Cделать стартовой

Продолжение

Лечение.

В соответствии с инструктивными материалами при остром ГВ госпитализация больных обязательна. Это обусловлено возможностью развития тяжелых форм болезни, потенциальной угрозой трансформации острого гепатита в хронический) определяющей необходимость динамического наблюдения за больными. При остром ГВ установление диагноза, само по себе, еще не определяет необходимость противовирусной терапии, показанной только тем больным которым угрожает хронизация. При благоприятном циклическом течении острого ГВ, при котором угроза хронизации не возникает, противовирусная терапия лишена оснований. Следовательно, программа терапии больных острым ГВ всегда должна быть строго дифференцированной.

Острый гепатит В прогредиентного течения.

Лечение интерфероном. Данный вариант. как было отмечено, характеризуется длительным сохранением активного инфекционного процесса и потенциальной угрозой хронизации. Соответственно, решающее значение имеет этиотропная терапия. Испытывались аденин-арабинозид (АРА-А) и его синтетический аналог аденинарабинозид-монофосфат (АРА-АМФ), рибавирин (видарабин), ацикловир, фоскавир (фоскарнет), ганцикловир) фамцикловир (фамвир), панцикловир, азищотимидин и др. В клинической практике до настоящего времени недостаточно учитывается спектр терапевтического действия разных противовирусных средств. В отличие от антибактериальных, их зачастую рассматривают как поливалентные. При HBV-инфекции общее признание получили препараты альфа-интерферона (Сагепо V., Quiroga А., 1996; Scalory A. et aL, 1996). Учение об интерфероне и программа интерферонотерапии при разных заболеваниях, в частности ГВ и других вирусных гепатитах, в литературе последних лет получили широкое освещение.

При остром ГВ интерферонотерапия в основном изучалась в отечественной практике. Зарубежный опыт в этом отношении ограничивается отдельными сообщениями. При НВV-инфекии альфа-интерферон рассматривают как препарат выбора. Этому способствует комплексный характер его противовирусного и иммуномодулирующего действия, а также хорошая переносимость. В отличие от синтетических противовирусных препаратов, интерферон представляет естественно образующийся вирусиндуцированный клеточный белок (липопротеид), обладающий защитным действием, препятствующим репликации исходного, а равно и других вирусов. Образование эндогенного интерферона рассматривают как универсальный механизм защиты клетки, предшествующий иммунным механизмам. Не обладая ни антигенными ни антительными свойствами, действует как многофункциональный цитокин, инициирующий каскад иммунномодулирующих реакций, в конечном счете обеспечивающих защиту клеток, как противовирусный препарат широкого спектра действия (Ершов Ф.И., 1996; TiIgH., 1997).

Образующийся в организме эндогенный альфа-интеферон, а равно и экзогенно вводимые его препараты, проникают в клетки, в частности в гепатоциты, через специальные рецепторы - IFNaRc. Через эти же рецепторы связывается с клетками и бета-интерферон. В отличие от альфа- и бета-интерферона, гамма-интерферон связывается с клетками через иные рецепторы. Количество IFN-aRc на поверхности гепатоцитов может варьировать в определенных пределах, что, в известной мере, предопределяет реакцию больных на интерферон. Существенно упомянуть, что IFN-aRe имеются на гепатоцитах и отсутствуют на мононуклеарах (Fukuda R. et а1., 1997). Это определяет априорно меньшую эффективность интерферонотерапии при возникновении внепеченочных очагов HBV-инфекции.

Связываясь с рецепторами мембраны инфицированных клеток, альфа-интерферон блокирует дальнейшее проникновение в них вируса, индуцирует продукцию антивирусных протеинов, подавляющих его репликацию. Кроме того препараты интерферона стимулируют экспрессию белков HLA (HLA-1) на клеточные мембраны, что способствует <узнаванию> вируса Т-лимфоцитами и антителами и его элиминации (схема 4, гл. 4). Активизирующиеся под влиянием интерферона естественные киллеры, цитотоксические Т-лимфоциты, интерлейкин-2 способствуют цитолизу, деструкции инфицированных гепатоцитов и полному очищению организма от вируса (Isono Е. et а1., 1995).

Предпочтительный терапевтический эффект препаратов интерферона при ГВ, превосходящий другие противовирусные средства, в значительной мере обусловлен тем, что, сравнительно с другими вирусами, например вирусами герпеса или гриппа, HBV является слабым индуктором иитерферонообразования. Слабый интерфероновый ответ, дефицит его накопления в клетках-мишенях, является ключевым звеном иммуногенеза острого ГВ. Именно этот механизм в значительной мере предопределяет нередкую хронизацию инфекционного процесса (Каверина О.В. и др., 1994; Подымова С.Д., Буеверов А.О., 1996). Поэтому возможность компенсации дефицита выработки эндогенного интерферона путем введения его экзогенных аналогов приобретает при HBV-инфекции особенно важное значение. Предотвращение хронизации процесса, трансформации острого гепатита в хронический, и составляет основную задачу интерферонотерапии при острой HBV-инфекции.

Показания. Принципиально важен отбор больных для лечения интерфероном. Постановка диагноза ГВ, сама по себе, не может служить основанием для назначения интерферона. Уже сам механизм терапевтического действия препаратов интерферона и задачи его применения при HBV-инфекции свидетельствуют о том, что лечение показано только тем больным, у которых при первичном обследовании выявляются признаки повышенного риска хронизации. К ним, как уже было отмечено, относятся больные с клинически легкой формой ГВ, протекающий с дискордантно высокой активностью инфекционного процесса и снижением иммунного ответа. У части больных, также с клинически легкой формой болезни, при более позднем поступлении и, соответ???

При более позднем первичном обследовании, показания для лечения интерфероном устанавливаются уже на этапе прогредиентного течения острого ГВ (длительное сохранение маркеров активного инфекционного процесса у клинически легких больных). С другой стороны, больным ГВ также с легкой формой болезни, но циклическим течением инфекционного процесса (быстрая сероконверсия HBeAg (исчезновение HBsAg в пределах первого месяца болезни, адекватная Тклеточная реакция) интерферон не показан. Нет оснований назначать препараты интерферона и при среднетяжелой и тяжелой формах ГВ, при которых угроза хронизации инфекционного процесса практически не возникает. Согласно нашим материалам, при остром ГВ обоснована выборочная интерферонотерапия со строгим отбором больных в соответствии с установленными показаниями (Корочкина О.В. и др., 1995). Игнорирование необходимости выборочного применения интерферона, назначение препаратов всем больным ГВ подряд по диагнозу, приводит лишь к дискредитации метода. Представление об инвариантности острого ГВ, его оценке как всегда самоизлечивающейся инфекции, без выявления больных, которым угрожает хронизация, привело к совершенно неоправданному отрицанию показаний для лечения интерфероном при острой HBV-инфекции. Такие представления априорно исключают возможность) по крайней мере, попытки превентивной терапии, направленной на предупреждение хронизации, с чем категорически нельзя согласиться.

Выбор препарата. Методика применения. К настоящему времени в клинической практике используют разные препараты интерферона. При лечении больных ГВ наиболее эффективным оказался альфа-интерферон. Другие фракции интерферона - бета-интерферон и, особенно, гамма-интерферон обладают преимущественно иммуномодулирующими и антипролиферативными свойствами при существенно меньшей противовирусной активности. Кроме того, гамма-интерферон относительно хуже переносится больными. Поэтому при лечении больных ГВ препараты гамма-интерферона, а равно и бета-интерферона, могут быть использованы только в обязательном сочетании с альфа-интерфероном.

