС (острая фаза, фаза реактивации) показана первичная госпитализация больных, важная для подтверждения диагноза, уточнения формы болезни, оценки репликативной активности HCV, выработки программы лечения. Методы базисной безлекарственной и лекарственной патогенетической терапии те же, что и при вирусных гепатитах иной этиологии. Программа лечения устанавливается с учетом фазы HCV-инфекцни (острый гепатит, хронический гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома) и состояния больных (гл. 3,5,6). Больные с тяжелым течением ГС подлежат неотложной госпитализации. Как и при других сывороточных гепатитах, принципиально важным является установление показаний для этиотропной терапии и выбор адекватной программы ее проведения. В латентную фазу HCV-инфекции, на всем ее протяжении, терапевтическая тактика ограничивается предупредительными мероприятиями (гл. 6).

При лечении больных ГС, как и ГВ, испытывались разные противовирусные средства: ацикловир, фоскавир, ганцикловир, азидотимидин, диоксиинозины и др. Однако, хотя первые публикации в отношении опыта применения этих препаратов были положительными, продолжения они не получили. Это относится и к применению гаммаи бета-интерферона. В конечном счете, все эти препараты в терапии ГС самостоятельного применения не получили. В отличие от HBVинфекции, при HCV-инфекции не подтверждена терапевтическая эффективность ламивудина. Основными лицензированными противовирусными средствами, широко применяемыми во многих странах мира для лечения больных хроническим ГС, являются препараты альфа-интерферона (Alter H.J., 1995; RyffJ.-C., 1995; ColquhounS.D., 1996; Craxi A. etal., 1996; Niederau С. etal., 1996; Woo M.H. et al., 1997).

Задачи интерферонотерапии HCV-инфекции те же, что и при ГВ - подавление активной репликации вируса, прекращение инфекционного процесса и на этой основе достижение регрессии патологических изменений в печени, предупреждение формирования цирроза и угрозы малигнизации. Показания для назначения препаратов альфа-интерферона определяются установлю репликагивной активности HCV. Основными критериями служат положительные результаты дикации HCV-PHK и анти-HCV IgM в крови, а также HCV-PHK и HCV-Ag в биоптатах печени. Непременным условием для назначения интерферона считают также повышение исходного уров АлАт (Serfaty L. et а1., 1996; Hoofhagle J.H., D. DiBisceglie A.M., 1997). При ГС основные критерии успеха: устойчивое исчезновение HCV-PHK или, при количественной оценке, снижение ее содержания, исчезновение анти-HCV IgM. Последние годы появилась так же возможность ywij динамики изменчивости HCV по данным оценки степени разнородности quasispecies, а так Ц количественного содержания антител (Lohr H.F. et а1., 1996; Nagasaka A. et а1., 1996). Снижение активности инфекционного процесса соответствует благоприятная динамика клинических данных - уменьшение размеров печени, при желтушных формах - ликвидация желтухи, прекращу ние обострений, нормализация показателей АлАТ, уменьшение морфологических изменений i печени. В условиях длительного наблюдения подтверждается подавление процесса фиброзирования, свидетельствующее об уменьшении вероятности формирования цирроза печени, а также уг розы малигнизации (Тгеро С. et а1. 1994; Alberti А., 1995; Hiramatsu N. et а1., 1995). Коррелящи динамики результатов определения HCV-PHK и АлАТ далеко не абсолютна. Суммарными пока зателями служат увеличение продолжительности и улучшение качества жизни, чему соответ ствует повышение индекса Карновского (Carithers R.L., 1995, гл. 6). После успешного курса лече ния интерфероном продолжительность жизни больных ГС, сравнительно с контролем, особенш у больных молодого возраста, существенно увеличивалась (Bonnet W.G., 1995). На этом основа нии была даже разработана программа расчета экономической эффективности интерферона в те рапии больных хроническим ГС (Dusheiko G.M. 1994; Рафальский В.В. и др., 1997).

Однако стабильные положительные результаты лечения интерфероном при хроническом ГС удается достичь не более чем у 20-25% больных (Douglas D.D. et а1., 1993; Fried M.W., Hooftiagi J.H. 1995; Sharara S.J. et а1., 1996; Bhattacharya l. 1997), а у пожилых больных - всего у 10% (Irautwein С., Manns М.Р., 1995). Столь редкий устойчивый терапевтический успех ставит по. сомнение саму возможность подавления репликативной активности HCV при хроническом течении инфекции. Некоторые авторы даже склонны считать, что при хроническом ГС результаты лечения соответствуют не столько противовирусному, сколько иммуномодулирующему действию интерферона (Dusheiko G., Simmonds P., 1994). Вместе с тем на современном этапе при лечени больных хроническим ГС препараты интерферона пока не имеют альтернативы (Шерлок Ш . 1996 Спонтанная потеря HCV-PHK регистрируется только с частотой 0,6/100 человек в год (Kin P.D. 1996).

Пpoгpaма терапии.

Имеет первостепенное значение: оптимальная дозировка, обоснованость курса лечения, возможное предупреждение побочного действия интерферона, сочетанно применение с другими препаратами, потенцирующими его действие - призваны явиться важнь ми составляющими терапевтического эффекта. При HCV-инфекции, как и при ГВ, в основно применяют препараты рекомбинантного альфа-2-интерферона, прежде всего интрон А (гл. 5,6). Имеется опыт успешного лечения хронического ГС и натуральным альфа-интерфероном (Simo D.M. et а1., 1997).

При хроническом ГС интрон А назначают по 3 млн ME в сутки, подкожно или внутримышечно, 3 раза в неделю в течение 6 мес (Blum Н.Е. et а1., 1995). Такую программу лечения рассматривали как оптимальную. Вместе с тем, ее результаты очень индивидуальны. Имеются указания том, что у положительных респондентов с успехом могут быть применены и меньшие дозы ш терферона - 1.5 млн ME (Sanchez-Tapias J.M. et а1. 1996; Imai Y. et а1., 1997). Первостепенное значение имеет динамический контроль в процессе лечения. Респондентами, положительно ре гирующими на лечение, становится лишь половина больных. У них уже на протяжении первых 1-2 мес. лечения закономерно снижается содержание или даже полностью исчезает HCV-PHК (Hoofnagle J.H., Di Bisceglie A.M., 1997). Положительную динамику подтверждают и данные морфологического контроля биоптаггов печени - уменьшение некробиотического и воспалительного процессов, а также фиброзирования печени (Reichard О., 1995). Сравнительно с больными хроническим ГВ, при ГС регистрируется иная динамика АлАТ. В связи с присущим HCV прямым цитопатическим действием благоприятная реакция на интерферон не знаменуется цитолигическим кризом с повышение АлАТ, а постепенным снижением трансаминаземии (Piazza М. etal., 1993). Установлено стимулирующее влияние альфа-интерферона на иммунные механизмы. Гак, в процессе лечения отмечено увеличение субпопуляции вирусспецифических CD4+ Т-клеток, направленных против HCV- NS 3 (Zhang L-X. et al, 1997). Из числа больных, у которых в процессе лечения интерфероном показатели АлАТ нормализовались, примерно у 20% в крови сохранялась HCV-PHK и в дальнейшем, спустя 6-12 мес, у них регистрировался рецидив (Lau J.Y.N. et al., 1993; Chemello L. et al. 1996). Вместе с тем, отсутствие нормализации АлАТ через 2- 3 месяца от начала лечения заставляет усомниться в возможности достижения стабильных результатов. С другой стороны, при хроническом ГС, в отличие от ГВ, высокий исходный уровень АлАТ не рассматривают как критерии благоприятного терапевтического прогноза (Pigliaro L. et а1. 1994).

