Cделать стартовой

Продолжение

Патоморфология печени.

При HBV-инфекции с учетом возможности развития острых, хронических и фульминантной форм патоморфологические изменения варьируют в широких пределах^ характеризуя разную обширность некробиотического процесса в печени от фокального пятнистого до массивного и субмассивного некроза печени (гл. 5, 6, 7). Обширность некроза печени в значительной мере обуславливает тяжесть течения ГВ. Особенностью патоморфологических изменений при ГВ, в сопоставлении с ГА, наряду с разной обширностью некроза печени, является преимущественная концентрация некробиотического процесса в центре долек. Это соответствует парентеральному механизму заражения, определяющему проникновение HBV в печень через печеночную артерию с равномерным распространением по капиллярам. При хроническом течении HBV-инфекции важным звеном патоморфологических изменений в печени является ее фиброзирование, в конечном счете, потенциально приводящее к формированию цирроза печени.

В зарубежной клинической практике и литературе острый ГВ рассматривается как прогностически благоприятная доброкачественная саморазрешающаяся патология печени (self limited benign liver disease). Такая оценка приводится, в частности, и в последнем издании широко известного руководства Sh.Sherlock, Dooley J. ( 1996). Однако с такой обобщенной оценкой нельзя согласиться. Ведь у 5-10 % больных острый ГВ трансформируется в хронический. Следовательно, уже этот факт позволяет утверждать, что острый ГВ по характеристике течения инфекционного процесса и его исходам неоднороден. Практически важно выделять больных острым ГВ, которым угрожает и не угрожает хронизация. В нашей практике принято разграничивать острый ГВ циклического течения - благоприятный вариант, заканчивающийся выздоровлением, и острый ГВ прогредиентного течения - потенциально неблагоприятный вариант с угрозой хронизации. Они требуют раздельного обсуждения.

Инкубация. ГВ, в противопоставление ГА, называют гепатитом с длительной инкубацией, ее продолжительность варьирует в широких пределах от 45 до 160 дней, чаще составляет 3-4 мес. Согласно нашим наблюдениям, при циклическом течении HBV-инфекции чаще регистрируется более короткая инкубация и, наоборот, при прогредиентном - более длительная. При этом, конечно, приходится учитывать и роль других факторов. Так, продолжительность инкубации зависит от инфицирующей дозы HBV, например, при постгрансфузионном заражении она короче. Короткая инкубация характерна также при заражении детей первых месяцев жизни. Однако это скорее соответствует особенностям трансплацентарного пути заражения.

Уже в инкубационном периоде у больных закономерно регистрируются в крови HBsAg и HBeAg, что подтверждает их потенциальную эпидемиологическую опасность. Нередко наслаивающиеся на HBV-инфекцию интеркуррентные заболевания могут затруднить оценку продолжительности инкубации.

Острый гепатит В циклического течения. Развивается у лиц с адекватным иммунным ответом, быстрым или замедленным, протекает с клинически манифестными проявлениями болезни, преимущественно средней тяжести, с желтухой, и заканчивается выздоровлением (схема 5).

Желтушная форма, типичная. Характеризуется развитием цитолитического синдрома при отсутствии сколько-нибудь выраженных признаков холестаза. Прослеживается цикличность течения с последовательной сменой преджелтушного, желтушного и послежелтушного (восстановительного) периодов.

Преджелтушный период. При ГВ начало болезни чаще постепенное, больные затрудняются точно назвать его дату. Общая продолжительность преджелтушного периода больше недели (7- 12 дней). Заболевание начинается с ухудшения общего состояния, недомогания, необъяснимой слабости, быстрой утомляемости, чувства разбитости, головной боли, отмечаются вялость, нарушение сна. Самочувствие чаще ухудшается к вечеру. Характерны суставные боли, которые наблюдаются у 25-30% больных. Особой остроты они не достигают, но весьма упорны, особенно в ночные часы. Анальгетики малоэффективны. Боли локализуются в разных суставах, чаще симметричных. Миграция болей не характерна. Изредка наблюдаются признаки артрита. Полиартралгию при ГВ рассматривают как проявление токсикоаллергического, так называемого, сывороточного сивдрома (serum sickness-like syndrome), и связывают с накоплением в крови циркулирующих иммунных комплексов (Toda G.) Manns М. P., 1994). Такой же генез имеет нередкое появление в преджелтушном периоде уртикарных элементов и зуда кожи. У многих больных наблюдаются и диспепсические расстройства - ухудшение аппетита, снижение способности оценивать вкусовые качества пищи, поташнивание, тошнота, рвота, неприятные ощущения в подложечной области. Однако, а отличие от ГА, эти жалобы большей частью не являются ведущими. Диагностически информативен учет жалоб больных, имеющих <гепатогенную> направленность - ощущение горечи во рту, чувство тяжести, тупые боли в правом подреберье, нередко усиливающиеся при движении.