Поначалу для лечения больных ГВ применяли натуральный (природный) альфа-интерферон. Получали его из лейкоцитов донорской крови - человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ), эгиферон. Из натуральных препаратов альфа-интерферона наибольшее признание приобрел вэллферон, получаемый из лимфобластов (человеческий лимфобластоидный интерферон-альфа1 ). По степени очистки он превосходит лейкоцитарные интерфероны, что в определенной мере уменьшает вероятность побочного действия. Преимуществом природных интерферонов является то, что они содержат практически все субтипы интерферона и к ним не образуются антитела. Семейство природного интерферона включает до 20 разных субтипов. Из них наиболее постоянна фракция альфа-2-интерферона, ее доля достигает 70%. Альфа-2-интерферон, в свою очередь, подразделяется на 2а, 2b и 2с, отличающихся разным положением некоторых аминокислот. Из культуры нормальных лейкоцитов в основном выделяют альфа-2b-интерферон. Доля фракции альфа-2а-интерферона не превышает 10%, а альфа-2с-интерферон рассматривают как редкую мутацию, составляющую не более 0.1%. Это было установлено при исследовании субтипов лейкоцитарного интерферона у 28.000 здоровых людей (Lee N. et аl., 1995). Таким образом фракция альфа-2b-интерферона должна рассматриваться как основная. Ее априорное преимущество определяет минимальное образованием противоинтерфероновых антител, в значительной мере блокирующих терапевтическое действие интерферона, что является одним из существенных механизмов развития резистентности (Dipaolo М. et а1., 1994; Ризетто М., 1995). Накопление анти-ИФН приобретает особенно важное значение при длительных многомесячных курсах лечения интерфероном (гл. 6).

В клинической практике последних лет, отечественной и зарубежной, основное применение приобрели препараты интерферона, получаемого с помощью рекомбинантной технологии. Ген, кодирующий интерферон, внедряют в плазмиды прокариотических клеток, которые начинают его воспроизводить. Препараты рекомбинантного альфа-интерферона практически в значительной мере вытеснили природный интерферон. Преимуществом рекомбинантных интерферонов является их высокая степень очистки, исключающая возможность контаминации какими-либо дополнительными инфекционными агентами. Недостатком - потенциальная вероятность накопления нейтрализующих антител, снижающих эффективность интерферонотерапии. Это требует соответствующего контроля (Antonelli G., Dianzani F., 1993). При назначении природных интерферонов, в частности вэллферона, вероятность накопления нейтрализующих антител существенно меньшая, что объясняют их более низкой иммуногенностью. Натуральные интерфероны, в частности, априорно считают предпочтительными при выявлении у больных резистентности к рекомбинантным препаратам.

В отличие от поливалентного природного интерферона рекомбинантные препараты содержат не все, а определенные субтипы: роферон А и реаферон - альфа-2а, а интрон А и реальдирон - альфа-2b. При длительном применении препаратов альфа-2а-интерферона нейтрализующие антитела образуются у 20-30 % больных, вместе с тем в процессе лечения интерфероном альфа-2b - не более чем у 5-10%. Это объясняют тем, что препараты альфа-2b-интерферона по своей характеристике наиболее близки к эндогенному интерферону и поэтому слабо индуцируют выработку нейтрализующих антител. Интрон А отличает высокая степень стандартизации, обеспечивающая стабильность действия.

Препараты рекомбинантного интерферона вводят внутримышечно или подкожно, а реаферон с включением антиоксидантов (витамины Е и С- оказывающие синергическое действие) и в виде суппозиториев (виферон). При установлении у больных острым ГВ высокого риска хронизации сразу же назначают лечение препаратами рекомбинантного интерферона в дозе 2-3 млн МЕ/сутки (1 млн МЕ = MU, MU - I Mega Units), первые 3 дня ежедневно, а затем - через день в течение 3-х недель. Согласно нашему опыту, при остром ГВ такая схема лечения может рассматриваться как оптимальная. При назначении интерферона в более поздние сроки на этапе прогредиентного течения HBV-инфекции суточную дозу увеличивают до 5 млн ME. Более значительное увеличение дозы при остром ГВ прогредиентного течения не имеет существенных преимуществ и, вместе с тем, может способствовать усилению побочных эффектов. Продолжительность цикла в этом случае увеличивают до 4-6 недель. Прерывистые курсы введения интерферона (через день) способствуют меньшему накоплению антител, а также относительно меньшему побочному действию препарата. Близкой схемы лечения мы придерживались при применении виферона (Малиновская В.В., 1990). Суппозитории содержат 2.5 или 5.0 млн ME (соответственно виферон-250 для детей до 7 лет и виферон-500 для детей старше 7 лет и взрослых). Применение суппозиториев позволяет избежать повторных инъекций и поэтому особенно предпочтительно в педиатрической практике (Рейзис А.Р. и др. 1992).

При промежуточных результатах лечения - у слабых респондентов (сероконверсия HBeAg при отсутствии нарастания титра анти-НВе, стабильное содержание анти-НВе IgM) - целесообразны повторные курсы интерферонотерапии с увеличением суточной дозы до 5 млн ЕД и продолжительности цикла до 4 нед. У больных, у которых после лечения интерфероном характеристика маркеров HBV существенно не изменилась, терапевтический эффект повторных циклов маловероятен.

Побочное действие. Большей частью ограничивается так называемым гриппоподобным синдромом (flu-like syndrome), характеризующимся повышением температуры, легким недомоганием, познабливанием, ощущением усталости. Температурная реакция в основном развивается непосредственно после иньекции, Гриппоподобные симптомы относятся к ранним побочным эффектам интерферона, выявляются в первые дни лечения) в дальнейшем прекращаются. Побочное действие интерферона дозозависимо. Поэтому в целях уменьшения температурной реакции суточную дозу интерферона разделяют на 2 инъекции с интервалом в 12 ч. Другая рекомендация состоит в назначении полной суточной дозы интерферона в вечерние часы, непосредственно перед сном. При более выраженных проявлениях гриппоподобного синдрома применяют парацетамол, индометацин. У небольшой части больных возникают и другие проявления побочного действия интерферона-поташнивание, незначительное снижение содержания лейкоцитов (преимущественно гранулоцитов), тромбоцитов, гемоглобина. При остром ГВ, в связи с относительно малой продолжительностью интерферонотерапии) побочные эффекты, требующие прекращения лечения, не регистрируются. Более выраженные проявления побочного действия интерферона наблюдаются при многомесячных курсах терапии) нередко с использованием более высоких доз, применяемых при лечении больных хроническими гепатитами В, С, D (гл 6, 8, 9).

Интерфероногены. Наряду с введением экзогенного интерферона, натурального или рекомбинантного, при лечении вирусных инфекций могут быть использованы интерфероногены - индукторы интерферонов, стимулирующие его продукцию в клетках организма (схема 12). При гриппе в этих целях уже давно рекомендованы растительные средства тонизирующего действия - настойки женьшеня, китайского лимонника, аралии) элеутерококка и др. Некоторые интерфероногены) таблетированные (амиксин, гозалидон, кагоцел, рагосин, саврац) и для парентерального введения (циклоферон, ларифан, полигуацил), испытывались и при вирусных гепатитах. Их испытания пока носят поисковый характер. Наш интерес привлек уже лицензированный отечественный препарат неовир (камедон). Как и его аналог - циклоферон, представляет синтетическое низкомолекулярное гетероароматическое соединение класса акридионов. Продуцентами неовира являются макрофагальные клетки и В-лимфоциты. Причем вырабатывается преимущественно ранний альфа-интерферон, т. е. та фракция интерферона, которая обладает наиболее выраженным противовирусным действием. Неовир назначают в виде подкожных инъекций 12.5% раствора. Согласно результатам экспериментальных исследований фаза высокой активности образования интерферона сохраняется 24-48 ч. Суточная доза неовира составляет 250-500 мг. Иммуномодулирующий эффект достигается и при введении меньших доз. Неовир хорошо переносится больными. Согласно нашим предварительным наблюдениям, предпочтительно проведение прерывистого курса лечения. Первые 3 дня препарат назначают ежедневно по 250 мг, в дальнейшем в тех же дозах через день в течение 3-4 недель. При начале лечения в более поздние сроки уже на этапе прогредиентного течения HBV-инфекции целесообразно увеличить дозу до 500 мг и продолжать лечение в течение 2-3 мес.