Благоприятные сдвиги сохраняются на всем протяжении курса лечения. Однако после отмены интерферона положительные результаты стабилизируются менее, чем у половины больных (Garson J.A., 1995; Hanada Н. et al., 1995; Lebovics E. et al., 1995). Критерием устойчивых результатов лечения считают сохранение благоприятных сдвигов в течение 6 мес после окончания курса, прежде всего исчезновение HCV-PHK и анти-HCV IgM в крови. Недостаточно изучены отдаленные результаты лечения с интервалом в 5-10 лет, которые позволили бы более полно оценить значение интерферона в предотвращении HCV-цирроза печени и развития гепатокарциномы (Nishiguchi S. etal., 1995). У отрицательных респондентов течение ГС в процессе лечения интерфероном и после его отмены существенно не меняется. Попытки повторного лечения резистентных больных с применением более высоких доз интерферона (6-10 млн ME) далеко не всегда обеспечивали успех (Chemello L. et al., 1995; Marccllm P. et al., 1995; Bonkovsky H.L. 1996; Lindsay K.L. et al., 1996; TassopoulosN. et al., 1996; Lam N.P. et aL, 1997; Simon D.M. et al., 1997; Van Thiel D.H. et al., 1997). При хроническом ГС, в отличие от хронического ГВ, как полагают, преимущественные обоснования имеет не столько повышение дозы, сколько увеличение продолжительности курса лечения.

Предполагается, что слабая начальная реакция на интерферон в определенной мере может быть обусловлена низкой <вирусной нагрузкой> в связи с присущей HCV постоянной изменчивостью антигенной структуры. При длительном курсе лечения имелись основания ожидать более сильный (утвет больных на интерферон (Saracco G. et а1., 1993; Reichard 0. et а1., 1994; BaUsteri W.F., 1995; Esteban R. 1995; Ferenci P., 1995; Piccinino F. et al. 1995; Yuki N. et а1., 1995; Fridlander L. et al., 1996; Poynard T. et а1., 1996). Однако в клинической практике увеличение продолжительности курса интерферонотерапии до 18 и даже 24 мес далеко не всегда обеспечивало ощутимое преимущество (Damen М. et а1., 1997). Тем не менее оно позволило довести долю больных с благоприятными устойчивыми результатами лечения до 30-35%. При хроническом ГС оптимальным считают увеличение продолжительности лечения до 12 месяцев. Более длительные курсы интерферонотерапии мотуг оказаться небезопасными (Jonet P. et al. 1994; Chemello L. et al., 1995; Farrell G.C. 1995; Marcelirn P. et al., 1995; Poynard T. et al. 1996; Bhattacharaya 1., 1997). Высокие дозы интерферона в связи с преимущественным побочным дейстием могут привести к необходимости немедленного прекращения лечения (Lindsay K.L. et al. 1996).

При повторном назначении интерферона больным хроническим ГС, у которых при первичном лечении не удалось достичь устойчивых результатов) следует руководствоваться теми же критериями, что и при хроническом ГВ (гп.б). Повторные курсы лечения следует считать показанными только положительным респондентам, адекватно отреагировавшим на интерферон, но с неустойчивой транзиторной реакцией. В этом случае, по крайней мере потенциально, можно рассчитывать на успех повторного курса интерфероиотерапии с увеличением дозировки или продолжительности лечения (Marcellin P. et al., 1994; Ризетто М., 1995). С другой стороны, у отрицательных респондентов, т.е. больных хроническим ГС, у которых уже при первой попытке применения интерферона 2-х месячный контроль не выявил положительных сдвигов) дальнейшее продолжение лечения, а равно и назначение повторных курсов, по-видимому, не имеют оснований. Некоторые авторы рекомендуют назначать при хроническом ГС повторные курсы лечения интерфероном в фазу обострений (увеличение HCV-PHK, выявление анти-HCV класса IgM, повышение АлАТ). При этом) как полагают, могут быть использованы даже относительно меньшие дозы интерферона (Bresci G. et а1. 1995; Gerken G. et al. 1995). Прерывистые курсы интерферонотерапии способствуют уменьшению побочных эффектов (ltoh Н. et а1.) 1996). Наряду с уточнением дозировки, режима назначений и продолжительности курса при хроническом ГС принципиально важны имеющиеся указания о сравнительной эффективности разных препаратов альфа-интерферона. Применялись натуральные и рекомбинантные препараты типов 2а и 2b. Наибольший опыт накоплен в отношении рекомбинантного альфа-интерферона 2b. По итогам сводного мета-анализа J.H.Hoofnagle и A.M.DiBisceglie (1997) пришли к выводу, что .к настоящему времени имеется мало доказательств относительно преимущественной эффективности или лучшей переносимости какого-либо препарата, хотя для каждого из них требуются разные оптимальные дозы.. При первичном применении интрона и вэллферона частота положительных результатов оказалась близкой (Bacon B.R. et al. 1995; Marcellin P. et al. 1995; Simon D.M. et al., 1995). Стоимость курса лечения вэллфероном - 3180 долларов оказалась лишь несколько меньшей, чем рофероном -3244 долларов (Rumi М. et а1. 1996). Высказывалось мнение, что у положительных респондентов вэллферон может обеспечивать преимущественную устойчивость терапевтического эффекта. Нишу вэлферона видели при его повторном назначении больным хроническим ГС с транзиторным неустойчивым терапевтическим эффектом рекомбинантных препаратов (Antonelly G. et al., 1995; Kumada T. et а1. 1996). Имеется опыт и сочетанного применения натуральных и рекомбинантных препаратов, так называемой “консенсус - интерферонотерапии” (Tong M.J. et а1., 1995). Однако все эти направления требуют дальнейшего накопления фактических материалов. Наряду с препаратами экзогенного интерферона, рекомбинантными и натуральными, при хроническом ГС, по аналогии с хроническим ГВ, испытывается лечение интерфероногенами, в частности, неовиром. В Нижегородском гепатологическом центре в настоящее время начаты такие наблюдения.

Возможности прогнозирования результатов.

Отбор больных. J.H.Hoofnagle, впервые применивший интерферон при хроническом ГС (1986), в последней публикации (1997) видит реальную перспективу улучшения результатов лечения, прежде всего, в более строгом отборе больных в полном соответствии с установленными показаниями. В этом видят оптимальную стратегию интерферонотерапии больных хроническим ГС (Marcellin P. et а1. 1996). При отборе больных, как и при хроническом ГВ, учитываются признаки) позволяющие с большей или меньшей вероятностью прогнозировать благоприятные результаты - так называемые предикторы (гп.б). Согласно опубликованным сводным материалам крупнейших гепатологических центров) к ним следует отнести прежде всего возможно раннее начало лечения, оптимально в пределах первого года после заражения (Тshibashi K. et al., 1995; Sharara A.J. et al. 199). Поскольку давность заболевания при хроническом ГС часто установить не удается, приходится в значительной мере ориентироваться на возраст больных. Предпочтительные результаты лечения интерфероном чаще достигаются у молодых. Правда, какого-либо регламентированного возрастного ценза в этом отношении не установлено. Этому соответствует и преимущественная частота установления благоприятных результатов лечения интерфероном у детей, больных хроническим ГС (Balistreri W.F. 1995; Ruiz-Moreno M. et al., 1995). Широкое применение препаратов интерферона в терапии хронического ГС у детей, кроме всего прочего, обосновывается априорным отсутствием выраженных признаков цирроза печени.