При объективном исследовании ведущим признаком является прогрессирующее увеличение печени, иногда в сочетании с увеличением селезенки, консистенция печени мягкая. Часто фиксируется обложенность языка, иногда легкое вздутие живота. Температурная реакция непостоянна, обычно не превышает субфебрильного уровня. Накануне появления желтухи значительная часть больных замечает потемнение мочи. Проведенные в нашей клинике специальные исследования подтвердили соответствие потемнения мочи развитию билирубинурии. При встряхивании банки с мочой появляется яркоокрашенная оранжевая пена) нередки желтые пятна на белье. Присутствие билирубина подтверждается и по данным проб с реактивом Фуше. Содержание билирубина в моче составляет 3.4-6.8 мкмоль/л. Эти данные определяют целесообразность соответствующего контроля в практике работы врачей поликлиник при подозрении на ГВ. Потемнение мочи большей частью сочетается с посветлением кала - ахолией, подтверждаемой отрицательной реакцией на стеркобилин. Указания о преджелтушном периоде отсутствуют только у отдельных больных.

Уже в продромальную фазу начинает регистрироваться повышение АлАТ. Индикация специфических маркеров HBV, как правило, проводится уже в фазу желтухи. Однако в эпидемических очагах ГВ нам удалось обследовать 25 больных еще до появления желтухи, у 24 из них были выявлены HBeAg и HBsAg, у 9 - анти-НВс класса М.

Желтушный период. Появление желтухи сочетается с прогрессированием холурии и ахолии. В этом случае экскреция билирубинглюкуронидов с мочой становится основным механизмом их выведения. Выделение желчных пигментов с фекалиями может прекратиться полностью, чему соответствует стабильно обесцвеченный <глинистый> кал. Ахолия может быть и неполной, перемежающейся. Желтуха большей частью выраженная. Общее содержание билирубина в крови достигает 120-160 мкмоль/л и выше. Общая продолжительность желтушного периода при среднетяжелом течении составляет 2-3, при легком 1-1.5 недели.

При ГВ, в отличие от ГА, в желтушном периоде проявления интоксикации - общая слабость, вялость, снижение аппетита, головные боли, нарушение сна, тошнота, рвота - достигают наибольшей выраженности. У части больных с тяжелым, реже среднетяжелым течением болезни) фиксируются нерезко выраженные геморрагические проявления - кровоточивость десен) носовые кровотечения, микрогематурия, положительный симптом <щипка> и другие эндотелиальные симптомы.

При первичном объективном исследовании больного, обычно приходящимся на первые дни желтушного периода, увеличение размеров печени той или иной степени выраженности регистрируется практически у всех больных. Этому в определенной мере способствует и более целенаправленное исследование больных в связи с установлением у них желтухи. Относительно большее увеличение печени наблюдается у детей. Какой-либо корреляции степени увеличения печени с тяжестью течения болезни не отмечается. Поверхность печени гладкая, умеренно чувствительна при пальпации, консистенция мягкая. Гепатомегалия примерно у 1/3 больных сочетается с увеличением селезенки. При исследовании крови непостоянно регистрируется тенденция к снижению общего количества лейкоцитов, а в лейкоцитарной формуле - относительный лимфоцитоз. Показатели СОЭ в пределах нормы.

