344022 г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский 29 тел. +7 (8632) 65-31-91
frame.gif (43 bytes)

 

Cделать стартовой

 

POPULAR.RU Regional
Banner Network.

POPULAR.RU

Гепатит В. Гепатиты. Возврат к содержанию

Продолжение

 

Патоморфология печени. При остром ГВ нефульминантного течения патоморфологические изменения в печени в основном ограничены. Это относится прежде всего к острому ГВ циклического течения. Согласно морфологической классификации P.J.Scheuer (1993) наиболее частым является развитие <классического гепатита> с пятнистым некрозом печени (spotty necrosis). Его характеристика соответствует распространенному некробиотическому процессу, при котором очаги некроза между собой не соединены. Такой классический вариант соответствует обычно клинически легкому течению гепатита. Следующим по частоте является острый гепатит с мостовидным некрозом печени (bridging necrosis). Поражаются отдельные зоны печеночных долек. Некробиотически измененные участки печени частично соединены между собой <мостами>. Данный вариант соответствует чаще среднетяжелому, реже легкому течению болезни. При распространении некробиоза на целые дольки развивается острый гепатит с лобулярным или панацинарным некрозом печени (panacinar necrosis), в основном соответствующий развитию среднетяжелых форм острого ГВ. При остром ГВ прогредиентного течения выявляются признаки перипортального гепатита с распространением некробиотического процесса на ограничительную пластинку. Морфологическая характеристика в известной мере приближается к изменениям) регистрируемым при хронических формах ГВ, особенно ХАГ (гл. 6.) Решающее значение имеют данные динамического контроля, подтверждающие преходящий характер изменений (при благоприятном исходе без формирования хронического гепатита).

 

Прогнозирование исходов. Как свидетельствуют приведенные материалы, прогнозирование исходов всегда требует комплексного подхода. Должны учитываться клиническая характеристика острой фазы, активность инфекционного процесса, особенности иммунного ответа (схема II). Риск прогредиентного течения с угрозой хронизации возникает при клинически легких сглаженных вариантах течения острого гепатита В, сочетающихся с дискордантно высокой репликативной активностью HBV. Такой вариант течения соответствует ослабленному иммунному ответу. Клинически манифестные формы острого гепатита В с адекватным иммунным ответом, наоборот, характеризуют благоприятный прогноз с исходом в выздоровление.

ж В прогнозировании исходов острого гепатита В важное самостоятельное значение имеет учет так называемых отягощающих факторов. К их числу следует отнести сопутствующие заболевания инфекционной и неинфекционной природы, которые способны вызывать отягощение преморбидного фона, предопределяющее неблагоприятное течение ГВ, а в известной мере, и его исход. Установлена, в частности преимущественная частота персистирования HBV-инфекции с формированием хронического носительства при ее развитии у ВИЧ-инфицированных, у раненых (ЛяшенкоЮ.И.идр., 1996). Отрицательное влияние на течение ГВ могут оказать; развитие микст-гепатита, наркомания, алкоголизм, неблагоприятные экологические факторы, в частности, радиация разной интенсивности, несбалансированное белковое питание с дефицитом животного белка, прием различных медикаментов в период, предшествовавший гепатиту, и, тем более, во время болезни. При оценке роли отягощающих факторов должны также учитываться полярные возрастные группы и генетическая предрасположенность.

Микст-гепатиты. Регистрируются при сывороточных гепатитах в связи с близкой характеристикой источников заражения и путей передачи при отсутствии перекрестного иммунитета (гл.2). Развитию прогредиентного течения HBV-инфекции с исходом в хронизацию способствует наслоение вируса гепатита D (гл. 8). Аналогичное влияние может иметь и развитие HBV/HCV микстгепатита, особенно часто встречающегося у наркоманов (гл. 9). Заражение ГА в основном описывают при уже развившихся хронических формах HBV-инфекции (гл. 6). Возможно сочетание и острых форм ГА и ГВ, Однако как фактор, способствующий хронизации HBV-инфекции, ГА не рассматривается.

Наркомания. Важнейший отягощающий фактор, способствующий прогредиентному течению HBV-инфекции и формированию хронического ГВ, прежде всего у подростков и младшей части взрослого населения. Механизм действия сочетанный, иммуноопосредованный, обуславливающий иммунотолерантность к инфекции, и прямой токсический (Логинов А.С., 1996). У значительной части наркоманов с внутривенным введением наркотиков первичное выявление маркеров HBV соответствует уже не острому, а обострению хронического ГВ.