Наша клиника располагает также успешным опытом применения при ГВ еще одного интерфероногена - полудана. Структурно он соответствует двухнитевому комплексу полиадениловой и полиуридиловой кислот (поли А/У), индуцирует образование альфа- и бета-интерферона. Первоначально полудан был предложен для лечения офтальмогерпеса в виде интраконьюнктивальных аппликаций. При лечении больных ГВ полудан назначался подкожно в дозе 50 мг, один раз в сутки.

Сочетание с иммуиостимуляторами. Лечение альфа-2 -интерфероном в целях потенцирования его эффекта рекомендуют сочетать с иммуностимуляторами (Peters М.) 1990). В этих целях в терапии ГВ применяли продигиозан, пирогенал, вакцину BCG, ликопит, гамма-интерферон, левамизол, леакидин, натрия нуклеинат. В отечественной практике последнее время предпочтение отдают препаратам группы цитомединов - биохимических регуляторов, экстрагируемых из ткани костного мозга (миелопид), вилочковой железы (тимозин, тимостимулин, тимоптин, тималин, тактивин). В Нижегородском гепатологическом центре получил широкое применение тимоген - синтетический аналог биологических препаратов вилочковой железы, содержащий всего 2 аминокислоты - триптофан и глутамин. По своей иммунной активности тимоген не уступает тималину. Его применяют в существенно меньших дозах - 100 мкг (тималин - 10 мг). Тимоген назначают внутримышечно - 1 мл 0.1% раствора в течение 7 дней. Согласно нашим наблюдениям, комбинированная терапия реафероном и тимогеном способствует достижению благоприятных результатов.

В Нижегородском гепатологическом центре имеется также опыт лечения больных острым ГВ с повышенным риском хронизации лейкинфероном. Это комплексный препарат, в состав которого, наряду с альфа-2-интерфероном (10.000 ЕД), входит комплекс цитокинов, продуцируемых лейкоцитами донорской крови, оказывающих выраженное иммуномодулирующее и потенцирующее действие. Они стимулируют экспрессию антигенов HLA 1 и II классов, стимулируют процесс иммунного <узнавания> вирусных антигенов, индуцируют образование эндогенного интерферона (Кузнецов В.П., 1994; Рафальский В.В., 1997). Лейкинферон применяют самостоятельно и в сочетании с интерфероном (Голбан Т.Д. и др., 1995). Назначают лейкинферон внутримышечно в дозе 1000 ЕД (2 мл), первые 3 дня ежедневно, а затем через день - всего 15 инъекций. Курс лече^ ния продолжается 27-30 дней. Лечение лейкинфероном, как и другими препаратами интерферона, показано больным со стертой желтушной или безжелтушной формами ГВ, сочетающейся с высокой активностью инфекционного процесса, что подтверждается обнаружением в крови HBeAg. Как показано на рис. 26, при лечении лейкинфероном, сравнительно с патогенетической терапией, были получены предпочтительные результаты (Собчак Д.М., 1995).

В зарубежной практике накапливается опыт, в основном при лечении больных хроническим ГВ, применения некоторых малоизвестных препаратов иммуномодулирующего действия - глицирризина, сизофирана, пропагерманиума (гл.6).

Прогнозирование терапевтического эффекта. Данные предварительного обследования, дополняемые динамическим контролем уже в процессе лечения, не всегда, но нередко, позволяют прогнозировать терапевтический эффект интерферона. Так, выраженная гиперферментемия до лечения и, особенно ее отчетливое нарастание в процессе лечения интерфероном, являются критериями благоприятного прогноза и, наоборот, отсутствие дальнейшего нарастания АлАТ в начале лечения чаще наблюдалось при отрицательных результатах терапии. Из клинических показателей критерием отрицательного терапевтического прогноза, согласно нашим наблюдениям, могла служить особенно выраженная температурная реакция - выше 38° на инъекции интерферона. Отметим также, что положительные результаты лечения чаще наблюдались у больных молодого возраста, чем у пожилых. Согласно исследованиям, проведенным в Нижегородском гепатологическом центре совместно с НИИ эпидемиологии им.Н.Ф.Гамалеи, в прогнозировании терапевтического эффекта препаратов интерферона высокоинформативен контроль за динамикой интерферонового статуса больных, в частности за уровнем продукции гамма-интерферона (Малиновская В.В.ИДР., 1994).

Материалы свидетельствуют, что применение интерферона (реаферона) в терапии больных острым ГВ, при правильном установлении показаний и адекватной методике лечения, у многих позволяет предотвратить хронизацию процесса. Важно также подчеркнуть преимущественный успех при начале лечения сразу при установлении повышенного риска хронизации по данным первичного обследования больных. На этапе прогредиентного течения HBV-инфекции, т. е. установлении показаний уже по данным динамического контроля, результаты лечения, сравнительно с больными, не получавшими интерферон) также были достаточно благоприятными. Вместе с тем, как это следует из таблицы, процент хронизации при этом увеличился почти в 5 раз.

Лечение интерфероном, наряду с учетом динамики клинических данных, требует обязательного контроля за изменениями специфических маркеров HBV и АлАТ. Оптимальным итогом лечения являются сероконверсия HBeAg - анти-НВе с быстрым нарастанием титра анти-НВе, а также прекращение циркуляции свободного HBsAg и исчезновение или снижение содержания анти-НВе IgM. При этом еще может сохраняться повышенный уровень АлАТ, характеризуя неполную завершенность цитолиза инфицированных гепатоцитов. Наиболее убедительным подтверждением терапевтического эффекта интерферона является исчезновение из крови HBV-ДНК, подтверждающее прекращение инфекционного процесса и санацию организма. В сравнительной группе больных, не получавших реаферон, такой результат наблюдался реже и в более поздние сроки (рис. 27, Фомин Е.А., 1993).

Принципиально важен учет отдаленных результатов лечения, что требует продолжения наблюдения за больными с динамическим контролем за маркерами HBV в течение 1.5-2 лет. Только в такие сроки можно наиболее полно оценить подлинный исход острого ГВ - выздоровление или трансформацию в хронический гепатит. Соответствующие примеры приведены на рис. 28 и 29. В отличие от применения интерферона при уже сформировавшемся хроническом ГВ (гл. 6), при лечении больных острым ГВ в группах повышенного риска хронизации повторное обострение инфекционного процесса наблюдается редко. Это дополнительно подтверждает преимущество превентивной терапии препарами интерферона в острую фазу ГВ.

Острый гепатит В клинического течения. Базисная и лекарственная терапия. Программа лечения ограничивается методами патогенетической, базисной и лекарственной неспецифической терапии (гл. 3). При данном варианте острого ГВ саморазрешающееся течение инфекционного процесса с прогнозируемым благоприятным исходом исключает необходимость этиотропной терапии. Объем помощи, в которой нуждается больной, варьирует в зависимости от тяжести болезни. При легких формах необходимость в лекарственных назначениях весьма ограничена, программа включает методы базисной терапии. При среднетяжелой форме ГВ, прежде всего в первые дни болезни, важное значение приобретает дезинтоксикационная терапия. Объем помощи при тяжелых и особотяжелых фульминантных формах ГВ приведен в гл. 7.

Особенности терапии при выраженном холестатическом компоненте. Программа лечения этой группы больных в основном та же, что и при типичной желтушной цитолитической форме гепатита. Вместе с тем, имеются известные особенности.

Лечебное питание. Призвано обеспечить стимуляцию желчеотделения. Для этого в рацион включают дополнительные количества овощей, фруктов, ягод и соков, способствующих желчеотделению - морковь, кабачки, цветную капусту, клубнику, яблоки, чернослив, арбузы и др. Активным желчегонным действием обладают растительные масла. Однако при продолжающейся ахолии их доля в общей сумме жиров не должна превышать 30 %. Оптимальным считают добавление растительных масел к овощным салатам. Растительные масла и овощи, наряду с желчегонным эффектом, оказывают стимулирующее влияние на функцию кишечника, что при холестатических вариантах ГВ может иметь дополнительное значение. Важное место в лечебном питании должны занять белоксодержащие продукты, обладающие липотропным действием - овсяная каша, творог, треска, белил и др. При холестатических вариантах болезни особенно важен частый ритм приемов пищи, в значительной мере способствующий усилению желчеотделения. Проявления холестатического компонента могут сочетаться с выраженными диспепсическими расстройствами, в частности послаблением стула, стеатореей. В этом случае необходимо ограничить прием жиров до 50-60 г в сутки. Исключаются молоко и другие продукты, которые могут оказать послабляющее действие.