Имеются указания о предпочтительных результатах лечения хронического ГС у женщин, сравнительно с мужчинами (Lok А., 1995). Дополнительное значение может иметь и оценка массы тела больного, в частности отсутствие избыточного веса (Pawlotsky J-.M, et а1. 1996; Lam N.P. et al., 1997). Прогностически информативны данные морфологического контроля биоптатов печени (Kumagai N. et al., 1996). Умеренные инфильтративные изменения в портальных полях при отсутствии признаков выраженного цирроза печени позволяют прогнозировать благоприятную реакцию на интерферон. Наличие морфологических и клинических признаков выраженного цирроза печени, в частности портальной гипертензии (асцит, варикозные кровотечения), энцефалопатии существенно снижают вероятность успеха (Jonet P. et al, 1994; Fried M.W, Hooftiagle J.H., ]995;РизеттоМ., 1995; Bhattacharay al.,  1997). Согласно сводным материалам 5 госпиталей из 384 больных в фазе компенсированного цирроза печени, индуцированного HCV, со сроком наблюдения в 5 лет, показатели переживания у получавших и не получавших курс лечения интерфероном близкими (Fattovich G. et al, 1997). Прогностически негативно оценивают и устойчивую желтуху, большей частью соответствующую развитию холестаза (Serfati L. et al., 1993). Существенное значение, как и при хроническом ГВ (гл.б), имеет отягощение преморбидного фона - алкоголизм, наркомания, гомосексуальная ориентация, наличие ВИЧ-инфекции и других заболеваний, протекающих с иммунодефицитом (Boyer N. et а1. 1992; Soriano V. et al., 1996). Наряду с этим имеются указания о положительных результатах лечения интерфероном больных хроническим ГС, в прошлом наркоманов, которые прекратили употребление наркотиков. Следовательно, именно продолжение применения наркотических средств определяет избирательную резистентность к лечению интерфероном (Strolin P. et al, 1997). Преимущественные трудности интерферонотерапии возникают у больных хроническим HCV/HBV микст-гепатитом (Saracco G. et а1. 1995; Sherlock Sh., 1995; Thomas H., 1995; Zignego A. et al., 1997).

В прогнозировании реакции больных хроническим ГС на интерферон, наряду с клиническими данными, учитываются и результаты лабораторных исследований, в частности) нормальные или близкие к норме показатели исходного уровня АлАТ рассматриваются как критерий отрицательного прогноза. У таких больных применение интерферона может оказать скорее повреждающее, чем полезное действие. Это относится прежде всего к лечению больных, инфицированных HCV lb. Низкий исходный уровень гаммаглутамилтранспептидазы и, наоборот, повышенное содержание интерлейкина-10 оценивают как критерии благоприятного прогноза (Van ThielD.H.etal., 1995; SerfatiL.etal., 1996; Kuzushita N. et а1. 1997). Контроль за накоплением в крови эндогенного альфа-интерферона не имел существенного прогностического значения. Так, из числа 22 больных хроническим ГС, у которых в процессе интерферонотерапии (9 млн ME в течение 12 мес) уровень альфа-интерферона в крови достиг высокого уровня (свыше 125 пг/мл), устойчивые результаты были зарегистрированы лишь у одного (Pirisi С. et а1, 1997). Важное значение в прогнозировании терапевтического эффекта интерферона имеет исследование содержания железа в биоптатах печени. Значительное отложение железа характеризует отрицательный прогноз (Olynyk J.K. et а1. 1995; Ризетто М., 1995; Hague S. et al.) 1996). Менее информативно повышение содержания железа в сыворотке крови - у мужчин выше 32, у женщин - выше 28 мкмоль/л (Arber N. et al., 1995; Lok A., 1995). Накопление железа в определенной мере ограничивает возможности купирования инфекционного процесса при разных инфекциях, в частности при вирусных гепатитах (Bonkowsky H.L. et al.. 1997). Поэтому при лечении интерфероном больных хроническим ГС при наличии избыточного железа рекомендуются повторные кровопускания и назначение антиоксидантов (Hayashi Н. et а1.) 1994; Van Thiel T.H. etal., l996; Bayraktar Y. еtal, 1996). Важное прогностическое значение придают контролю за содержанием тромбоцитов, низкий их уровень рассматривается как критерий отрицательного терапевтического прогноза (Imai Y. et а1. 1997).

Особенно взвешенным и осторожным должно быть назначение интерферона больным, у которых не исключен аутоиммунный гепатит. Обнаружение анти-HCV, само по себе, как было отмечено, задачу дифференциального диагноза не решает. Важно учитывать весь комплекс клинических и лабораторных показателей. При возникновении сомнений в диагнозе рекомендуют даже проводить ex juvantibus лечение глюкокортикостероидами. Назначают пробный курс преднизолона (30 мг в день) в сочетании с азатиоприном (50 мг) в течение 3 мес. Положительные результаты такого курса дополнительно подтверждают аутоиммунную природу гепатита и должны рассматриваться как критерии установления противопоказания для интерферонотерапии. При назначении ГКС может наступить обострение инфекционного процесса с повышением АлАТ (Bechade D. et al., 1996). Вместе с тем считают, что назначение ГКС при хроническом ГС потенциально менее опасно, чем применение интерферона при аутоиммунном гепатите (Rubin R.A. et al., 1994; Shapiro G.D., Friedman L.S., 1995; Tran A. etal., 1997). Установлено, что интерферон может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений (Раро Т.Н. et а1., 1992; Heathcoto E.J., 1995). У больных с аутоиммунной предрасположенностью назначение препаратов интерферона может провоцировать развитие аутоиммунного тироидета (Black М. et al., 1990; Thomas H.C. et al., 1990; Garcia-Bucy L. et al., 1995; Van Thiel D.H. et al., 1995). При лечении таких больных интерферон может быть назначен только после установления отрицательной реакции на стероидную терапию, причем предпочтительно в относительно меньших дозах. И, наоборот, если у больных, оказавшихся резистентными к интерферону, в процессе лечения обнаруживаются аутоантитела, целесообразно назначение ГКС (Piccinino F. et al., 1995).

Близкая ситуация возникает и в отношении аутоиммунного тироидита. Назначение таким больным интерферона может привести к значительному ухудшению их состояния. При появлении признаков тироидита рекомендуется контроль за антитироидными аутоантителами, их выявление рассматривается как противопоказание для лечения интерфероном. При хроническом ГС, протекающим с признаками смешанной криоглобулинемии 2-го типа, эффективность интерферона большей частью низкая (Agnello V. et а1., 1992; Misani R. et al., 1994; Murokami T. et al., 1995). В целях ее повышения рекомендуется сочетанное применение интерферона с глюкокоргикостероидами и другими препаратами иммунодепрессивного действия (MarcellinP., 1995). При отборе больных рекомендуется так же воздержаться от назначения интерферона при наличии сопутствующих депрессивных состояний из-за потенциальной опасности их прогрессирования.

Важное прогностическое значение придают исходному уровню HCV-PHK. Высокое ее содержание, как и при хроническом ГВ высокая концентрация HBV-ДНК, определяет преимущественные трудности лечения, вероятную резистентность больных к интерферону (Arase Y. et al., 1995; De Medina M. Schiff E., 1995; Martinot-Peignoux М. et al., 1995; Kondo М. et al., 1996; MizokamiM.etal., 1996; BallardiniJ.etal., 1997; ImaiY.et al., 1997; ChayamaK.et al., 1997; Shindo M. et al., 1997). Высокое содержание HCV-PHK поддерживает перманентное образование огромных количеств quasispesies, что, в конечно счете, и обуславливает отсутствие или транзиторный эффект интерферона (Frangeui L., 1997). Полагают, что при ГС, в связи с прямым цитопатическим действием HCV, доза инфекта, в частности высокое содержание вирусной РНК в крови, имеет Соринсон С.Н. 235 даже относительно большее значение в оценке терапевтического прогноза, чем при ГВ (Alter H.J. 1995). Вместе с тем раздельная количественная характеристика quasispecies в гипервариабельной зоне HCV (HCV 1), их высокое или, наоборот, более низкое содержание, чувствительность к интерферону не предопределяет (Harada К. et а1., 1996; Polyak S.J. et al.) 1997). Наиболее информатиаен динамический контроль. Снижение содержания HCV-PHK уже после 1-2 недели лечения позволяет рассчитывать на достижение устойчивых положительных результатов (Karino Y. et al., J 997). Наряду с индикацией HCV-PHK в крови, прогностически важен также контроль за ее содержанием в ткани печени (Yotsuyanagi Н. et al., 1995).