Алкоголизм. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, сравнительно с остальным населением, ГВ регистрируется с преимущественной частотой. Такое отягощение преморбидного фона в значительной мере способствует прогредиентному течению HBV-инфекции и формированию хронического гепатита (рис. 22, Цыркунов В.М., 1991). Как это было отмечено в отношении наркотических средств, механизм действия алкоголя сочетанный - иммуноопосредованный и прямой, связанный с его гепатотоксическим действием. Дополнительное отрицательное влияние на печень у больных хроническим алкоголизмом оказывает постоянный дефицит животного белка, не компенсируемый относительно высоким калоражем за счет так называемых <пустых> этаноловых калорий.

Несбалансированное белковое питание. Может иметь и неалкогольный генез. Так, согласно материалам нашего сотрудника А.О. Орзикулова (1990) в отдельных сельско-хозяйственных районах Самаркандской области Узбекистана общее содержание белков в пище было на 1/3, а доля животного белка на 1/2, ниже нормативных показателей. Это существенно сказалось на характеристике столь частой в данном регионе HBV-инфекции, приобретавшей прогредиентное течение с преимущественной частотой.

Лекарственные поражения печени. Также могут явиться отягощающим фактором, способствующим прогредиентному течению ГВ с угрозой хронизации. Это прежде всего относится к тем лекарственным средствам, которые в условиях длительного применения сами могут оказывать гепатотоксическое действие с вероятностью развития хронических поражений печени (гл. б). Как и при алкогольных поражениях печени, механизм отягощающего влияния на течение HBV-инфекции сочетанный - иммуноопосредованный и прямой гепатотоксический.

Экологические факторы. Наиболее убедительным примером роли экологических факторов в отягощении преморбидного фона при развитии ГВ явились последствия аварии на Чернобыльской АЭС. При обследовании населения, подвергшегося воздействию ионизирующей радиации, была установлена повышенная восприимчивость к HBV-инфекции (Жаворонок С.В. и др., 1995; Несвижский Ю.В" Воробьев А.А., 1996). Так, в Гомельской области, прилегающей к зоне аварии, в последующие 5 лет заболеваемость ГВ, сравнительно с <чистыми> территориями, увеличилась в 2 раза. Особенно показательно увеличение числа хронических носителей HBsAg, характеризующее прогредиентное течение HBV-инфекции. Оно возросло в 2-3 раза. Еще больше оказалось носителей HBsAg среди населения, эвакуированного с загрязненных территорий, а также среди лиц, участвовавших в ликвидации последствий аварии.

Пoловые и возрастные группы. Также могут рассматриваться как существенный фактор, способствующий прогредиентному течению инфекции с последующей хронизацией. Это относится, с одной стороны, к заражению ГВ в раннем детстве (гл. 6, схема 13), с другой, к особенностям течения инфекционного процесса и болезни у пожилых в связи с широко известными данными о возрастных изменениях иммунного ответа. У больных ГВ пожилого возраста установлено торпидное сглаженное течение инфекции, низкий уровень повышения АлАТ, свидетельствующий о меньшей интенсивности цитолиза и, соответственно, более замедленной и менее полной санации организма от возбудителя. Даже при благоприятном исходе сероконверсия HBsAg регистрируется у пожилых реже и в более поздние сроки, а, если и наступает, титр анти-HBs ниже (Trautwein С., Manns М.Р., 1995; Осна Э.М., Лабовская Р.Н., 1996).

Иммуногенетические факторы. Как уже было отмечено, при HLA-фенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный иммунный ответ с преимущественной частотой регистрировался у представителей фенотипов В-18, В-35, а также В~7 (схема 4). Это, в частности, подтверждается практически обязательным развитием хронизации при заражении HBV больных с синдромом Дауна.

 

Диагностика.

Проводится с учетом многообразия клинических форм острого ГВ, возможности циклического и прогредиентного течения, неоднозначности проявлений разных фаз развития инфекционного процесса. На догоспитальном этапе при первичном осмотре определяющее значение имеют тщательно собранный эпиданамез, оценка ведущих жалоб и целенаправленное клиническое исследование больного.

Критерии ранней диагностики острого гепатита В циклического течения

·      Парентеральный анамнез с учетам искусственных и естественных путей передачи в пределах инкубации.

·      Отсутствие сезонных колебаний заболеваемости.

·      Преимущественно постепенное начало болезни.

·      Длительный (более недели) преджелтушный период нередко с полиартралгией.

·      Прогрессирование заболевания - отсутствие улучшения самочувствия при появлении желтухи.

·      В желтушную фазу преимущественно среднетяжелое течение болезни.

·      Возможность тяжелого и особотяжелого течения с развитием массивного некроза печени и печеночной комы.