Витаминные препараты. Средства метаболической терапии. Преимущественно показаны жирорастворимые витамины - витамин А (ретинол), витамин Е (токоферол) или их комбинированная форма - <Аевит>. Жирорастворимые витамины способствуют поддержанию желчеотделения, препятствуют сгущению желчи. При лечении больных ГВ с холестатическим компонентом жирорастворимые витамины сочетают с витамином В12 (цианкобаламин). Традиционно назначают средства метаболической терапии (гл. 3) в целях возможного ускорения коррекции обменных нарушений, способствующих поддержанию холестаза.

Купирование зуда кожи. При желтушной форме ГВ с выраженным холестатическим компонентом является важным звеном комплексной терапевтической программы. Начинают с влажных обертываний, растирания тела ментолом, назначения внутрь препаратов противоаллергического действия группы антигистаминов (фенкарол, диазолин, задитен, тавегил), рибоксина (гл. 3). В этих же целях используют абсорбенты желчных кислот, адсорбенты, рифампицин, кеналог, желчегонные средства. Купированию зуда способствует курс лечения урсодезоксихолиевой кислотой.

Абсорбенты желчных кислот. Зуд кожи при холестазе в значительной мере обусловлен накоплением в крови желчных кислот. В целях снижения гиперхолацидемии рекомендуют абсорбенты желчных кислот - холестирамин и билигнин. Их назначение способствует активному поглощению в кишечнике желчных кислот и других компонентов желчи. Они превращаются в невсасываемые комплексы, которые в повышенных количествах выводятся с фекалиями. Выделение желчных кислот, сравнительно с исходным, возрастает в 3-7 раз. В результате прерывается складывающаяся при длительном холестазе постоянная кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот, что и обеспечивает существенное снижение их содержания в крови. Облегчается субъективное состояние больных, испытывающих мучительный зуд кожи. После назначения абсорбентов больные, страдавшие от бессонницы, вновь обретают сон.

Холестирамин представляет ионитполистереновую анионообменную смолу. Билигнин получают из лигнина путем включения в него активных групп, также обладающих высокими ионнообменными свойствами. Оба препарата имеют высокую молекулярную массу, не растворимы в воде, устойчивы к пищеварительным ферментам, не всасываются и, следовательно, действуют только в просвете кишечника. Благодаря ионообменным свойствам абсорбенты обеспечивают поглощение желчных кислот во всем объеме вещества, что существенно повышает их терапевтический эффект. Жёлчегоннонного действия не оказывают.

Холестирамин и билигнин выпускают в порошке, назначают в виде суспензий, холестирамин -по 4 г, билигнин - по 5-10 г 3 раза в день за 30-40 мин до еды. Лечение продолжают на всем протяжении выраженного холестатического синдрома. Другие препараты, назначаемые также внутрь, следует принимать за 30- 60 мин до приема абсорбента, поскольку они могут осесть в его веществе.

Переносятся холестирамин и билигнин в основном хорошо, однако иногда вызывают запоры, особенно у пожилых людей. При длительном применении могут развиться гиповитаминозы, обусловленные нарушением всасывания жирорастворимых витаминов и стеатореей. Поэтому при применении абсорбентов одновременно профилактически назначают препараты витаминов А и Е.

Адсорбенты. К ним относятся энтеродез, активированный уголь (карболен). Ионообменными свойствами они не обладают и поэтому способны поглощать желчные кислоты только на поверхности. Вместе с тем, они лучше переносятся, лишены побочных эффектов и широко используются при развитии ГВ, протекающего с выраженным холестатическим компонентом. Назначаются в виде водной суспензии по 5-10г на прием.

Рифампицин. В Нижегородском гепатологическом центре в целях купирования зуда у больных с желтушной формой ГВ, протекающей с выраженным холестатическим компонентом, накоплен успешный опыт применения рифампицина (бенемицина). Этот антибиотик, широко используемый как один из основных туберкулостатиков, при приеме внутрь оказывает противозудное действие, механизм которого требует дальнейших исследований. Рифампицин назначают в капсулах в дозе 0.6-0.9 г/ сутки.

Кеналог (триамцинлюнаацетонид). Фторированное производное ГКС, отличается слабой всасываемостью. Применяют в виде мази, втирание повторяют 2-3 раза в день. Обладает противоаллергическими свойствами, в частности купирует зуд кожи. Аналогично действует мазь <Трикорт>, также содержащая триамцинолона ацетонид. При недостаточном эффекте мази кеналог может быть назначен и внутримышечно в виде водной суспензии (40 мг). Препарат обеспечивает пролонгированный эффект, что позволяет повторять инъекции с достаточно большими интервалами. При назначении кеналога, особенно в инъекциях, должны быть учтены возможные отрицательные стороны действия глюкокортикостероидов.

Желчегонные средства. Также способствуют купированию зуда кожи. При ГВ применяют при лечении больных с выраженным холестатическим компонентом, причем только после прекращения полной ахолии. В более ранний период болезни, до начала кризиса, стимуляция секреции желчи может провоцировать желчную гипертензию и способствовать прогрессированию холестаза. В нашей практике желчегонные средства преимущественно назначают при затягивании фазы кризиса, больным с длительно сохраняющимся <пестрым калом> - в целях ускорения восстановления желчеотделения. Применяют холеретические средства, желчьсодержащие (аллохол, лиобил, холензим) или растительные (цветки бессмертника, кукурузные рыльца, желчегонные сборы, флакумин) танацехол, холосас, холагогум). Желчьсодержащие препараты назначают в конце или сразу после приема пищи, растительные - до еды. Обе группы препаратов применяют 2-3 раза в день, коротким курсом до установления стабильно окрашенного кала.

Гемосорбция. При особенно выраженном зуде кожи, не купируемом лекарственными средствами, в основном у больных первичным билиарным циррозом печени, используют повторные сеансы гемосорбции. В нашей практике при остром ГВ, протекавшим с холестатическим компонентом, такая необходимость не возникала.

Лечение бееменных женщин. Терапевтическая программа соответствует форме и тяжести течения ГВ, оценке репликативной активности вируса. Вместе с тем, следует учитывать некоторые особенности лечения беременных женщин. При построении диеты учитывают, с одной стороны, требования к лечебному питанию при вирусных гепатитах (гл. 3), с другой - правила рационального питания беременных женщин. В 1 триместре беременности (фаза органогенеза) первостепенное значение придают обеспечению полноценными белками (110 г в сутки, из них 50 % животных). Во второй половине беременности происходит быстрый рост плода, что определяет необходимость усиления рациона (120 г белка, 85 г жиров, 400 г углеводов, всего 2800-3000 ккал - 11700-12550 кДж). Эти рекомендации в основном могут быть реализованы и при развитии ГВ. Приходится лишь ограничить показанное беременным женщинам количество жиров (до ЗО^о общей энергетической ценности), особенно с высоким содержанием растительных масел (до 40%). Рекомендуемое при беременности количество свободной жидкости (1-1.5 л) и поваренной соли (10-12 г в первую половину с последующим снижением до 8, а в последние 2 мес. - до 5-6 г) легко реализуемо. Для нормального развития плода большое значение придают витаминам, водои жирорастворимым. Поэтому и при лечении ГВ у беременных следует следить за полноценной витаминизацией диеты, а также назначать поливитаминные препараты (предпочтительно <Гендевит>). В отношении других лекарственных средств, применяемых при гепатитах (гл. 3), прямых противопоказаний при беременности нет. Однако в целом их следует по возможности ограничить, уделяя основное внимание методам базисной терапии.