Последние годы установлены существенные различия в реакции на интерферон у больных хроническим ГС, индуцированным разными генотипами вируса. При прочих равных условиях выявление генотипа HCV 3,2а, 2b позволяет прогнозировать благоприятные результаты лечения. У таких больных подтверждена эффективность интерферона даже при исходных близких к норме показателях АлАТ (Onto е. et а1. 1997). При генотипах 1 а и, особенно, 1b, как раз преобладающих в России, наоборот, отмечается преимущественная резнстентность к интерферону (Brechot Ch. et al., 1993; Kanai К. et al., 1995; Okamoto Н. et al. 1995; Simmonds P., 1995; Wata K. et al., 1995; Harada K. et al., 1996; lzumi N. et al., 1996; Femandez 1. et а1. 1997; Zeuzem S. et а1. 1997). В объяснении этих различий учитывают значение разных факторов. Допускают, в частности, зависимость чувствительности HCV к интерферону от уровня активности вирусного энзима 2'5'- олигоаденилатсинтетазы. У больных хроническим ГС, оказавшихся чувствительными к интерферону, активность этого фермента была выше, чем у тех, у кого регистрировалась резистентность (Chousterman S. et al, 1997). Приходится учитывать, что ГС, вызываемый генотипом 1b, характезуется большей частью более высокой концентрацией HCV-PHK в крови, что, само по себе, предопределяет преимущественную резистентность к интерферону (Sherlock Sh., Dooley J., 1996). Далее, генотипам HCV 1b и 1а присуща избирательная гипервариабельность, с максимально высокой дисперсностью quasispecies. Это, возможно, и обуславливает худшие результаты лечения интepфepoнoм (Margin S. et al. 1994; Koizumi Z. et al. 1995; Moribe T. et al., 1995; Nagasaka A. et al. 1996; Le Guen В. et а1. 1997; Toyoda Н. et al., 1997). Это подтверждает установленная японскими авторами прямая корреляция между резистентностью к интерферону и генотипической неоднородностью HCV (KanazawaY.et al., 1994; EnomotoN.et al., 1995). Соответственно, генотипирование НСУможет явиться высокоинформативным предиктором терапевтического прогноза. Однако, по-видимому, данная зависимость носит региональный характер, при обследовании больных ГС европейского происхождения она отсутствует (Zeuzem S. et а1. 1997). Отмечено, что преимущественная резистентность к альфа-интерферону больных ГС с генотипом HCV 1b не распространяется на фракцию бета-интерферона (Kurisaki М. et а1. 1997). В перспективе возможно это послужит основанием для разработки дифференцированной программы терапии при выявлении HCV разных генотипов. Имеются указания о преимущественной эффективности при генотипе HCV 1b натуральных интерферонов, в частности вэллферона. Существенно отметить) что зависимость эффективности интерферона от дозы и продолжительности курса лечения регистрируются почти исключительно у больных ГС, вызванным генотипами HCV 2-го и 3-го типов, т.е. чувствительных к интерферону, и не наблюдаются при HCV- lb(ChemelloL.etal. 1995; Lam N.P. et al, 1997). На основании генотипических различий резистентности HCV к ннтерферону фирмой Abbott разработан специальный тест, характеризующий вероятность терапевтического эффекта (Kleter G.E.M. et а1. 1995). Учет результатов генотипирования HCV наиболее информативен в комплексе с другими клиническими и лабораторными показателями, прежде всего с уровнем вирусемии (Kobayashi Y. et а1. 1993). Наряду с генотипическими различиями HCV допускают разную чувствительность к интерферону и отдельных HCV-изолятов в пределах одного и того же генотипа (Herion D., Hoofnagle J.H., 1997). Определенное значение в этом отношении придают обнаружению субтипа HCV 34 (Lohr H.F. et al., 1996).

Наряду с детальной характеристикой HCV, определенное значение в прогнозировании терапевтического эффекта интерферона имеет учет особенностей иммунного ответа. Так, критерием отрицательного терапевтического прогноза считают сохранение в крови анти-HCV IgM, фикси 236 руемое в процессе лечения (Tanaka М. et а1., 1995; Komine F. et al., 1996; Morisko F. et al.) 1997). Исчезновение анти-HCVcore IgM или снижение их содержания характеризуют благоприятный терапевтический прогноз. Рецидивы после отмены интерферона большей частью сопровождаются возобновлением циркуляции М-антител. В этом видзгг известную аналогию с повторным обнаружением анти-НВс IgM у больных хроническим ГВ при нестабильных результатах интерферонотерапии (Negro F. et al., 1995).При исследовании биоптатов печени важным критерием терапевтического прогноза может служить контроль за содержанием внугрипеченочных цитокинов тРНК, являющихся ингерферон-альфа рецепторами - IFN-Rc. Именно, связываясь с этими рецепторами, интерферон проникает в гепатоциты. Проверочные исследования показали, что у больных хроническим ГС с благоприятной реакцией на интерферон количество IFN-Rc оказалось почти в 3 раза большим, чем у отрицательных респондеитов (Dumoulin F.L. et al., 1997; Fukuda R. et al., 1997). Определенное значение имеет учет иммуногенетических факторов (Hwang S-Y. et al., 1994).

Резистентность больных к лечению интерфероном может быть обусловлена и продолжающейся репликацией HCV во внепеченочных очагах, в частности в циркулирующих мононуклеарах (Koskinas J. et al., 1995; K-omme F. et al., 1996; Leroux-Roels G. et al., 1996). Поэтому при решении задачи терапевтического прогноза рекомендуют проводтгь дополнительную индикацию HCV-РНК не только в сыворотке, но и моноцитах (Kusaka S. et al., 1995; Romeo R et al., 1995). Полагая ют, что при положительных результатах индикации HCV-PHK в мононуклеарах для достижения терапевтического эффекта потребуются более высокие дозы интерферона. При этом приходится учитывать преимущественные трудности контроля за HCV-PHK в мононуклеарах в связи с существенно меньшим их содержанием, в 100-1000 раз, сравнительно с уровнем в сыворотке крови. Для оптимизации прогнозирования реакции больных хроническим ГС на интерферон, наряду с учетом отдельных показателей, рекомендуют проводить их интегральную оценку с помощью, так называемого, мультивариантного алгоритма (Yoshioka К. et а1. 1995). Таким путем удается в определенной мере повысить информативность прогноза.

Побочное действие. При лечении больных хроническим ГС побочные эффекты интерферона привлекли к себе относительно большее внимание, чем при ГВ. Это можно поставить в зависимость от необходимости преимущественной продолжительности курса лечения, а также от более частого выявления резистентности. Установлено так же нарастание побочных эффектов интерферона при назначении высоких доз препарата, что подтверждает дозозависимый характер побочного действия интерферона (Okanoue Т. etal., 1996; Lam N.P.et al., 1997). Характеристика побочного действия интерферона при ГС та же, что и при лечении больных ГВ (гл. 5,6). С наибольшим постоянством выявляется, так называемый, гриппоподобный синдром (flu-like syndrome) с температурной реакцией, познабливанием, миалгией, полиартралгией, головной болью. Гриппоподобный синдром может сочетаться с поташниванием, снижением аппетита, быстрой утомляемостью, нарушением сна. Все эти симптомы большей частью выражены нерезко, преимущественно выявляются в первые 2 недели от начала лечения и не препятствуют его продолжению. При более интенсивных проявлениях для купирования гриппоподобного синдрома могут быть назначены парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства. Улучшению переносимости интерферона, как и при лечении больных ГВ, способствует разделение суточной дозы на 2 приема) а также назначение инъекций непосредственно перед сном.