 

Согласно нашим материалам, при достаточной квалификации врача (на этапе приемного отделения инфекционной больницы) эти критерии, еще до индикации специфических маркеров HBV, позволяют правильно предположить диагноз ГВ у 97% больных. Вместе с тем, у этого же контингента больных, правильный этиологический диагноз направления был выставлен поликлиническими врачами только в 61%. Следовательно, при достаточной подготовке врачей данные критерии диагностики позволили уменьшить число врачебных ошибок на 1/3. Это относится к возможностям предварительной диагностики острого ГВ циклического течения. Выявление ГВ прогредиентного течения требует обязательного лабораторного скрининга и становится достижимым уже на госпитальном этапе с учетом результатов исследования маркеров HBV.

Антигенные и антительные маркеры HBV. Подтверждение диагноза острого ГВ циклического и прогредиентного течения требует обязательной индикации принятого комплекса маркеров HBV. В условиях клинической практики важен контроль за наличием в крови HBsAg-aHTH-HBs, HBeAg-анти-НВе и анти-НВс.

HBsAg. При остром ГВ HBsAg появляется в крови в последние 1-2 недели инкубации и продолжает обнаруживаться первые 4-6 недель клинического периода. В более поздние сроки у большинства больных HBsAg связывается анти-HBs с образованием циркулирующих иммунных комплексов и в свободном виде перестает обнаруживаться. Раннее выявление HBsAg в определенной мере может соответствовать высокой инфицирующей дозе, например, при посттрансфузионном гепатите, а преимущественная продолжительность циркуляции - более высокой исходной концентрации, а также тяжести течения. В целях ранней диагностики следует всегда стремиться к возможно ранней индикации HBsAg в первые дни госпитализации. Если ранее регистрировавшийся HBsAg перестает обнаруживаться в крови, это не обязательно соответствует полной санации организма и выздоровлению. У подобных больных в крови иногда продолжает обнаруживаться HBV-ДНК, что характеризует их потенциальную эпидемиологическую опасность (EIghouzzi М.Н., 1995). С другой стороны, обнаружение HBsAg, само по себе, не обязательно свидетельствует об инфекционности крови, не характеризует активную репликацию HBV. Выявление HBsAg, при прочих равных условиях, находится в прямой зависимости от чувствительности метода индикации. Методы 3-го поколения (РИА, ИФА) в 1000 раз и более превосходят методы 1-го поколения (РПГ, ВИЭФ) и в 10-60 раз методы 2-го поколения (РОПГА). Так, в нашей практике при первичном обследовании больных острым ГВ методами ВИЭФ HBsAg был выявлен в 60.3%, РОПГА-71.3%, ИФА-84.6%. Аналогичные соотношения приводятся и в литературе. Например, по данным индикации HBsAg у доноров г.Ташкента - методом ВИЭФ выявлено 2.2% РОПГА - 3.5%, РИА - 7.2% (Дорошенко Н.В., 1993). Сравнительная чувствительность разных методов индикации соответствует возможности улавливать в крови разные концентрации HBsAg. По данным Е.С. Кетиладзе и др. (1987), в острую фазу ГВ у 65-70% больных HBsAg обнаруживается в достаточно высоких концентрациях (1-50 мкг/л), которые тестируются и в РОПГА. Использование РИА и ИФА позволяет дополнительно подтвердить диагноз у 10-15% больных, у которых HBsAg содержится в меньших количествах. Отметим, что повышение чувствительности методов индикации HBsAg не приводит к увеличению их специфичности. Практически при всех методах индикации возможны ложно-положительные результаты, которые могут явиться источником врачебных ошибок. При возникновении сомнений исследование повторяют в соответствии с правилами контроля (применение дополнительного абсорбента, предварительное кипячение на водяной бане в течение 30 с). Целесообразны также повторные контрольные исследования. При прогредиентном течении HBV-инфекции с продолжительной HBs-антигенемией ее прекращение чаще характеризует лишь уменьшение концентрации антигена, до неулавливаемой, а не санацию организма. Об этом свидетельствует нередкое обнаружение у таких больных HBV-ДНК. Дополнительную информацию можно получить и при исследовании циркулирующих иммунных комплексов с выделением входящего в их состав HBsAg (Маричев И.Л. и др., 1995).