Практически важно подчеркнуть, что постановка диагноза ГВ у беременных женщин не является основанием для прерывания беременности. Даже при тяжелых формах болезни прерывание беременности не улучшает прогноз. Имеются наблюдения, свидетельствующие, что прерывание беременности в острую фазу ГВ (самопроизвольное или искусственное) приводит к ухудшению состояния больных и даже может явиться потенциальной причиной летального исхода. Это особенно наглядно подтверждается при ГЕ (гл.11). С другой стороны установлено, что ГВ не является фактором риска развития уродств. Следовательно, и в этих целях нет оснований прерывать беременность. Отмечают лишь, что у беременных женщин, перенесших гепатит, достоверно чаще регистрируется недоношенность (Фарбер Н.А. и др., 1990). Если все же возникает необходимость в прерывании беременности в связи с сопутствующими заболеваниями и другими причинами, то медицинский аборт откладывают на послежелтушный период.

Правила выписки. После перенесенного острого ГВ циклического и прогредиентного течения правила выписки не одинаковы. В первом случае в связи с отсутствием угрозы хронизации они более либеральны. Основные критерии выписки; клиническое выздоровление, нормальные или близкие к норме показатели АлАТ Продолжительность пребывания в стационаре не превышает 4 недель. Сам факт сохранения в крови HBsAg, как уже отмечалось (гл. 3), выписке не препятствует. При циклическом варианте острого ГВ длительная HBs-антигенемия не регистрируется. Остаточная гиперферментемия при клиническом благополучии и отрицательных результатах индикации HBsAg не препятствует выписке. Во втором случае, при прогредиентном течении HBV-инфекции, какие-либо регламентированные сроки пребывания больных в стационаре не могут быть установлены. Продолжительность пребывания в стационаре соответствует данным комплексного динамического контроля за клинико-лабораторными данными, маркерами HBV, показателями иммунного статуса, а так же домашними условиями и возможностями обеспечения дальнейшего диспансерного наблюдения. Если продолжается благоприятная динамика клинических данных, показателей АлАТ, маркеров HBV, есть резон продлить стационарное лечение. Отсутствие отчетливой динамики, монотонные лабораторные показатели служат основанием предполагать формирование хронического гепатита, что определяет необходимость иной терапевтической тактики (гл.б).

Диспансерное наблюдение. При ГВ циклического и прогредиентного течения имеет разные задачи и требует разной продолжительности. Вместе с тем, согласно инструктивным материалам. дифференцированный подход в этом отношении не предусмотрен. Контрольные осмотры всех реконвалесцентов после острого ГВ проводятся через 1, 3, 6, 9 и 12 мес. Наш многолетний опыт свидетельствует о том, что при циклическом варианте ГВ диспансеризация реконвалесцентов по своей характеристике близка к ГА (гл. 10). При отсутствии отягощения преморбидного фона реконвалесценты могут быть сняты с учета уже через 3 мес. С другой стороны, при установлении прогредиентного течения HBV-инфекции и 12-ти месячный срок наблюдения может оказаться недостаточным. Непременным условием полноценного динамического контроля является повторная индикация всего комплекса специфических маркеров HBV, по возможности с учетом их количественного содержания. Поэтому желательно, чтобы диспансеризация больных с прогредиентным течением ГВ после выписки проводилась при тех же стационарах, где они проходили лечение в острую фазу болезни. В процессе диспансерного наблюдения может возникнуть необходимость в повторном курсе лечения, амбулаторном или в условиях стационара.

Профилактика. В соответствии с общими подходами к профилактике инфекционных болезней включает широкий комплекс мероприятий, направленных на нейтрализацию источника инфекции, пресечение путей передачи и повышение невосприимчивости населения. Основные направления профилактических мероприятий и пути их реализации при остром ГВ циклического и прогредиентного течения едины,

Нейтрализация источников инфекции. Важнейшим направлением является ранняя диагностика, госпитализация и лечение больных острым ГВ, обеспечивающие их изоляцию и санацию. При госпитализации важное значение имеет раздельное размещение больных вирусными гепатитами разной этиологии. При остром ГВ критерием сохраняющейся инфекционности обычно служит обнаружение HBsAg. При циклическом течении HBV-инфекции продолжительность HBsантигенемии короткая, при прогредиентном течении - затягивается на длительное время. Лица, у которых обнаруживается HBsAg, независимо от наличия или отсутствия клинических признаков болезни, должны рассматриваться как потенциальный источник инфекции. В соответствии с инструктивными материалами подлежат обследованию все лица, находившиеся с ними в близком (семейном) контакте. Наибольшее эпидемиологическое значение в качестве потенциального источника инфекции имеют хронические носители HBsAg, латентные и клинически манифестные (гл. 6). В территориальных центрах санэпиднадзора на них заводится картотека, которая может оказаться полезной при проведении эпидрасследования в очагах, выяснении возможных источников заражения. Лица, у которых обнаружен HBsAg, не могут работать в службе крови - станциях и отделениях переливания крови, предприятиях по изготовлению препаратов крови; иных профессиональных ограничений инструктивными материалами не предусмотрено. Данную категорию носителей HBsAg можно снять с учета только после 5 отрицательных результатов контрольной индикации крови, проводимой с интервалом в 2-3 мес. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют носители HBeAg, что следует учитывать в стационарах, поликлиниках, центрах санэпиднадзора.

Пресечение путей передачи. Пути профилактики парентерального инфицирования вирусами сывороточных гепатитов, в частности HBV, включают 5 основных групп мероприятий: предупреждение так называемого <шприцевого> гепатита, предупреждение постгрансфузионного гепатита, предупреждение заражения гепатитом в отделениях повышенного риска, предупреждение профессиональных заражений, прерывание естественных путей передачи (Гирлинг Дж., 1995).

Предупреждение <шприцевого> гепатита. Требует прежде всего возможно широкого применения шприцев, игл, пластикатных инфузионных систем и др. одноразового пользования. Наряду с этим, сохраняет важное значение строго регламентированная система предстерилизационной обработки и стерилизации медицинского инструментария (шприцы, иглы, канюли, катетеры, зонды, микропипетки, хирургический инструментарий и др) во всех лечебно-профилактических учреждениях в централизованных стерилизационных отделениях (ЦСО).

Наряду с медицинскими, диагностическими и лечебными, манипуляциями <шприцевой> путь заражения HBV-инфекцией широко реализуется и немедицинскими путями. Актуальную социальную проблему представляет быстро прогрессирующая распространенность наркомании с внутривенным введением наркотиков. В некоторых странах Европы реализована так называемая <метадоновая программа> (метадон -пероральный наркотик), включающая, наряду с предоставлением таблеток метадона, регламентированную систему обмена одноразовых шприцов - использованных на чистые - у наркоманов. Наряду с установленными профилактическими мероприятиями, существенным направлением предупреждения <шприцевого> гепатита является возможное ограничение медицинских парентеральных манипуляций, назначение их строго по показаниям и в течение минимально необходимых сроков.

Предупреждение посттрансфузионного гепатита. Данный механизм заражения на современном этапе существенно уступает по частоте <шприцевому>, однако его пресечение по-прежнему составляет важнейшую задачу трансфузиологии. Приходится учитывать, что постгрансфузионный гепатит всегда связан с массивным инфицированием, которое не только усугубляет вероятность заражения, но может сказаться и на тяжести течения болезни. Предупреждение посттрансфузионного гепатита требует прежде всего строгого соблюдения установленных правил отбора доноров. К донорству не допускаются лица, страдающие хроническими гепатитами неустановленной этиологии и перенесшие в прошлом острый гепатит (независимо от давности), а также лица, находившиеся в контакте с больными гепатитом на протяжении последних 6 мес, получавшие переливания крови или ее препаратов (последние 2 года), страдающие наркоманией) алкоголизмом. Последние пункты, к сожалению, не всегда просто учесть. Вместе с тем, среди данных групп населения, как это подтверждают и наши материалы, HBsAg обнаруживается в 2.5-3 раза чаще, чем среди лиц с неотягощенным анамнезом.