Несравненно большего внимания и контроля требуют поздние проявления побочного действия интерферона, развивающегося при многомесячных курсах лечения. К ним относятся анорексия, иногда с полным отказом от пищи, приводящая к похуданию, прогрессирующая усталость) нарушение психического статуса - ощущение беспокойства, тревоги) повышенная возбудимость, раздражительность, выпадение волос. Описаны развитие депрессии или, наоборот, делириозного состояния с попыткой к суициду, эпилептические припадки (Hardy P., 1996; Sharara A.J. et al. 1996). Такие осложнения наблюдаются редко, преимущественно у больных с соответствующим отягощением преморбидного фона (алкоголизм и др.). В процессе длительных курсов интерферонотерапии может развиться и эндокринная патология, в частности, тироидит, сахарный диабет (MarceHin P. et aL, 1995; Rotr E. et ai., 1996). Соответственно, в процессе лечения интерфероном зажен учет динамики тироидного статуса больных (Подымова С.Д. и др., 1997). При повторных исследованиях крови регистрируют угнетение гемопоэза аутоиммунного генеза - тромбоцитопению, лейкопению, нейтропению (Таррего0.е1а1., 1996). Описано развитие аутоиммунного гепатита, потребовавшее немедленную отмену интерферона (Раро Т. et а1., 1992). Имеются указания о развитии нарушения обмена липидов в связи с подавлением активности липопротеин-липазы (Shinohara Е. et а1, 1997). Согласно наблюдениям французских авторов, длительное лечение интерфероном беременных женщин потенциально опасно тератогенным действием. В связи с этим женщинам, больным клинически манифестным хроническим ГС, рекомендуется избегать беременности (Masbou J. et а1., 1995). Намонец, в процессе длительного лечения интерфероном может возникнуть обострение ГС, вплоть до развития фульминантного гепатита с летальным исходом (Reesink H.W. et а1, 1992). Примерно у 10% больных хроническим ГС, в связи с прогрессирующим побочным действием, приходится уменьшать дозировку интерферона или даже прекращать лечение (Sherlock Sh., Dusheiko G., 1991; Weiland 0., Schwarcz R., 1992), .

Превентивная интерферонотерапия. При ГС, по аналогии с лечением больных ГВ ( гл. 6), может быть еще в большей степени, перспективна превентивная интерферонотерапия, проводимая в острую фазу инфекционного процесса в целях предупреждения хронизации. Раннее начало течения интерфероном требует целенаправленной диагностики острой фазы ГС. В тех вемногочисленных наблюдениях, когда удавалось начать лечение интерфероном в ранние сроки, были получены обнадеживающие результаты. В работе P.Lampertico et а1., (1994) в условиях 18- месячного наблюдения при раннем назначении интерферона, устойчивое выздоровление было зарегистрировано у 7 из 22 больных при отсутствии подобного успеха в контрольной группе. В наблюдениях M.Omata и S.Takano ( 1994) лечение интерфероном в острую фазу ГС дало благоприятные результаты у 10 из 11 больных и только у 1 из 12 в контроле. Наблюдение продолжалось в течение 3-х лет. Близкие результаты были получены в работах L.Viladomiu et а1. ( 1992); Tassopoulos N.C. et а1. (1992); Colombo M. et а1. (1993); Vogel W. et а1., (1993); Hwang S.J. et а1., (1994). Весьма убедителен, полагаем) опыт применения интерферона при лечении двух врачей, заразившихся ГС в результате случайного укола контаминированной илюй. Лечение было начато сразу по появлении первых клинических признаков острой фазы болезни и повышения АлАТ. Оба заразившихся выздоровели, формирование хронического гепатита удалось предупредить (Noguchi S. et а1, 1997). A.Camma et а1. (1995), Poynard Т. et al. (1996) при остром ГС считают оптимальным месячный курс лечения альфа-интерфероном 2b по 3 млн ME первые 5 дней ежедневно, в дальнейшем 2 раза в неделю. При такой системе лечения предупредить хронизацию удалось у 22 из 24 больных (в контроле 0). В наблюдениях Jorguera F. et а1. (1997) раннее назначение интерферона при условии тщательного отбора больных ГС обеспечило устойчивые результаты пра1сгически у всех активных респондентов. Близкая программа превентивной интерферонотерапии при остром ГС принята и в нашей практике (рис. 68). Кроме всего прочего такая программа обеспечивает существенный экономический эффект с сокращением продолжительности лечения и, соответственно) его стоимости в 7-8 раз. Можно утверждать, что при ГС, как и ГВ, начало лечения интерфероном в ранние сроки позволяет рассчитывать на благоприятные результаты.

Согласно другим публикациям, при остром ГС показания для лечения интерфероном устанавливаются при сохранении циркуляции HCV-PHK в крови в течение 30 дней и более от начала клинических или биохимических признаков развития гепатита (Fried M.W., Hooftiagle J.H., 1995). Однако такой критерий уже свидетельствует о прогредиентаом течении инфекционного процесса (гл. 5), что априорно снижает возможность предупреждения хронизации или, во всяком случае, потребует существенно большей продолжительности лечения. Согласно сводным литературным материалам) при раннем проведении интерферонотерапии в острую фазу ГС частота хронизации составила 36-61%, в сравнительной группе у больных, не получавших интерферон, - 80-100% (Hooftiagle J.H., Di Bisceglie A.M., 1997). В наших, пока немногочисленных, наблюдениях при проведении превентивной терапии с началом лечения в острую фазу ГС, так же получены предпочтительные результаты.

Сочетанное применение с другими препаратами.

Большое число больных хроническим ГС, резистентных к интерферону, определило интерес к поиску путей потенцирования его эффекта путем одновременного назначения других средств. По аналогии с хроническим ГВ (гл. 6) при лечении больных хроническим ГС с нормальными показателями АлАТ рекомендуют предлечение глюкокортикостероидами (Fong T.-L. et а1., 1994). В целях потенцирования действия интерферона испытывались ацетилцистеин, нестероидные противовоспалительные препараты - индометацин, кетопрофен и др. (Gross J.B. Persing D.H., 1995). Механизм их действия связывают с подавлением синтеза простагландинов, в частности блокадой выработки простагландина Е, оказывающего иммуносупрессивное действие. При этом увеличивается концентрация 2'5'-олигоаденилатсинтетазы, потенцирующей действие интерферона (Andreone P. et а1., 1993). Наибольшее внимание привлек анализ значения сочетанного применения с интерфероном рибавирина и урсодезоксихолевой кислоты.