Активность АлАТ практически всегда повышена, подтверждая развитие цитолиза гепатоцитов. Уровень повышения АлАТ при ГВ не имеет существенных различий от ГА, несмотря на преимущественную тяжесть течения болезни. Значительное повышение показателей тимоловой пробы наблюдается относительно редко, что характеризует большей частью малую степень выраженности диспротеинемии.

При ГВ циклического течения желтушный период соответствует активной фазе инфекционного процесса. Это подтверждают результаты индикации антигенных маркеров - HBV-ДНК, HBeAg, количественного содержания HBsAg. Критерием активности инфекционного процесса может служить также циркуляция в крови с первых дней желтухи анти-НВс обоих классов с преобладанием IgM, чему соответствуют низкие значения коэффициента HBcAbG /НВсAbМ меньше 1.2. Эти данные подтверждают, что при циклическом течении ГВ активность инфекционного процесса в значительной мере предопределяет тяжесть течения болезни.

В желтушную фазу успевают произойти характерные для ГВ иммунологические сдвиги. Они характеризуются уменьшением в крови общего содержания Т-лимфоцитов, увеличением субпопуляции клеток, несущих усиливающую хелперную функцию и, наоборот, тенденцией к относительному снижению субпопуляции супрессорных клеток, играющих роль ингибиторов иммунной реакции, предупреждающих ее чрезмерность. Величина коэффициента иммунорегуляции (Тхелперы/Тсупрессоры) заметно возрастает, что характеризует полноценность иммунного ответа. Целенаправленность иммунной реакции была подтверждена в наших наблюдениях установлением сенсибилизации Т-лимфоцитов к вирусспецифическим антигенам - HBcAg и HBeAg.

Восстановительный период. При остром ГВ циклического течения характеризуется быстрой нормализацией клинических данных и лабораторных сдвигов. Это относится прежде всего к легкой форме ГВ. При среднетяжелоЙ и, тем более, тяжелой формах ГВ длительность восстановительного периода существенно возрастает, нормализация АлАТ большей частью наступает через 1.5-3 мес от начала болезни и позже.

При легкой форме ГВ динамический контроль за АлАТ позволяет разграничить нормальную и затянувшегося реконвалесценцию. При этом учитываются сроки нормализации и уровень сохраняющейся гипертрансаминаземии. Полное прекращение гиперферментемии до 45-го дня болезни соответствует нормальной, а в более поздние сроки - затянувшейся реконвалесценции. Согласно материалам Нижегородского гепатологического центра среди 360 больных с легкой формой ГВ нормальная реконвалесценция была зарегистрирована в 78.8%) затянувшаяся -21.2%. Подчеркнем, что при ГВ циклического течения при обоих вариантах восстановительного периода с нормальной и затянувшейся реконвалесценцией длительное динамическое наблюдение (6-12 мес) подтверждает отсутствие хронизации у всех без исключения больных. Это, собственно, и характеризует его принципиальное отличие от ГВ прогредиентного течения. Остаточные явления наблюдались у немногих реконвалесцентов: остаточная гепатомегалия - в 18 %, поражение желчных путей - 5.4%, поражение поджелудочной железы - 3.0%, постгепатитная гипербилирубинемия - 2.6 %. В согласии с литературными материалами наши наблюдения подтверждают, что остаточные явления критерием угрозы хронизации не являются.

Желтушная форма с холчестатическим компонентом. При ГВ регистрируется у 5-10 % больных с желтухой. В основном соответствует типичной цитолитической форме. Отличается преимущественной выраженностью признаков холестаза (зуд кожи, субфебрилитет в фазу желтухи, относительная длительность желтухи). Вместе с тем, как и при цитолитической форме, отмечается выраженное увеличение АлАТ при отсутствии существенного повышения щелочной фосфатазы.

Желтушная форма атипичная. При ГВ, как и других вирусных гепатитах, встречается редко (0.5-1 %). В клинической картине болезни преобладают признаки холестаза. Ведущая жалобазуд кожи, не купируемый обычно проводимыми мероприятиями. Характерны субфебрилитет) повышение СОЭ) увеличение щелочной фосфатазы.