Анти-НВs. У больных острым ГВ большей частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg. Продолжительность фазы <окна> чаще составляет 3-4 мес с колебаниями до года. Сроки появления анти-HBs зависят от особенностей иммунологического статуса больного, аетивности его ответной реакции. Титр анти-HBs редко бывает высоким, со временем снижается вплоть до необнаруживаемых концентраций. У 10-15% реконвалесцентов после острого ГВ, даже спустя годы после исчезновения HBsAg, анти-HBs не обнаруживаются. Такая неспособность к сероконверсии может быть генетически детерминирована и избирательно наблюдается, например у эскимосов Аляски (Koff R.S., 1991). С другой стороны, анти-HBs могут сохраняться пожизненно. В диагностическом плане выявление анти-HBs может служить лишь критерием ретроспективного подтверждения ранее перенесенного ГВ. Если при первичном обследовании больного с симптомокомплексом острого гепатита HBsAg в крови отсутствует и обнаруживаются анти-HBs, это не только не подтверждает, наоборот, исключает диагноз острого ГВ, косвенно свидетельствуя об иной этиологии гепатита. С другой стороны, отмечено, что при хроническом течении ГВ у части больных анти-HBs обнаруживаются при продолжающейся HBs-антигенемии. Анти-HBs нередко обнаруживаются при скрининговом обследовании здорового взрослого населения, преимущественно в старших возрастных группах) подтверждая HBV-пастинфекцию.

Динамический контроль за системой HBsAg-aнти-HBs имеет важное клиническое значение для оценки течения инфекционного процесса и его исхода. Обнаружение анти-HBs, особенно в сочетании с анти-НВе, рассматривают как надежный критерий развития постинфекционного протективного иммунитета, выздоровления после острого гепатита В. Накопление анти-HBs в крови является наиболее информативным тест-контролем, подтверждающим эффективность вакцинации против HBV-инфекции. Иначе оценивают раннее появление анти-HBs, обнаружение их в острую фазу ГВ, сразу после исчезновения HBsAg. Такая динамика системы HBsAg-aнти-HBs рассматривается как прогностически неблагоприятная, предвещающая угрозу фульминантного течения ГВ с гипериммунной комой (гл. 7).

Анти-НВс. Как уже было отмечено, HBcAg может быть обнаружен только в биоптатах печени в ядрах гепатоцитов, в крови в свободном виде HBcAg не выявляется. Однако сердцевинное расположение HBcAg, определяет его высокую иммуногенность. В сыворотке крови больных острым ГВ очень рано появляются анти-НВс класса М, индикация которых имеет важное диагностическое значение. Они обнаруживаются уже в начале острой фазы болезни, еще до пика повышения АлАТ, до появления желтухи, даже в инкубационном периоде, подтверждая активную репликацию вируса. Концентрация анти-НВе в крови, как правило, высокая, что определяет информативность их количественной оценки (Migdalski P. et а1., 1996). В Нижегородском гепатологическом центре было показано, что анти-НВс закономерно обнаруживаются и в слюне, что может быть использовано для неинвазивного контроля, особенно важного в условиях педиатрической практики (Кривопустова А.В., Афанасьев А.Ю., 1995). Выявление анти-НВс IgM является важным критерием диагностики ГВ, особенно в более поздние сроки, при уже отрицательных результатах индикация HBsAg. В фазу так называемого <окна>, после исчезновения HBsAg и до появления анти-HBs, анти-НВс становятся единственными ИФА-маркерами HBV (Jild W. et а1., 1995). В нашей практике при оценке сравнительных результатов индикации HBsAg и анти-НВе IgM такая ситуация выявилась у 8.8% больных. Анти-НВе IgM циркулируют в крови в течение нескольких месяцев, а затем по окончании инфекционного процесса исчезают, что рассматривается как признак очищения организма от HBV. У больных ГВ в острую фазу болезни, наряду с анти-НВс класса М) практически в те же сроки в крови закономерно обнаруживаются и антитела класса G. В Нижегородском гепатологическом центре это было показано на основе разработанной оригинальной методики прямого определения анти-НВс IgG. Метод основан на взаимодействии IgG с А-белком золотистого стафилококка, меченного пероксидазой хрена (Жаляускас А.Б., 1990). Контрольные исследования с истощением в сыворотке анти-НВе класса М путем добавления антител к ц-цепям иммунопюбулина человека подтвердили высокую специфичность метода. Выло показано, что разделение анти-НВс на ранние и поздние, в отличие от всех других антител, весьма условно. Различия результатов индикации анти-НВс классов М и G характеризуют не столько сроки их появления в крови, сколько разное их количественное содержание. Более раннее появление анти-НВс класса М может быть установлено только в самом начале инфекционного процесса, соответствующем фазе инкубации. Анти-НВс IgG длительно циркулируют в крови и после исчезновения антител класса М, при HBV-инфекции они самые <долгоживущие>. При использовании высокочувствительных методов индикации анти-НВс IgG могут обнаруживаться и пожизненно, являясь надежным маркером HBV-пастинфекции. Иной оценки требуют реконвалесценты, у которых после перенесенного острого ГВ, анти- НВс IgG в крови сочетаются с длительной циркуляцией анти-НВе . У таких больных нельзя исключить продолжение инфекционного процесса. Соответственно, они могут явиться потенциальным источником заражения (Thomas H.J., 1997).Только у отдельных больных ГВ анти-НВс IgG отсутствуют, что характеризует крайне слабый иммунный ответ на инфекцию (Ni Y- Н. et а1., 1993).