Совершенно обязательным является клинико-эпидемиологическое и лабораторное обследование доноров, существенно дополняющее данные анамнеза. В соответствии с инструктивными указаниями, лабораторные исследования, наряду с индикацией HBsAg, включают определение активности АлАТ и содержания билирубина в крови, их повторяют перед каждой очередной кровосдачей. Лица, у которых обнаруживаются отклонения: HBs-антигенемия, гипертрансаминаземия, гипербилирубинемия - от донорства отстраняются (носители HBsAg - бессрочно). При отборе доноров следует учитывать, что HBsAg относительно чаще обнаруживается среди резусположительных лиц, представителей IV (АВ) группы крови, что дополнительно подтверждает определенную роль иммуногенетических факторов в патогенезе HBV-инфекции (гл. 4). Посттрансфузиоиный гепатит может развиться при использовании инфицированной крови и от кадровых и от безвозмездных доноров. Поэтому принятые критерии отбора в равной степени распространяются на все категории доноров, причем не только крови и ее препаратов, но и доноров органов, доноров спермы.

Принятая система пастеризации плазмы (6О°С, 10 ч) не гарантирует полную инактивацию вируса. Вместе с тем, риск заражения при переливании плазмы и ее препаратов - альбумина, протеина, иммуноглобулинов - практически не велик. Сравнительно большую потенциальную опасность представляют переливания эритроцитарной массы. Для нейтрализации HBV в этом случае требуется специальная система отмывания эритроцитов после их размораживания. Особенно высокий риск заражения возникает при применении термолабильных гемодериватов крови - концентратов VIII и IX факторов, комплекса PPSB, антитромбина III. Ведется поиск допустимого режима их эффективной термоинактивации.

При переливании крови и ее компонентов приходится учитывать, что отсутствие HBsAg полностью не гарантирует от угрозы развития постгрансфузионного гепатита. Доказана возможность заражения ГВ при переливании крови, содержащей анти-НВс. У таких лиц, по данным Центрального ПИИ переливания крови их насчитывается 7 %, нельзя исключить наличие HBsAg и других антигенных маркеров HBV в ткани печени при отсутствии их в крови. Такие лица могут явиться скрытыми носителями HBV. Во многих странах мира при отборе доноров обязательной является индикация не только HBsAg, но и анти-НВс. Арбитражным критерием оценки безопасности крови являются отрицательные результаты индикации HBV-ДНК по данным ПЦР.

В целях ограничения возможного заражения ГВ кровь из одной ампулы не разрешается переливать разным реципиентам. Это соответствует общему правилу трансфузиологии: <один донор - один реципиент>. У реципиентов, которым кровь переливают многократно, например у больных гемофилией, обязательно проводят повторную индикацию HBsAg. При лабораторном обследовании доноров и в процессе заготовки крови необходимо особенно тщательно соблюдать правила, исключающие возможность парентерального инфицирования. При работе с донорами используют исключительно индивидуальные трансфузионные наборы и комплекты одноразового пользования. Принятые правила отбора доноров и заготовки крови позволили существенно снизить частоту постгрансфузионного ГВ. Так, например, в С.-Петербурге за последние 20 лет доля гемотрансфузий в структуре путей передачи HBV снизилась с 47% до 1.7% (Шляхтенко Л.И. и др., 1995).

Предупреждение гепатита в отделениях повышенного риска заражения. К ним относятся прежде всего стационары, в которых для лечения больных используют аппаратуру с экстракорпоральной циркуляцией крови (<искусственная почка>, аппараты искусственного кровообращения - АИК и др.). Сложная конструкция этих аппаратов, состоящих из многочисленных узлов, в том числе термолабильных, резко ограничивает возможность их полноценной стерилизации. Использование принятых для этой цели дезинфицирующих средств (формалин, двуокись этилена и др) не обеспечивает надежную нейтрализацию HBV. Поэтому использование подобной аппаратуры часто приводит к заражению. Особенно велика заболеваемость ГВ среди больных отделений гемодиализа. Это в основном больные с хронической почечной недостаточностью, у которых поддерживающий гемодиализ проводится многократно, часто с короткими интервалами. Кроме этого, у данной категории больных систематически проводят многочисленные диагностические исследования и лечебные процедуры, связанные с инъекциями. Обеспечение профилактики ГВ в специализированных почечных центрах крайне трудная задача. Система проводимых мероприятий включает тщательную очистку от крови и промывание гемодиализаторов непосредственно после каждого сеанса, закрепление каждого аппарата за фиксированной группой больных, использование для соединений только пластикатных трубок одноразового пользования, смену постельных принадлежностей после каждого сеанса, особенно тщательную уборку и дезинфекцию помещений, возможное сокращение переливаний крови. В почечных центрах индикацию HBsAg у всех больных повторяют ежемесячно. При обнаружении HBsAg или выявлении иных маркеров HBV для больных выделяют отдельный гемодиализатор. Следует отметить, что среди больных отделений гемодиализа особенно часто обнаруживается HBeAg, что подтверждает массивность заражения и их особую эпидемиологическую опасность.

К отделениям повышенного риска заражения ГВ относятся также центры сердечно-сосудистой хирургии, в которых используют АИК, реанимационные блоки и отделения итенсивной терапии в связи с практически обязательной длительной катетеризацией сосудов, ожоговые центры, онкологические стационары, в которых концентрируются больные со сниженным иммунным ответом, гематологические отделения с особенно большим объемом переливаний крови и других парентеральных манипуляций (стернальные пункции, трепанобиопсия, повторные анализы крови). Согласно материалам Центрального НИИ переливания крови, среди больных гемофилией специфические маркеры HBV обнаруживаются у 93%. Высокий риск заражения ГВ отмечается и у больных, длительно и повторно находящихся на стационарном лечении, в частности в туберкулезных и урологических отделениях, в психиатрических больницах, лепрозориях, а также длительно получающих иммунодепрессанты.

Предупреждение риска профессиональных заражений. Риску профессионального заражения ГВ подвергаются прежде всего медицинские работники, занятые в системе заготовки донорской крови и ее компонентов, а также работающие на предприятиях, производящих ее препараты, персонал специализированных почечных центров и других эпидемиологически неблагополучных лечебных отделений. Причем это относится не только к медицинским работникам, но и к техникам, обслуживающим аппаратуру, вспомогательному персоналу. У всех работников станций и отделений переливания крови, предприятий препаратов крови, отделений гемодиализа, трансплантационных центров, центров сердечно-сосудистой хирургии каждые 6 мес проводится обязательная индикация HBsAg. Лица, у которых обнаруживают HBsAg, отстраняются от работы, при выполнении которой они могут явиться источником инфицирования. Потенциальная возможность заражения имеется у медицинских работников хирургического профиля (врачи-хирурги, анестезиологи, реаниматологи, онкологи, стоматологи, акушеры, гинекологи, урологи) ларингологи, окулисты, операционные и процедурные сестры), персонала лабораторий, систематически связанного с забором и исследованием крови, а также других категорий работников здравоохранения, имеющих постоянный контакт с разными группами больных.

Все манипуляции, связанные с контактом с кровью, следует проводить в резиновых перчатках, при мытье рук исключить жесткие щетки, вызывающие мацерацию кожи. Повреждения на руках должны быть закрыты лейкопластырем или напальчниками, при угрозе разбрызгивания крови следует пользоваться масками. При проведении анализов крови разрешается переворачивать (для перемешивания) только закрытые пробирки и капилляры, запрещено насасывание крови в капилляр ртом. Эти рекомендации, по существу, адресованы всем категориям медицинских работников.

Прерывание естественных путей передачи. Представляет наиболее сложное направление профилактики ГВ. Вместе с тем, доля неартифициальных путей передачи HBV-инфекции прогрессивно растет, особенно в возрастной группе от 15 до 30 лет. Профилактика требует активной работы в семейных очагах, школах, молодежных коллективах, воинских частях. Важное значение приобретает санитарно-просветительная работа, пропаганда знаний о механизме заражения ГВ, естественных путях передачи и мерах защиты. Существенная роль принадлежит половому воспитанию подростков и младшей части взрослого населения, разъяснению опасности случайных половых партнеров, преимущественной безопасности <защищенного секса>.