Рибавирин. Широко известный противовирусный препарат группы аномальных нуклеозидов вирусостатического действия, эффективный при инфекциях, вызванных РНК- и ДНК-содержащими вирусами. Побочное действие, как правило, выражено не резко, ограничивается незначительным гемолизом. В отличие от интерферона, рибавирин назначают внутрь, что существенно облегчает его применение в условиях амбулаторной практики) особенно при длительных курсах лечения. При хроническом ГС лечение рибавирином к окончанию курса также сопровождается снижением АлАТ, более постепенным, чем после интерферона, но, что важно подчеркнуть, не выборочно, а у большей части больных. Это, собственно, и позволяло рассчитывать на успех при лечении больных ГС, оказавшихся резистентными к интерферону (Perrillo R. et а1. 1993), Рибавирин назначают в течение 6 мес. Дозировку постепенно увеличивают: 1-2 мес - 600, 3-4 - 1000 и 5-6-1200 мг/сутки или сразу назначают по 1200 мг/cyт (Schalm S.W., 1995). Ближайшие результаты лечения благоприятны у большинства больных. Однако, как и при лечении интерфероном, у половины больных после отмены рибавирина восстанавливается исходный уровень АлАТ (Di Bisceglie А.М. et а1., 1995;). На уровень HCV-PHK в крови лечение рибавирином, сасо по себе, существенного влияния не оказывало (Hoofnagle J.H., Di Bisceglie А.М., 1997). Рибавирин вряд ли может рассматриваться как препарат, конкурентный интерферону. Вместе с тем при лечении больных хроническим ГС весьма перспективным считают сочетанное применение рибавирина и интерферона (Lai M.Y. et а1. 1993; Brillanti S. et а1. 1994; Chemello L. et aL, 1994, Calleja J. et а1., 1996; Fried M.W., 1996; Reichard 0. et а1. 1996; Sherlock Sh., Dooley J. 1996; Trepo C. et al. 1996; Bhartacharaya 1. 1997). Курс комбинированной терапии продолжался 6 месяцев. Ближайшие резуяьтаты большей частью мало отличались от монотерапии интерфероном. Однако добавление рибавирина способствовало предупреждению рецидивов. Так, после комбинированной терапии устойчивые положительные результаты регистрировались в 40-50%, после лечения только интерфероном - не более, чем в 20-25%). В этих же сериях наблюдений применение рибавирина без интерферона не обеспечило радикального излечения ни у одного из больных. Вместе с тем некоторые авторы не подтвердили преимущества сочетанного применения интерферона и рибавирина при хроническом ГС (Regenstein F., 1994). Комбинированный курс лечения с рибавирином не предупреждает вероятности побочного действия интерферона (Schalm S.W. et а1., 1997).

Урсодезоксихолевая кислота. Последние годы урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) стали использовать не только для лизисного растворения холестериновых желчных камней, но и в терапии больных хроническими гепатитами. Было показано, что лечение УДХК обеспечивает улучшение самочувствия больных) уменьшение желтухи, снимает обострения, обеспечивает благоприятные биохимические сдвиги, в частности, закономерное снижение АлАТ (Leuschner U. et а1. 1981). Такая динамика клинико-лабораггорной харакгеристики наблюдалась и при назначении УДХК больным хроническим ГС. При этом, однако, изменений содержания HCV-PHK, а равно и патогистологической картины печени, не регистрировалось (Bellentani S. et а1., 1992; Takikawa Н. etal., 1994). Это свидетельствовало о том, что самостоятельного значения УДХК в терапии больных хроническим гепатитом ГС не имеет. Появились рекомендации о целесообразности применения УДХК и близких к ней хенодезоксихолевой и тауродезоксихолевой кислот при ГС в дополнение к интерферону (Mazze UaG. et al., 1993; Михайлов М.И. и др., 1994; Lu L. et al., 1995; Никитина Т.С, и др., 1996). При этом были получены положительные результаты у больных хроническим ГС, резистентных к интерферону. Допускают, что механизм потенцирующего действия желчных кислот связан с нейтрализацией ингибирующего влияния холестаза (Pigozzj M.G. et а1., 1995; Kiso S. et al., 1997). Лечение урсодезоксихолевой кислотой способствует купированию зуда.Препараты желчных кислот - урсодиол, хенодиол, тауродиол выпускаются фирмой Falk - <Урсофальк>, <Хенофальк>, <Таурофальк>. Назначают их внутрь в капсулах в дозе 10 мг/кг/сутки на протяжении всего курса лечения интерфероном. После такого курса сочетанной терапии рецидив после отмены интерферона был зарегистрирован у 27% больных. В сравнительной группе больных, получавших интерферон, в тех же дозах и с той же продолжительностью курса) но без назначения препараггов желчных кислот, рецидив наступил в 59% (Boucher Е. et al., 1995). Близкие результаты -16% и 59% - были получены в работе S. Kiso (1997). Имеются указания о том, что применение УДХК в сочетании с интерфероном способствует улучшению его переносимости и позволяет уменьшить дозировку (Regenstein F., 1994; SorbaraR. etal., 1996).

Другие препараты. При хроническом ГС, как и хроническом ГВ (гл. 6), в целях потенцирования терапевтического действия интерферона или достижения альтернативного эффекта, испытывались тимозин, глицирризин (нео-минофаген), сизофиран, пропагерманиум (Sherman К.Е. et al., 1994; Rasi G. et al., 1996). При назначении пропагерманиума больным хроническим ГС рекомендуют в 2 раза большие дозы - 60 мг/суг, чем при хронической HBV-инфекции. Рекомендуют так же дополнительно назначать лейкинферон, содержащий широкий комплекс интерлейкинов (Крель П.Е. и др., 1996). Как и при хроническом ГВ, появились указания о <фоновом > значении длительных (4 мес) курсов приемов витамина Е (Von Herbay A. et al, 1997).

Общие итоги. Подводя итоги 12-летнего опыта (Hoofnagle, 1986-Hoofiiagle, 1997) применения альфа-интерферона в терапии хронического ГС, можно констатировать, с одной стороны, его бесспорное лидерство, сравнительно с другими противовирусными средствами, с другой - продолжающийся поиск путей повышения эффективности лечения. К сожалению, программа 6-месячного курса интерферонотерапии по 3 млн ME 3 раза в неделю, которая поначалу рассматривалась как <золотой стандарт>, позволяет достичь стабильных результатов, т.е. получить излечение лишь у 1/5-1/4 больных. Совершенствование интерферонотерапии при хроническом ГС шло по 3-м основным направлениям - Кого лечить? Как лечить? Когда лечить? - каждое из которых принесло ощутимые результаты.

Особое вимание было уделено первому направлению - отбору больных, разработке критериев терапевтического прогноза, уточнению характеристики положительных и отрицательных предикторов успеха интерферонотерапии по данным клинических и параклинических показателей. Этот путь - выявление и лечение исключительно потенциально активных респондентов - позволяет в несколько раз повысить эффективность интерферонотерапии. Однако в этом случае вне лечения остается несравненно большая часть больных хроническим ГС, у которых прогнозируется отсутствие илитранзиторная реакция на интерферон. В своем большинстве, по всем параметрам оценки, они представляют прогностически более тяжелую группу больных, которые особенно нуждаются в лечении, в частности в противовирусной терапии в целях подавления активного инфекционного процесса (Alter H.J., 1995). Руководствуясь общими принципами клинической медицины, этой категории больных хроническим ГС, конечно, нельзя отказать в лечении, несмотря на весьма малую вероятность успеха. Проблема лечения отрицательных и слабых респондентов не получила в литературе своего решения, соответственно их обозначают как <проблемных больных ГС>Д (Colombo М, 1996).

Вторым направлением поиска явились попытки преодоления резистентности HCV к интерферону путем значительного увеличения дозировки - разовых доз и продолжительности курса. Ре-1 комендовалось двух- и трехкратное увеличение доз до 10 млн МЕ/сут. Публикации последнихД двух лет (1996-1997гг) свидетельствуют о практически повсеместном отказе от 6-месячного курса интерферонотерапии при хроническом ГС. Пришли к выводу о необходимости продолжать лечение не менее 12 мес, а согласно некоторым рекомендациям 18 и даже 24 мес. Такая программа, действительно, в определенной мере способствовала достижению преимущественных результатов. В основном это относилось к уменьшению количества рецидивов у транзиторных респондентов. У отрицательных респондентов, т.е. больных, у которых реакция на интерферон при традиционной программе лечения отсутствовала, результаты лечения практически мало изменились.