HBeAg. При остром ГВ обнаруживается в крови на ранних этапах инфекционного процесса уже при первых клинических проявлениях болезни. Однако большей частью при циклическом течении острого ГВ, особенно легкой форме болезни, его циркуляция транзиторна. Во всяком случае HBeAg, как правило, перестает обнаруживаться в крови при еще продолжающейся HBs-антигенемии. При тяжелых формах болезни циркуляция HBeAg продолжается несколько дольше. Однако и при тяжелом течении ГВ HBeAg перестает обнаруживаться в крови раньше, чем HBsAg. В отличие от HBsAg, выявление HBeAg характеризует высокую репликативную активность HBV. Это соответствует преимущественной близости HBeAg к HBeAg, наиболее полно детерминирующему свойства вируса. Установлено, что высокие титры HBeAg соответствуют высокой ДНКполимеразной активности, всегда сочетаются с обнаружением полных частиц Дейна. HBeAg рассматривается как маркер высокой инфекционности крови. Установлено, что при попадании сыворотки,содержащей HBeAg, в кровь здорового человека, опасность заражения на много порядков выше, чем при контаминации кровью уже после наступления сероконверсии, исчезновения HBeAg и появления анти-НВе. Следовательно, индикация HBeAg имеет не только диагностическое, но и важное эпидемиологическое значение.

Анти-НВе. При остром ГВ циклического течения анти-НВе обнаруживаются в крови в сравнительно ранние сроки. Уже при первичном обследовании у значительной части больных свободный HBeAg не обнаруживается. Вскоре, с небольшим разрывом, появляются анти-НВе. Большей частью это происходит на 2-3 неделе желтушного периода. Циркулируют анти-НВе в крови чаще на протяжении 2-5 лет, реже - нескольких месяцев. Наступление сероконверсии HBeAg-антиНВе знаменует резкое снижение активности инфекционного процесса. Вместе с тем, и после появления анти-НВе репликация HBV полностью не прекращается. Это подтверждают экспериментальные исследования с заражением шимпанзе при введении сыворотки больных ГВ, содержащей анти-НВе при отсутствии HBeAg. Длительная циркуляция анти-НВе у хронических носителей HBsAg может соответствовать мутации HBV в precore зоне с образованием HBVe- штамма (Niitsuma Н. et а1., 1995). Обращает внимание, что сероконверсия HBeAg-анти-НВе нередко сочетается с повышением АлАТ, а иногда и клиническими проявлениями обострения (Koretz R.L., 1996).

Количественное определение. В Нижегородском гепатологическом центре специально изучалось диагностическое и прогностическое значение полуколичественной оценки содержания HBsAg, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс классов М и G. Полуколичественный контроль осуществлялся путем титрования сыворотки крови, а также построения калибровочных кривых. Содержание маркеров выражалось в логарифмах, соответствовавших кратности разведения сыворотки - log^T для оценки содержания (HBsAg), log^T - (HBeAg, анти-НВе) и IgT - (анти-НВе классов М и G). Величина Т соответствовала предельному разведению исследуемой сыворотки, при котором выявлялся положительный результат индикации. Накопленные материалы подтвердили важное дополнительное значение количественной оценки содержания маркеров HBV, сравнительно с качественной индикацией. Так, количественная оценка HBs-антигенемии позволила уточнить пороговую концентрацию антигена, которая характеризует преимущественную эпидемиологическую опасность крови. Согласно нашим материалам, HBeAg стабильно обнаруживается в крови при содержании HBsAg log^2 и выше. Промежуточной явилась концентрация HBsAg log 10, при которой HBeAg был выявлен у 70 % больных.

Параллельное накопление анти-НВс классов М и G в известной мере затрудняет оценку обнаружения М-антител по данным качественной индикации. Несравненно более информативен учет соотношения количественного содержания анти-НВс IgM и IgG с вычислением интегрального коэффициента (анти-НВс IgG/анти-НВс IgM). Маркером острого ГВ служит преимущественное накопление М-антител, что подтверждается снижением величины коэффициента. Высокие показатели коэффициента, наоборот, подтверждают развитие хронизации.