Безжелтушная форма. При остром ГВ циклического течения маловероятна. У таких больных особенно важен динамический контроль за специфическими маркерами HBV для исключения прогредиентного течения HBV-инфекции.

Острый гепатит В прогредиентного течения. Прогредиентный вариант ГВ, в отличие от циклического, клинически характеризуется стертым малосимптомным течением болезни, сочетающимся с длительно сохраняющейся высокой репликативной активностью HBV, определяющей угрозу хронизации. Выделение прогредиентного течения HBV-инфекции важно для прогнозирования угрозы хронизации и обоснования превентивной терапии. В зарубежной литературе прогредиентный вариант острого ГВ большей частью отождествляют с хроническим гепатетом. Этому соответствует наименование <субхронический гепатит>, но такая оценка неправомерна, поскольку по своей морфологической и клинической характеристике ГВ прогредиентного течения соответствует еще не хроническому) а острому гепатиту. Кроме того, в отличие от хронического гепатита, при этом варианте HBV-инфекции у преобладающей части больных в конечном счете наступает выздоровление. Неудачно и понятие <постгепатитного синдрома> (Berlowitz O.J. et а1., 1995), скорее характеризующее некие остаточные явления, чем особенности течения инфекционного процесса. Е.М.Тареев уже в более ранний период (1970) обозначил данный вариант как промежуточный, как острый вирусный гепатит затяжного течения.

Принципиально важно уточнить, что следует понимать под затяжным течением ГВ. В отечественной клинической практике так обычно характеризуют растянутый во времени восстановительный период с длительно сохраняющимися признаками незавершенного гепатита, в частности повышенными показателями АлАТ. Однако такая оценка не отражает главного. Речь идет не о темпах и полноте репаративных изменений в печени, а об особенностях течения инфекционного процесса. Затяжное течение восстановительного периода иногда наблюдается и при ГА, однако никогда не приводит к хронизации. Соответственно, во избежание ошибочного толкования, данный вариант течения острого ГВ в классификационной схеме и обозначен как прогредиентный, т.е. протекающий с продолжающимся сохранением репликативной активности HBV (гл. 2).

В клинической практике острый ГВ прогредиентного течения большей частью остается нераспознанным. Вместе с тем, можно утверждать, что его частота весьма значительна. Это косвенно подтверждает преимущественная частота хронических форм HBV-инфекции, сравнительно с острыми, поскольку прогредиентное течение ГВ является их предстадией.

Литературные данные о прогредиентном течении ГВ весьма скудные, ограничиваются общими упоминаниями (long-time hepatitis; protracted hepatitis) без приведения каких-либо фактических материалов. В отдельных работах приводятся интервалы времени, его характеризующие - более 6 нед. и менее 6 мес (Benhamou J.-P., SchiffE.R,, 1992). Диагностика ГВ прогредиентного течения требует сочетанного динамического контроля за клиническими данными и активностью инфекционного процесса. Причем такой анализ должен быть не ретроспективным, основанным на данных анамнеза больных хроническим ГВ) а проспективным. Важно оценить динамику состояния больного и изменения репликативной активности вируса на всем протяжении болезни, от острой фазы до ее исхода, который может быть оценен не ранее 6 мес. В зарубежной литературе такие материалы практически отсутствуют в связи с редкой госпитализацией больных острыми вирусными гепатитами, в том числе ГВ. Принятая в нашей стране система обязательного стационарного лечения больных острыми вирусными гепатитами с последующим диспансерным наблюдением в восстановительном периоде, казалось бы, должна была обеспечить возможность проспективного анализа. Однако недостаточная преемственность и разный уровень контроля в стационаре и поликлинике затрудняют сопоставление характеристики острой фазы болезни и ее исхода.

Проведенные в Нижегородском гепатологическом центре многолетние целенаправленные исследования позволили уточнить основные этапы такого проспективного анализа и критерии оценки результатов. Они приведены на схеме, по существу представляющей алгоритм диагностики острого ГВ прогредиентного течения. Как показано на схеме 6, сначала на основании клинических данных проводится отбор больных ГВ, подлежащих первоочередному лабораторному обследованию. Затем на основании первичной индикации маркеров HBV и иммунологического скрининга выделяется группа повышенного риска хронизации. Это рассматривается как 1-я ступень прогноза. Динамический клинико-лабораторный контроль за ними позволяет диагностировать собственно прогредиентное течение HBV-инфекции, по существу предшествующее формированию хронического гепатита. Это уже соответствует П-й ступени прогноза.