Сама идея наращивания дозировки интерферона, ее можно уподобить <гонке вооружений>, представляется малоперспективной, в битве с вирусом только <числом поболее> его не одолеть. При продолжительности лечения в течение 1-2 лет такая программа перестает быть курсом противовирусной терапии, направленным на подавление, искоренение возбудителя. Она скорее соответствует некой перманентной поддерживающей терапии, особому регламенту жизни больных хроническим ГС. Такой практике соответствуют и повторные курсы интерферона, рекомендуемые в фазу обострения, получившая наименование <прерывистой интерферонотерапии>. Sh.Sherlock уже сравнительно давно (1993) пришла к рекомендации <периодического лечения> интерфероном больных хроническим ГС.

Кроме того приходится учитывать, что высокие дозы интерферона и столь продолжительные курсы априорно увеличивают вероятность побочного действия интерферона. Причем в этом случае речь пойдет не о транзиторных реакциях типа гриппоподобного синдрома, а о выраженных так называемых поздних побочных эффектах, препятствующих продолжению лечения. Приходится учитывать и финансовые аспекты проблемы. Рекомендуемое увеличение дозировки и продолжительности курсов в 3-4 раза повышают и без того высокую стоимость интерферона, которая может достигнуть 10.000 долларов и более и стать малодоступной (Dusheiko G.M., Roberts J.A., 1995; WongJ.B.etal., 1995;ShararaA.J.etal. 1996). Более перспективными оказались попытки преодоления резистентности HCV к интерферону путем его сочетанного применения с другими противовирусными средствами, в частности рибавирином.

Принципиально иной подход повышения эффективности интерферонотерапии при хроническом ГС был установлен при 3-м направлении - <Когда лечить?>. Априорно можно утверждать преимущественную перспективность предупреждения хронизации инфекционного процесса, сравнительно с началом лечения больных уже на этапе сформировавшегося хронического гепатита. В Нижнегородском гепатологическом центре превентивная интерферонотерапия при HBV- и HCV-инфекциях явилась предметом специального изучения (Корочкина О.В. и др., 1995). При ГС, в отличие от ГВ, хронический гепатит формируется не у 5-10%, а у 80%. Соответственно, показа[для превентивной интерферонотерапии устанавливаются не выборочно в группах риска, выяемых на основе прогнозирования угрозы хронизации (гл. 5), а у всех больных с признаками рой фазы ГС. Это определяет актуальность диагностики острого ГС. Результаты евентивной интерферонотерапии ГС, как и ГВ, в несколько раз лучше, чем при лечении уже змировавшихся хронических форм. Согласно нашим материалам и литературным данным, в вою фазу инфекционного процесса чувствительность HCV к интерферону, как правило, согена, отрицательные респонденты регистрируются редко.

Принцип превентивной терапии может быть использован и в целях экстренной интерферонопфилактики, используемой по эпидпоказаниям. Так в наблюдениях S.Yang (1995) курс инъекций ггерферона назначали реципиентам с отрицательными результатами индикации маркеров HCV через 7-20 дней после переливания крови. Если допустить у них развитие постгрансфузионного С, это соответствовало фазе инкубации. Курс интерферонопрофилактики продолжался 3 мес, срвую неделю ежедневно, в дальнейшем через день. Полученные результаты, сравнительно с контролем, подтвердили возможность предупреждения ГС, а при его развитии уменьшение частоты формирования хронического гепатита. Учитывая отсутствие вакцины против ГС, такое направление интерферонопрофилактики требует, полагаем, всестороннего изучения.

В целом приходится констатировать, что радикальное решение проблемы терапии ГС впереди, таким выводом завершилась состоявшаяся недавно дискуссия Национального института здоровья США (Bhattacharya 1., 1997). Основной нерешенной задачей считают невозможность купирования HCV-инфекции на начальных этапах. Подчеркивается, что миллионы носителей HCV в ближайшие 2-3 десятилетия станут тяжелыми больными, что приведет к резкому увеличению смертности от хронического ГС, цирроза печени, гепатокарциномы, в 3-4 раза.

Перспективы прицельной иммунотерапии. Отсутствие радикального решения проблемы лечения больных хроническим ГС с помощью интерферона и, тем более, других противовирусных средств определяет необходимость поиска иных терапевтических подходов. В перспективе допускают возможность разработки методов прицельной иммунотерапии, которые позволили бы управлять инфекционным процессом. Реальность такого предположения подтверждает прежде всего тот факт, что у 20% больных острым ГС регистрируется прогностически благоприятный вариант течения с спонтанным выздоровлением (self limited benign liver disease). У этих больных, в отличие от ставших хрониками, регистрируется активная ответная реакция на инфекцию. Уже сравнительно давно показано, что антитела, обнаруживаемые в раннем периоде ГС, обладают вируснейтрализующими свойствами (Farci P. et а1. 1992). Как оказалось, вируснейтрализующей активностью обладают антитела к оболочечным антигенам E2/NSI (анти-HCV E2/NSI), относящимся к гипервариабельной зоне HCV (Inchouspe G., 1996; Kobayashi М. et а1., 1997). Если удастся создать близкий по своей характеристике антигенный пептид, он будет оказывать такое же защитное действие, как, например HBaAg, стимулирующий накопление анти-HBs при HBV-инфекции (Allander Т. et а1., 1997; Zibeit A. et а1., 1997). В терапии острого ГС имеется успешный опыт внутривенной инфузии больному специально приготовленного гипериммуноглобулина с высоким содержанием анти-HCV (Healey C.J. et aL, 1996).

Существенные отличия установлены и в характеристике клеточного звена иммунитета в острую фазу HCV-инфекции. У больных острым ГС со спонтанным благоприятным исходом выявлено избирательное накопление вирусспецифических CD4+ и CD8+ с высокой хелперноЙ и цитотоксической активностью (Diepolder Н.М. et а1. 1996). Это важно подчеркнуть, поскольку при HCV-инфекции ведущая роль в формировании защитных механизмов принадлежит не гуморальному, а именно клеточному звену иммунитета (Lechmann М. et а1., 1996).

Отличия в характеристике и клеточного и гуморального звеньев иммунитета регистрируются при ГС только в ранние сроки, в основном в пределах 1-2 месяцев от начала болезни. Потом они сглаживаются в связи с мультивариантной изменчивостью HCV. Задача создания прицельной активной иммуннотсрапии HCV-инфекции состоит в разработке методов избирательной стимуляции Т-клеточнойвирусспецифической реакции и выработки вируснейтрализующих антител. Это направление исследований, как полагают, может оказаться актуальным и для разработки методов иммунопрофилактики ГС, в частности, путем введения минимальных количеств вирусспецифических антигенов HCV, стимулирующих Т-клеточную реакцию (Hollinger F.B., 1995).