Количественная оценка содержания HBsAg, HBeAg, и анти-НВе важна также для характеристики особенностей течения инфекционного процесса при остром ГВ разной тяжести (табл. 15). При легкой форме болезни уже ко времени первичного обследования больных HBeAg большей

Как показано в таблице, для больных со среднетяжелой и тяжелой формами ГВ характерно высокое содержание HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM. Подобные показатели выявлены у 2/3 больных. С другой стороны, при легкой форме ГВ преобладало низкое содержание изучавшихся маркеров HBV, a HBeAg уже при первичном обследовании больных не обнаруживался. Эти данные подтверждали прямую зависимость тяжести течения ГВ от характеристики инфекционного процесса. Динамический количественный контроль за содержанием в крови HBeAg и анти- НВс IgM высокоинформативен в целях мониторного наблюдения в процессе лечения больных (Hayashi Р.Н. etal., 1996).

Суммарная оценка. Сочетанный контроль за всем комплексом маркеров HBV позволяет наиболее полно и надежно характеризовать фазу течения инфекционного процесса, оценить так называемый серологический профиль больного. Его особенности при остром ГВ циклического и прогредиентного течения приведены на рис. 24 и 25.

При циклическом течении при первичном обследовании больных диагноз ГВ подтверждается обнаружением в крови HBsAg, анти-НВс IgM и, непостоянно, HBV-ДНК и HBeAg - в зависимости от сроков госпитализации и тяжести течения болезни. При повторных исследованиях спустя 10-15 дней в крови продолжает циркулировать свободный HBsAg. Результаты индикации HBeAgанти-НВе вариабельны. У тяжелых больных сохраняется HBeAg, у легких - могут появиться антиНВе или отсутствуют и антиген, и антитела, что соответствует фазе <окна>. При индикации анти-НВс кроме антител клйссл М, закономерно регистрируются и антитела класса G. В фазу ранней реконвалесценции при легких формах ГВ циклического течения HBsAg уже не обнаруживается, при тяжелых формах - большей частью сохраняется, выявляются анти-НВс IgM и IgG. При прогредиеетном течении HBV-инфекции обращает внимание прежде всего стабильность циркуляции в крови антигенных маркеров - HBV-ДНК, HBeAg, HBsAg.

Индикация HBV-ДНК. Стала возможной лишь в последние годы благодаря открытию принципиально нового метода полимеразной цепной реакции (ПЦР). Суть метода состоит в воспроизведении репликации вируса in vitro. В субстрат - кровь, ткани - вводят так называемый праймер - небольшую цепочку нуклеотидов искомого вируса. При его наличии в субстрате вирусная ДНК-полимераза с двух сторон <дошнуровывает> цепочку до полных размеров. Такой метод амплификации (умножения) позволяет получить неограниченное количество копий вируса до 100 млн за один день. Благодаря этому, с помощью ПЦР удается улавливать присутствие минимальных количеств вируса, вплоть до одной единственной молекулы. Средний объем инфицированной крови, который оказался достаточным при использовании метода ПЦР для обнаружения HBVДНК, составляет всего 0.082 мл (Heimer R. et al., 1990). Открытие методаПЦР, существенно обогатившего фундаментальную и прикладную вирусологию, сделавшего возможным индикацию ДНК (РНК) разных вирусов на практике, было удостоено Нобелевской премии ( Mullis К., 1993).

В отличие от РНК-содержащих вирусов при ГВ матрицей для постановки ПЦР служит геномная ДНК. Методом ПЦР удается обнаружить HBV-ДНК у 4.4-7.8% HBsAg-негативных доноров и больных, у которых единственными маркерами были антитела - анти-НВс) анти-НВе (Baker B.L. et al., 1991; Wang J.T. et al., 1991; Loriot M.-A. et al., 1992; Chabaud M. et al., 1993). Это в определенной мере соответствует и нашим исследованиям, проведенным совместно с лабораторией С.Л.Мукомолова в НИИ им.Пастера в С.-Петербурге (Калинина О.В., Рыжова Ю.Л., 1995). При циклическом течении гепатита HBV-ДНК перестает обнаруживаться в крови уже в начальном периоде болезни (рис. 24). При прогредиентном варианте циркуляция HBV-ДНК продолжается длительное время (рис. 25). Как показали наши исследования, более информативен полуколичественный контроль с разведением сыворотки в 10, 100 и 1000 раз. Высокий уровень HBVДНК при незначительном повышении АлАТ служит маркером слабого иммунного ответа. Индикация HBV-ДНК позволила выявить мутантные штаммы HBV, характеризовавшиеся утратой способности синтезировать отдельные антигены. Индикация HBV-ДНК возможна не только в плазме, но и в циркулирующих мононуклеарах, что имеет важное самостоятельное значение (BrechotC., 1993; ЧулановВ.П. и др., 1996). При ГВ метод ПЦР рассматривается, прежде всего, как арбитражный метод референс-диагностики, дополняющий первичную скрининговую ИФА-диагностику, является существенным критерием оценки репликативной активности, используется при решении задачи прогноза, а также при установлении показаний и оценке эффективности лечения интерфероном (RoggendorfM., 1995).