Широко известна обратная зависимость тяжести течения острой фазы ГВ и угрозы хронизации. Массивная гибель инфицированных гепатоцитов в результате иммунопатологических защитных механизмов обуславливает преимущественную тяжесть течения гепатита, но, вместе с тем, способствует более полной элиминации вируса, исключающей вероятность хронизации. И, наоборот, при слабом иммунном ответе течение острой фазы болезни легкое, стертое. Однако оно соответствует персистированию HBV-инфекции с угрозой хронизации. Это подтверждают и материалы нашей клиники (рис. 10). Как видно из рисунка, хронический гепатит в основном сформировался среди больных с легким течением острой фазы ГВ, Некоторое исключение составили единичные больные из числа среднетяжелой группы (3 из 286). Это были больные с пограничным течением острой фазы ГВ, близкой к легкому. При тяжелой форме острого ГВ хронизация не регистрировалась. Вероятность формирования хронического гепатита только при легком течении острой фазы болезни и отсутствие такой угрозы при тяжелом остром ГВ дополнительно подтверждают данные о сравнительной продолжительности HBs-антигенемии (рис, II, Волский Н.Е., 1990). Таким образом, установление тяжелой, а равно и среднетяжелой формы острого ГВ, практически исключает возможность хронизации. Основного внимания требуют больные с легким течением острой фазы ГВ признаками продолжающегося инфекционного процесс, которые и подлежат первоочередному серологическому и иммунологическому обследованию.

Стертая желтушная форма. В отличие от легкой желтушной формы при ГВ циклического течения, по своей характеристике приближающейся к среднетяжелым формам болезни, при прогредиентном варианте желтуха транзиторна, слабо выражена, ограничивается иктеричностью склер, потемнением мочи, посветлением кала при очень незначительном желтушном окрашивании кожи. Признаки интоксикации практически отсутствуют. Самочувствие больных остается удовлетворительным. По своей характеристике стертая желтушная форма близка к безжелтушной. Безжелтушная форма. Если тяжелые и среднетяжелые формы болезни могут рассматриваться как клинический маркер циклического ГВ) то безжелтушная форма большей частью свидетельствует о развитии ГВ прогредиентного течения. Безжелтушная форма в своем большинстве остается нераспознанной. У больных появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, ухудшается аппетит. Возникают неприятные ощущения в подложечной области, чувство тяжести в правом подреберье, ощущение горечи во рту. Больные чаще перемогаются и не обращаются за помощью. При весьма редком обращении подобные жалобы с патологией печени большей частью не связывают и не побуждают врача уточнить эпиданамнез. Увеличение печени выражено незначительно и не привлекает внимания врача. Состояние больных оценивают как астенизацию, переутомление, ставят <дежурный> диагноз нейроциркуляторной дистонии и дают соответствующие рекомендации.

Вместе с тем, диагностика безжелтушных форм ГВ крайне важна. При сочетании с высокой активностью инфекционного процесса данная категория больных представляет основную группу высокого риска хронизации. Возможность распознавания безжелтушных форм ГВ, полагаем, зависит от двух основных факторов. Первый - обращаемость больных, что требует самой широкой просветительной работы в разных группах населения. Второй - нацеленность врачей. При целеустремленном, а не формальном осмотре, та же первичная информация позволяет предположить безжелтушную форму вирусного гепатита и провести соответствующее обследование больного с индикацией маркеров HBV, важное для подтверждения диагноза и установления риска хронизации.

При безжелтушной форме гепатита, как и желтушной, при обьективном исследовании больных закономерно регистрируется увеличение печени, иногда в сочетании с увеличением селезенки. При лабораторном скрининге выявляется повышение АлАТ. Определяющее значение имеет индикация специфических маркеров HBV - HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM.