Повышение невосприимчивости населения. Широкое распространение источников HBV-инфекции, преобладание субклинических вариантов ГВ, обусловивших скрытое течение эпидемического процесса, множественные - естественные и искусственные - пути передачи определяют приоритет активной иммунизации населения, сравнительно со всеми другими профилактическими мероприятиями. Причем иммунизация населения актуальна не только в гиперэндемичных регионах, но и в странах с умеренным и даже низким распространением ГВ.

Активная иммунизация. Представляет единственную возможность длительного повышения невосприимчивости к ГВ. К настоящему времени вакцинация против ГВ из мечты воплотилась в реальность (Voigt М. et а1., 1995). Начиная с 1981 г, в разных странах мира привито много миллионов взрослых и детей. Эффеетивность массовой вакцинации получила самые широкие подтверждения. В гиперэндемичных регионах широкая вакцинация против ГВ позволила снизить распространение разных вариантов хронической HBV-инфекции, в том числе и гепатоцеллюлярной  карциномы (White H.C. e tal., 1995; Wainraight R.B. et al.,  1997). К настоящему времени разработаны 2 типа лицензированных коммерческих вакцин против ГВ: плазменная и дрожжевая геноинженерная.

Плазменные вакцины. Явились первым прототипом вакцины против ГВ. Они представляют высокоочищенный HBsAg, получаемый из крови хронических носителей с высоким его содержанием. Идея создания плазменной вакцины аргументировалась тем, что, как выяснилось, маркером защитного действия при HBV-инфекции являются антитела именно к поверхностному антигену - анти-HBs. При введении HBV-вакцины иммунная реакция у привитых, в отличие от естественного развития инфекционного процесса, приводит к накоплению прежде всего не анти-НВс, а анти-HBs. Достигаемая в результате вакцинации выработка анти-HBs и продолжительность их циркуляции в крови характеризуют ее эффективность. Вакцину приготовляют с включением HBs Ag разных субтипов, что обеспечивает ее поливалентную иммуногенность. Анти-HBs начинают накапливаться уже через 1-6 нед. после начала вакцинации, их концентрация достигает пика через 3 мес после ее окончания. Пороговый протективный титр анти-HBs составляет 10 МЕ/л. Он обеспечивается трехкратным введением вакцины с повторными инъекциями через 1 и 6 (или 2) мес и длительно сохраняется в крови. Критерием высокой защищенности является накопление анти-HBs в титре 50 МЕ/л и выше. Защитное действие вакцины остается и после снижения титра анти-HBs ниже порогового, не улавливаемого методами ИФА. Ревакцинацию считают показанной через 5 лет после первой вакцинации. При короткой схеме вакцинации (0, 1,2 мес) поддерживающие дозы рекомендуют через 1 г и 5 лет. Скорость наступления сероконверсии HBsAg - антиHBs зависит от концентрации антигена. Испытывались разные дозы вакцины и разные способы ее введения. Надежное защитное действие у большинства привитых обеспечивают сравнительно большие дозы вакцины - до 20 мкг HBsAg, что определяет высокую стоимость плазменных вакцин. При сравнении накожного, внутрикожного, подкожного и внутримышечного методов введения предпочтительные результаты получены последним способом, причем небезразличным оказалось место инъекций - не в ягодичную область, а в плечо - в дельтовидную мышцу.

Иммунная активность вакцины снижается при ее длительном хранении в морозильной камере. Однако даже при огггимальных условиях проведения вакцинации остается небольшая часть привитых (5-10 %), у которых не удается достичь защитного титра. При выявлении таких лиц рекомендуется увеличить (удвоить) дозу вакцины или вводить еще одну дополнительную дозу через 6 мес. Слабые респонденты относительно чаще регистрируются среди привитых пожилого возраста, особенно мужчин, что, по-видимому, связано с низким иммунным ответом. Повышению иммунного ответа, как оказалось, может способствовать витаминизация пищи и, прежде всего, назначение препаратов витамина Е. Во время прививки против ГВ лиц пожилого возраста, старше 65 лет, был проведен сравнительный анализ эффективности вакцинации в двух группахпринимавших токоферол (внутрь, по 200 мг ежедневно, 4 мес) и контрольной. В первой группе титры анти-HBs были в 6 раз выше, чем в контроле (Andreone P. et а1, 1997). Преимущественная резистентность к прививке отмечана среди иммунонекомпетентных лиц, в частности ВИЧ-инфицированных (Clements M.L. et а1., 1994), больных, страдающих различными хроническими заболеваниями, ожирением, злостных курильщиков. При сравнительном анализе эффективности вакцинации в разных группах повышенного риска заражения слабый ответ преимущественно наблюдался среди лиц гомосексуальной ориентации, а также больных с хронической почечной недостаточностью, находившихся на гемодиализе. С другой стороны допускают, что неэффективность иммунизации может быть обусловлена не слабым иммунным ответом, а заражением мутантным штаммом HBV, остающимся недосягаемым для стандартизованной вакцины (Carman W.P. et а1., 1990). Критерием наиболее благоприятного эффекта вакцинации служит накопление в крови привитых не только анти-HBs, но и анти-НВс (Sherlock Sh., 1993; Fujisawa Т. et а1., 1996; Shiau A-L., Murray K., 1997). Началу вакцинации всегда предшествует скрининговое обследование намеченных контингентов на маркеры HBV. Важно выявить, с одной стороны) инфицированных (HBsAg), с другой - защищенных, ранее перенесших ГВ (анти-HBs > 10 МЕ/л). И те, и другие иммунизации не подлежат.

Недостатком плазменных вакцин является их преимущественная стоимость. Кроме того, среди широких кругов врачей бытует представление о недостаточной инактивации плазменных вакцин, и, соответственно, потенциальной опасности заражения другими вирусами, которые могут оказаться в крови носителей HBsAg. На заре разработки плазменных вакцин действительно была зарегистрирована получившая широкую известность вспышка ВИЧ-инфекции среди вакцинированных против ГВ. Однако в современных плазменных вакцинах <Heptovax В> (США), <Hevac В> (Франция) благодаря использованию совершенных методов инактивации с полноценным контролем такая возможность полностью исключена. Вместе с тем, известное предубеждение сохранилось. Побочное действие плазменных вакцин наблюдается редко и ограничивается легким недомоганием и нерезко выраженной температурной реакцией.

Геноинженерные рекомбинантные вакцины (rHBsAg vaccine). Внедрены с 1987 г. Их преимуществом является полное отсутствие человеческой плазмы, исключающее необходимость инактивации и контроля безвредности, определяющих дороговизну плазменных вакцин. С другой стороны. доказано, что геноинженерные вакцины по своей иммуногенной активности не уступают плазменным, активно стимулируют вирусспецифическую Т-клеточную реакцию (Honorati М.К. et а1., 1997). Получают геноинженерную вакцину на дрожжевых клетках, экспрессирующих HBsAg. Геноинженерные вакцины назначают в тех же дозах и по той же схеме, что и плазменные. Наиболее популярны геноинженерные вакцины <Engerix В> (Бельгия) и <Recombivax В>, <HB-vax II> (США), <Комбитех ЛТД> (Россия). При их применении защитный титр анти-HBs достигается у 92.6-99.0 % привитых. При необходимости достижения профилактического эффекта в возможно ранние сроки рекомендована ускоренная программа вакцинации - трехкратно через 0) 7и21 день. При таком режиме уже через месяц защитный эффект достигается у 65^о и через 2 мес у 7б^о иммунизированных (Bock H.L. et а1., 1995; Павлова Л.Н. и др., 1996). Имеются указания, что при иммунизации людей старше 40 лет предпочтительна программа, состоящая из двух последовательных введений 2 высоких доз вакцины (20-40 мкг HBsAg) с интервалом 6 мес (Gellin B.G. et а1., 1997) Эффективность вакцинации, как правило, высокая. Одним из факторов, препятствующих активной иммунизации, является наличие у вакцинированных HCV-инфекции (Navarro J.F. et а1., 1996). Описаны случаи семейной резистентности к вакцине, а так же слабого нарастания титра анти-HBs у детей, рожденных от матерей, инфицированных HBVe-мутантным штаммом (Del Rosario J.F. et а1., 1996; Fujisawa T et al., 1996). Геноинженерные вакцины мотуг сопровождаться аллергическими реакциями, связанными с примесью дрожжевого белка. Вместе с тем их оценивают как безопасные, рекомендуют для вакцинации новорожденных и маленьких детей.