Вместе с тем, приходится учитывать, что ПЦР, как и другие высокочувствительные методы исследования, может давать и неспецифические ложноположительные результаты. Это, с одной стороны, требует строгого соблюдения предусмотренных правил и соответствующего контроля) с другой - обосновывает необходимость сочетанного анализа HBV-ДНК, антигенных и антительных маркеров HBV.

 

Дифференциальный диагноз. Имеет свои особенности в зависимости от наличия или отсутствия желтухи (табл. 3, 5, 6, 7). Проводится с острыми вирусными гепатитами иной этиологии) а также другими заболеваниями инфекционной и неинфекционной природы) протекающими с гепатитоподобным синдромом. Опорные критерии диагностики вирусных гепатитов А, С, D, Е приведены в последующих главах, они информативны и при решении задачи дифференциального диагноза (гл. 8,9, 10, II), Практически возможен дифференциальный диагноз острого ГВ клинического течения. Дифференциальная диагностика прогредиентного течения HBV-инфекции доступна лишь при проведении индикации специфических маркеров.

Практически важен дифференциальный диагноз острого ГВ с другими вирусными инфекциями, протекающими с поражением печени. В отличие от вирусных гепатитов они характеризуются развитием системных заболеваний с вовлечением в инфекционный процесс не только печени, но и других органов и систем. Соответственно, вирусы-возбудители этих инфекций не рассматриваются как гепатотропные (Derek G., Wight D., 1994). К таким заболеваниям относятся ЭпштейнаБарр-вирусная инфекция (инфекционный мононуклеоз), герпетическая и цитомегаловирусная инфекции, в меньшей степени эпидемический паротит, варицелла-зостер-вирусная инфекция (опоясывающий лишай), аденовирусная и энтеровирусная инфекции, краснуха, корь. Поражение печени при этих инфекциях в своем большинстве протекает малосимптомно. Преобладают безжелтушные формы. Клинически манифестные формы с желтухой наблюдаются редко, преимущественно у иммунонекомпетентных лиц. Это в значительной мере сближает их с характеристикой оппортунистических инфекций при ВИЧ-инфекции и обуславливает первостепенное значение оценки иммунного статуса больных. Поэтому дифференциальный диагноз с данными инфекциями особенно актуален при ГВ прогредиентного течения. Некоторое исключение может представить инфекционный мононуклеоз, при котором желтушная форма болезни регистрируется у 10- 15% больных. Основными критериями дифференциального диагноза служат наличие острого тонзиллита, полилимфаденопатии с избирательным заднешейным лимфаденитом, выраженной лихорадки, выявление в крови аггипичных мононуклеаров, не свойственных ГВ и другим вирусным гепатитам. При всей группе этих заболеваний клинические и лабораторные признаки патологии печени не являются ведущими. Диагностически информативно отсутствие специфических маркеров HBV.

При наличии соответствующего географического анамнеза может возникнуть необходимость в дифференциальной диагностике ГВ с так называемыми экзотическими тропическими вирусными инфекциями (желтая лихорадка, Африканские лихорадки Ласса, Эбол) Марбург) Конго-Крым, Южно-Американские - Аргентинская, Боливийская - геморрагические лихорадки). Они также могут протекать с поражением печени, с желтухой или без желтухи.

Поражения печени, часто в сочетании с воспалительными изменениями желчных путей, могут развиться и при некоторых бактериальных инфекциях (лептоспироз, иерсиниозы) и протозойных инвазиях (токсоплазмоз, описторхоз, фасциолезы). Они также могут протекать с желтухой и без желтухи. Дифференциальный диагноз ГВ с поражениями печени, развивающимися при других инфекционных заболеваниях, основывается на сравнительном интегральном анализе всех доступных клинико-эпидемиологических данных (табл. 16).

Критерии дифференциального диагноза с разными инфекциями

·      Особенности географического анамнеза

·      Клинико-эпидемиологические признаки, характерные для разных инфекций, не свойственные вирусным гепатита: соответствующий эпиданамез, острое, нередко бурное начало болезни, высокая лихорадка, экзантема, лимфаденопатия, тонзиллит, миалгии, изменения картины крови и др.

·      Отсутствие клинико-эпидемиологических данных, типичных для ГВ.

·      Решающее значение имеет лабораторный контроль с индикацией специфических, маркеров HBV, а также с использование, других лабораторных диагностических методов исследования, принятых при данных инфекциях.