Неинвазивная терапия гепатоцеллюлярнов карциномы. Особенности характеристики гепатокарциномы при HCV-инфекции - развитие множественных мелких очагов, как правило, на фоне выраженных цирротических изменений печени . существенно ограничивают возможности оперативного вмешательства и определяют актуальность совершенствования методов неинвазивной терапии. При размерах очагов не более 2-3 см в диаметре применяют подкожные инъекции этилового спирта (Hirashima N. et al, 1997; Jin-No K. et al, 1997; Orlando A. et al. 1997; Tateishi H. et al, 1997). Лечение проводят под сонографическим контролем. Такой курс обеспечивает 5-летнее выживание более чем у 50% больных, что сопоставимо с результатами хирургического лечения (60%). Более длительный прогноз, свыше 5 лет, неблагоприятен, поскольку рост очагов возобновляется. При более крупных размерах очагов применяют повторную транскатетерную эмболизацию артерий с интервалом 1-2 мес. Ее сочетают с длительной химиотерапией (митоксантрон, адриамицин, митомицин С, цисплатин) в комбинации с направленным облучением пораженных очагов (Takizawa. et al, 1997). Таким путем, примерно, у 1 /4 части больных удается достичь 4-х летнего выживания. В предупреждении развития гепатокарциномы у больных хроническим ГС определенное значение может иметь своевременно проведенная противовирусная терапия ГС. Показано, что 2-летний курс лечения интерфероном позволил снизить частоту малигнизации (NishiguchiS.etal., 1995;KurokiT.etal, 1996;MazzellaG.etal, 1996;MoriyamaM.et al, 1997).

Трансплантация печени. Ограниченные возможности интерферонотерапии HCV-инфекции, неблагоприятные отдаленные результаты лечения у 3/4-4/5 больных определяют возрастающий интерес к использованию трансплантации печени. М.Ризетто ( 1995) относит хронические формы HCV-инфекции, не поддающиеся лечению интерфероном, к основным показаниям для операции пересадки печени. В США из общего числа больных, которым была выполнена трансплантация печени, доля больных с HCV-циррозом и гепатокарциномой составляет 23%, что почти в 5 раз выше, чем при HBV-инфекции (Hoofnagle J.H., 1996). Согласно последним публикациям, расходы на операцию трансплантации при патологии печени в США составляют 150-300 млн.долларов в год (Araya V. et al, 1997). В Японии, наряду с хронической HCV-инфекцией, актуальна проблема трансплантации печени по поводу фульминантного ГС (Yoshiba М. et а1, 1995)

При нередкой после трансплантции печени HCV-реинфекции или суперинфекции их диагностика требует обязательной индикации HCV-PHK. Дело в том, что в условиях интенсивной иммуносупрессии происходит угнетение антителообразования, в связи с чем ИФА-диагностика ГС становится недостаточной, анти-HCV циркулируют в крови в очень низких необнаруживаемых концентрациях (Donegal) Е. et al. 1995). Приходится так же учитывать, что купирование HCV-реинфекции и суперинфекции после трансплантации печени в связи с продолжающейся иммуносупрессией априорно представляет особые трудности. Это, в конечном счете, и предопределяет возобновление активного инфекционного процесса. Вместе с тем, суммарные показатели выживаемости больных с хронической HCV-инфекцией в течение первого года после трансплантации печени составляют 84%, а после 5-летнего контроля - 64%. Такие показатели даже несколько выще, чем в соответствующих группах больных с HBV-инфекцией - соответственно, 80% и 50% (Hoofnagle J.H., 1996).

Правила выписки. Диспансерное наблмщение.

При госпитализации больных ГС правила выписки те же, что и при ГВ (гл. 5,6). Система диспансерного наблюдения при ГС инструктивными материалами не регламентирована, проводится как при ГВ и ГD. Больные должны состоять на учете в специализированных гепатологических центрах, при их отсутствии в гепатитных отделениях инфекционных больниц или поликлиниках по месту жительства. Ухудшение состояния больных, выявляемое в процессе диспансерного наблюдения, требует повторной госпитализации. При проведении диспансерного наблюдения за больными хроническим ГС, как и хроническим ГВ, важно учитывать интегральные критерии оценки качества жизни - динамику показателей индекса Карновского (гл. 6).

Профилактика.

Нерешенность проблемы терапии ГС дополнительно обуславливает первостепенное значение предупреждения его развития. Парентеральный механизм заражения и множественность путей передачи определяют общность программы профилактических мероприятий при всей группе сывороточных гепатитов (гл. 5, 8). Близка программа предупреждения и ВИЧ/ СПИД-инфекции. Поэтому ее широкая реализация в определенной мере была полезна и в борьбе с сывороточными гепатитами, в частности ГС. При ГС особенно актуальны мероприятия, направленные на предупреждение постгрансфузионного заражения. К ним относится, прежде всего, неукоснительное выполнение предусмотренной системы отбора доноров. В соответствии с инструктивными материалами принятая программа контроля (АлАТ, HBsAg) дополнена индикацией анти-HCV. Использование для этих целей тест-систем 1-го поколения с рекомбинантным пептидом С-100-3 было малоинформативно, поскольку давало большое число ложноотрицательных результатов. Несравненно надежнее тест-системы 2-го поколения, использование которых позволило снизить частоту постгрансфузионного ГС на 70-80%. Еще информативнее контроль за HCVРНК. Однако этот сугубо арбитражный метод вряд ли может быть использован для скрининговых исследований.

Факторами передачи HCV могут явиться гемоконцентраты - УШ и IX факторы свертывания крови, столь необходимые больным гемофилией. Нарушение технологии их приготовления и недостаточная инактивация вирусов нередко приводят к заражению. Обычный режим пастеризации при Т= 60°С в течение 30 ч оказался недостаточным. Требуется более высокая температура (80°С) и большая продолжительность нагревания (72 ч) для гарантированной инактивации. Эффективно также использование в целях инактивации вирусов органических растворителей-детергентов. Обязательное тестирование на анти-HCV препаратов крови в значительной мере блокировало возможность постгрансфузионного заражения (Donohue J.G. et aL, 1992). Принципиально важен поиск путей предупреждения заражения ГС наркоманов с внутривенным введением наркотиков. Это сложная социальная проблема. Пути ее решения особенно активно изучались в целях профилактики ВИЧ-инфекции. Важнейшее значение может иметь организация регламентированного обмена разовых шприцов бывших в употреблении на чистые у возможно большего числа наркоманов, а так же пропаганда так называемого <защищенного секса> и др. Определенная роль принадлежит и борьбе с алкоголизмом, поскольку на фоне систематического употребления спиртных напитков отмечаются преимущественные темпы прогрессировання HCVинфекции.

3-й путь профилактики - повышение невосприимчивости населения - при ГС, в отличие от ГВ и ГА, решения пока не получил. Трудности создания вакцины против HCV определяются, с одной стороны, его не имеющей равных генетической гетерогенностью, огромным количеством генотипов, субтипов, quasispecies, с другой - необходимостью получения вируснейтрализующих антител реконвалесцентов после острого ГС, отличных от циркулирующих у больных хроническим ГС (Zuckerman A.J. Zuckerman J.N., 1995). В разных странах мира ведутся интенсивные исследования по созданию вакцины против ГС на основе конструирования рекомбинантного пептида, индуцирующего антитела к наиболее консервативному коревому антигену, а также к белкам внешней оболочки НСV-Е1 HE2 (Hitomi Y. etal., 1994; ShikataT., 1994; Tokushige K. etal., 1994; Zibert A. et al. 1997). Успешные испытания на обезьянах прошла экспериментальная вакцина, сконструированная фирмой Chiron (Choo Q.L. et al., 1994; Houghton M. et al., 1996). Наряду со сложностью проблемы создания вакцины против HCV, дополнительные трудности, сравнительно с ГВ, возникнут при ее реализации, поскольку наибольшую группу высокого риска заражения HCV на современном этапе составляют наркоманы с внутривенным введением наркотических средств. По опыту иммунизации против HBV известно, что провести регламентированную вакцинацию наркоманов крайне можно. Полагают, что всех HCV-инфицированных целесообразно вакцинировать против ГВ и ГА, поскольку наслоение других вирусов потенциально может способствовать преимущественным темпам прогрессирования течения ГС (Bhattacharya 1., 1997).