Общая продолжительность болезни при безжелтушной форме варьирует в широких пределах. Ухудшение самочувствия фиксируется обычно в первые дни болезни) что соответствует активной репликации вируса, а в дальнейшем сглаживается. Длительное сохранение субъективных проявлений болезни в сочетании с увеличением печени, повышением АлАТ должны вызвать особое беспокойство врача. У таких больных важно безотлагательно провести индикацию маркеров HBV.

В практике работы Нижегородского гепатологического центра в более ранний период среди взрослых больных ГВ, направленных для госпитализации, безжелтушная форма наблюдалась у 1 -2 %, последние два года их частота возросла до 5-6%. В этом можно видеть косвенное подтверждение преимущественной готовности врачей первого звена к диагностике безжелтушных форм вирусных гепатитов.

Субклиническая и инаппарантная формы. Развиваются исключительно при прогредиентном течении ГВ. Диагностируются при целенаправленной скрининговой индикации специфических маркеров HBV в группах повышенного риска заражения (доноры и реципиенты крови, наркоманы, алкоголики, гомосексуалисты, лица, приехавшие из гиперэндемичных регионов, дети, рожденные от инфицированных матерей и др.). Особого внимания заслуживают лица с субклиническими формами ГВ, у которых выявляются признаки активной репликации вируса (HBeAg, HBV-ДНК). Они требуют динамического контроля в целях установления наличия прогреднентного течения HBV-инфекции.

Критерии повышенного риска хронизации (данные первичного обследования)* характеризуются несоответствием клинически легкого стертого течения острой фазы болезни и высокой репликативной активности HBV. При низкой активности инфекционного процесса, легкая форма болезни соответствует вполне благоприятному течению ГВ с выздоровлением и ни в какой мере не знаменует повышенный риск хронизации.

Критерии активности HBV-инфекции те же, что и при остром ГВ циклического течения. Основное значение имеет установление дискордантности при анализе клинико-серологических параллелей. Сравнительная частота установления повышенного риска хронизации по данным индикации разных специфических маркеров HBV показана на рис 12. Как следует из приведенного графика, результаты, полученные разными методами, колебались в сравнительно небольших пределах: 24.6% - 34.1%, что, полагаем, дополнительно подтверждает их закономерность.

В условиях клинической практики, по-видимому, следует прежде всего ориентироваться на результаты индикации HBeAg. Отсутствие HBeAg в крови при первичном обследовании больных, как правило, характеризует благоприятный прогноз. Однако приходится учитывать возможность заражения мутантным штаммом HBVe-, утратившим способность синтезировать HBeAg. Поэтому в целях прогнозирования повышенного риска хронизации желательно учесть и другие критерии оценки репликативной активности HBV. Высокоинформативен раздельный количественный контроль за содержанием анти-НВс классов М и G (рис. 13, Жаляускас А.Б., 1992). Арбитражным методом может служить определение высокого содержания HBV- ДНК на основе ПЦР. Наиболее информативно установление высокого содержания HBV- ДНК (рис. 14, Фомин Е.А. 1993; Рыжова Ю.Л., 1995). Определенное прогностическое значение имеет контроль за содержанием pre-SI, его повышение с увеличением коэффициента pre-SI Ag/HBsAg характеризует преимущественную угрозу хронизации. Этот критерий особенно важен у больных с HBVe- вариантом ГВ (Zoulim F. et а1., 1995).

Значение контроля за специфическими маркерами HBV дополнительно подтверждается возможностью выявления субклинических и инаппарантных форм ГВ, потенциально особенно неблагополучных в отношении угрозы хронизации. Использование HBV-ДНК в качестве метода арбитражного контроля показало также, что уровень АлАТ, сам по себе, повышенный риск хро низации не характеризует. В наших материалах каких-либо закономерных различий в показателях АлАТ у больных с разными исходами ГВ не установлено (рис. 15, Фролов А.В., 1992).