 

В практике работы врача инфекциониста нередко приходится проводить дифференциальный диагноз ГВ с острым алкогольным гепатитом и лекарственными поражениями печени, протекающими с развитием острого гепатитоподобного синдрома. Острый алкогольный гепатит нередко первично оценивают как вирусный, в частности острый ГВ, что служит основанием для госпитализации больных не по назначению. Однако детальный анализ анамнестических данных, результатов клинического и лабораторных исследований в своей совокупности позволяет предположить алкогольный генез поражения печени.

Критерии дифференциального диагноза с острым алкогольным гепатитом

·      Алкогольный анамнез (ближайший, отдаленный)

·      Отсутствие парентерального эпиданамнеза.

·      Признаки предшествующей патологии печени (гепатоз, цирроз, хронический гепатит)

·      Другие проявления алкогольной болезни: Боли в правом подреберье, нередко интенсивные, тошнота, рвота в фазу желтухи.

·      Температурная реакция в фазу желтухи.

·      Нейтрофльный лейкоцитоз, уве^чичение СОЭ.

·      Относительно меньшая выраженность гипертрансаминаземии (билирубин-трансаминазная диссоциация).

·      Отсутствие цикличности течения

·      Оmpuцameльныe результаты индикации маркеров активной реппикации НВV

·      Нередкое носительство HBsAg

·      Повышенное содержание секреторных иммунoбулuнoвA, увеличение С-реактивного белка

 

Гепатитоподобный синдром лекарственного генеза широко встречается в клинической практике. Он соответствует развивающемуся некробиотическому процессу в печени. Его обширность - фокальный, зональный, мостовидный некроз печени - определяет клиническую манифестность, развитие безжелтушных (чаще) или желтушных (реже) форм болезни. Одни и те же лекарственные препараты в зависимости от дозы и длительности применения могут индуцировать острые, хронические, а иногда и фульминантные поражения печени. Острый гепатитоподобный синдром лекарственного происхождения чаще других связан с побочным действием изониазида, карбамазепина, метилдофы, ниаламида, сульфаниламидов, салазосульфопиридазина, противоопухолевых химиопрепаратов и антиметаболитов. Механизм развивающихся паггологических изменений в значительной мере связан с нарушением процессов биотрансформации лекарственных средств в печени, накоплением гепатотоксических метаболитов) а также иммуносупрессией.

Критерии дифференииального диагноза с лекарственными поражениями печени

·      Лекарственный анамнез

·      Начичие других проявлений лекарственной болезни (зудящие высыпания, apmpaлгuu, лuxopaдка, стоматит, эозинофлия и др)

·      Плохая переносность тех же препаратов в прошлом

·      Указание на пищевую или холодовую аллергию, аллергические болезни в прошлом

·      Желтуха не интенсивная, затяжного течения, особенно при продолжении приема лекарственных средств

·      Отрицательные результаты индикации специфических маркеров HBV

 

В дифференциальном диагнозе острого ГВ приходится учитывать и многие другие заболевания, в том числе не сопровождающиеся избирательным поражением печени. Их перечень варьирует в зависимости от фазы гепатита, наличия или отсутствия желтухи. В преджелтушном периоде и при безжелтушных формах ГВ это прежде всего грипп и другие ОРВИ, пищевые токсикоинфекции и острые кишечные инфекции, нейроциркуляторная дистония. Нередкое возникновение в преджелтушной фазе ГВ полиартралгии требует дифференциального диагноза с заболеваниями суставов разного происхождения (ревматизм, инфекционный неспецифический полиартрит). Желтуха при ГВ может быть разной интенсивности, что определяет широкий спектр заболеваний) с которыми следует проводить дифференциальный диагноз. Основные критерии дифференциального диагноза вирусных гепатитов в фазу желтухи и без желтухи приведены в гл. 1 (табл. 3, 5, 6,7).

В клинической практике могут возникать трудности в разграничении острого ГВ, особенно прогредиентного течения, с хроническими заболеваниями печени, в том числе хроническими вирусными гепатитами разной этиологии. Опорными критериями дифференциального диагноза в этом отношении призвано явиться отсутствие анамнестических указаний о проявлениях гепатита в прошлом, наличие соответствующего эпиданамеза в пределах инкубации, при желтушных формахналичие очерченного преджелтушного периода, мягкая консистенция печени при объективном исследовании больного, иная характеристика серологического профиля (гл. 6).

 

Copyright © Сайт терапевтов. РГМУ 2002 год

ПоСети: участник рейтингаРейтинг@Mail.ruSpyLOGСоюз образовательных сайтовЯндекс цитированияUniversal Link Exchange 88x31Universal Link Exchange 88x31mednavigator.ru

 

 

Сайт создан в системе uCoz