Экспериментальные вакцины. Наряду с лицензированными вакцинами, получившими широкое признание, изучаются и другие пути получения вакцины против ГВ. К ним относится прежде всего рекомбинантная векторная вакцина. Она основана на создании рекомбинантных штаммов вируса осповакцины, в которые включают S-ген HBV. Таким путем может быть создана так называемая <живая вакцина> против ГВ с накожной аппликацией по аналогии с противооспенной вакциной. К другим перспективным путям получения высокоиммуногенных вакцин против ГВ относится добавление к HBsAg других антигенов HBV-pre-S2, pre-S I, HBcAg (Katkow W.N.  et al., 1994; Clements M.L. et al., 1995; Yapl еt al., 1995; Hourvitz A. Et al., 1996; RazR. Etal., 1996). Полагают, что S- Pre-S I -Pre-S2 вакцина может быть предпочтительно рекомендована для ревакцинации лиц, оказавшихся резистентными к стандартной S-вакцине (Bertino J.S. et al., 1997),

Стратегия иммунизации населения. Значение вакцинации против ГВ следует оценивать не только в индивидуальном плане, но и для защиты популяции в целом. Этим определяется необходимость полноты охвата всех намеченных групп населения. Вместе с тем, следует отметить, что в наиболее уязвимых группах повышенного риска заражения ГВ количественно большие контингенты, порядка 30%, остаются непривитыми. Так, в США на долю лиц, употребляющих наркотики, приходится примерно 25 % суммарной заболеваемости HBV-инфекцией. Вместе с тем, подавляющее большинство из них отказывается от вакцинации. Из числа контингентов высокого риска заражения привито больше всего медицинских работников (80%, но их доля в заболеваемости ГВ не превышает 3% (Van Damme P., 1995; West D.J. et al., 1996). При предвакцинальном скрининге медицинских работников регистрируется значительное число HBV-инфицированных. Их доля пропорциональна стажу работы. Это делает наиболее перспективным вакцинацию студентов медицинских вузов и учащихся медицинских училищ (Williams S., 1997). Из числа лиц с зарегистрированной HBV-инфекцией более трети (37 Уо) формально не относятся к группам повышенного риска заражения. Поэтому в США недавно была принята новая долговременная программа искоренения HBV-инфекции, включающая не выборочную, а тотальную вакцинацию всех новорожденных, рожденных не только от инфицированных, но и неинфицированных матерей, а также подростков а в дальнейшем и взрослых, т.е. не ограничивающуюся только контингентами группвысокогориска (Ригсе11 К.Н., 1994; Finkel E., 1997; Lemon S.M, Thomas D.L., 1997). Согласно рекомендациям ВОЗ, намечена тотальная вакцинация населения против ГВ сначала (с 1995) в гиперэндемичных регионах, а затем - с 1997 - и в остальных странах мира.

Комментируя принятую программу тотальной вакцинации против ГВ, некоторые авторы высказывают известные опасения в связи с потенциальной возможностью поствакцинальных осложнений, в том числе с развитием тяжелых неврологических расстройств (Marsaudon Е. et al., 1996; Waisbren B.A., 1997). Однако речь идет о крайне редких единичных наблюдениях. Их зависимость именно от введения вакцины не имеет абсолютных доказательств и представляется дискуссионной (NiuM.T. etal., 1996; Douglas R.G., 1997; MahoneyF.et al., 1997). Согласно сводным материалам итальянских авторов активная иммунизация детей против ГВ позволила снизить заболеваемость в возрастной группе 0-14 лет на 1/3. При этом поствакцинальные осложнения выявлялись в 3 раза реже, чем при, например, вакцинации против дифтерии, столбняка, коклюша (Squarcione S. et al., 1997). В перспективе должна произойти полная интеграция вакцинации против ГВ в национальную программу иммунизации с созданием комбинированных^ вакцин (Van Damme P. at al., 1997).

В России с 1996/97 гг активная иммунизация против ГВ включена в календарь обязательных: детских профилактических прививок, причем проводится тотальная вакцинация всех новорож-s денных от инфицированных и неинфицированных матерей. Кроме новорожденных предусмотрена обязательная прививка подростков 12-летнего возраста, а так же взрослых, относящихся к группам повышенного риска заражения. Финансирование этой программы потребует крупных капи^ таловложений (в России -30 млн долларов). Но не вызывает сомнений, что они окупятся сторицей" Реализация этой грандиозной по замыслу программы призвано обеспечить снижение заболеваемости ГВ к 2001 году на 80%, а в перспективе на 30-50 лет вселяет надежду на полное искоренение HBV-инфекции (Львов Д.К. и др. , 1996).

Важным звеном намеченной программы следует считать предупреждение формирования хронических форм ГВ, в значительной мере определяющих высокий эпидемический потенциал HBV-инфекции (Van Damme P., Kane M., 1994; Di Bisceglie A. M., 1995; Minana S. etal., 1997). К отдельным частным направлениям проблемы иммунизации против ГВ следует отнести вакцинацию больных, которым предстоит операция трансплантации печени, а так же потенциальных доноров органов и тканей, в частности костного мозга (Lau G.K.K. et al., 1997; Loinaz С. et al., 1997). Сохраняет свое значение вакцинация против ГВ при выезде в гиперэндемичные регионы, особенно подростков и взрослых молодого возраста. Частным нерешенным вопросом является так же преодоление неэффективности вакцинации при возникновении мутации HBV в зоне pre-S-S-гена, характеризующейся отсутствием а-детерминанты. Такие мутации регистрируются редко, в основном у детей в гиперэндемичных регионах (Waters J.A. et al., 1992; Ogata N. et al., 1997).

Пассивная иммунизация. В отличие от активной иммунизации имеет сугубо подсобное значение. Достигается введением не HBsAg, а антител к нему - анти-HBs. В этих целях используют гипериммуноглобулин В (IgHB). Он представляет препарат направленного действия, получаемый из плазмы переболевших ГВ, содержит высокий титр анти-HBs (1:100.000 и выше) при полном отсутствии HBsAg. Многочисленные попытки применить для защиты против HBV нормальный иммуноглобулин человека, применяемый в профилактике ГА, как и следовало ожидать, успеха не имели. IgHB вводят внутримышечно - взрослым в дозе 3-5 мл (0.06 мл/кг), новорожденным - 0.5 мл (Кострова О.М., Алешкин В.А., 1995). Продолжительность защитного действия IgHB несравненно меньшая, чем вакцины. Применяют в профилактических целях при высокой вероятности заражения в ближайшие сроки или в пределах суток после предполагаемого заражения. IgHB в основном используют в сочетании с вакциной (активно-пассивная иммунизация). Основные показания-защита детей, рожденных от HBsAg-позитивных (особенно HBeAg-позитивных) матерей. Вакцинация матери и повторные введения ребенку IgHB (первая инъекция в первые 6 ч жизни вместе с первой дозой вакцины) обеспечивают защиту 75 Уо новорожденных. Использование IgHB ограничивается его дороговизной, в 20-30 раз превышающей стоимость геноинженерной вакцины. Как показали сравнительные исследования, добавочный защитный эффект сочетанного применения IgHB и вакцины при перинатальном пути заражения составляет всего 5-10%. Поэтому с учетом высокой стоимости IgHB считают более перспективным максимально широкую вакцинацию инфицированных беременных женщин.