Критерии прогредиентного течения инфекции (данные динамического контроля). Устанавливают по результатам повторной динамической индикации маркеров HBV в группах повышенного риска хронизации. Было показано, что при благоприятном течении HBV-инфекции с исходом в выздоровление маркеры, характеризующие активность вируса, исчезают из крови в закономерной последовательности - сначала HBV-ДНК) затем HBeAg и последним HBsAg. Более длительная их циркуляция в крови определяет сравнительные сроки установления прогредиентного течения HBV-инфекции и, соответственно, сроки прогнозирования угрозы хронизации. По данным повторной индикации вирусной ДНК задача прогноза решается в самые ранние сроки. Прогредиентное течение HBV-инфекции может быть установлено на 3-й неделе болезни) а вероятность хронизации - на 5-й неделе.

Поскольку методы ПЦР и молекулярной гибридизации, необходимые для индикации HBV-ДНК еще не стали достоянием широкой клинической практики, основное значение при решении задачи прогноза следует придавать динамике HBeAg. При первичном обследовании особого внимания требуют больные с высокой концентрацией HBeAg в крови. У таких больных исчезновение HBeAg или, по крайней мере, снижение его концентрации свидетельствует о благоприятном течении инфекционного процесса. Стабилизация высоких титров HBeAg, продолжающаяся его циркуляция в свободном виде на 3-4 неделе болезни, характеризует прогредиентное течение HBV-инфекции и указывает на угрозу хронизации. Близкие результаты приводят Н.Д.Ющук и сотр. (1992). Дополнительное прогностическое значение имеет сочетанная индикация HBeAg и антиНВе, особенно с количественной оценкой их содержания. После исчезновения HBeAg в крови большей частью сразу же начинают выявляться анти-НВе. Быстрое нарастание их титра характеризует активный гуморальный иммунный ответ и практически исключает угрозу хронизации. Отсутствие такой динамики, монотонно низкие концентрации анти-НВе без тенденции к увеличению титра, наоборот, подтверждают угрозу хронизации с развитием хронического ГВ с невысокой репликативной активностью (HBeAg-негативный хронический ГВ). С другой стороны, длительное сохранение HBeAg и отсутствие анти-НВе характеризует угрозу формирования хронического гепатита с высокой репликативной активностью HBV (HBeAg-позитивный хронический ГВ). Таким образом, важным преимуществом сочетанного динамического контроля за системой HBeAg-анти-НВе является возможность раздельного прогнозирования прогредиентного течения ГВ с разной активностью HBV. Задача прогноза по данным динамики HBeAg-анти-НВе решается к 5-6 неделе болезни (схема 8, Шамшура О.Л., 1992).

В оценке динамики репликативной активности вируса и, следовательно, диагностике прогредиентного течения HBV-инфекции и прогнозировании угрозы хронизации может быть использован и количественный контроль за содержанием HBsAg. Как уже было отмечено, сам факт выявления в крови HBsAg, в отличие от HBeAg или HBV-ДНК, критерием продолжающейся репликативной активности вируса не является. Однако в условиях динамического контроля длительная циркуляция свободного HBsAg может служить критерием прогредиентного варианта острого ГВ. Однако, согласно нашим материалам, по данным качественной индикации HBsAg это может быть установлено только к 60-му дню болезни. Более раннее решение задачи прогноза требует количественной оценки HBs-антигенемии (Фролов А.В., 1992).

При низких исходных титрах HBs Ag продолжительность его циркуляции у всех без исключения больных не превышала 30 дней. Таким образом, выявление при первичном обследовании больных низкой концентрации HBsAg характеризовало благоприятный прогноз без угрозы хронизации. При обнаружении более высокой исходной концентрации HBsAg задача прогноза требует динамического наблюдения и решается в более поздние сроки. Так, при высоком содержании HBsAg только спустя 60 дней можно прогнозировать благоприятное или прогредиентное течение HBV-инфекции. Эти материалы, по аналогии с динамикой HBV- ДНК и HBeAg, позволили разработать прогностический алгоритм по данным контроля за содержанием HBsAg (Корочкина О.В., 1993).

Ддя оценки течения HBV-инфекции информативен и динамический раздельный количественный контроль за содержанием анти-НВс классов М и G. Снижение содержания антител класса М при постоянном уровне антител класса G определяет повышение коэффициента HBcAbG/НВсAbМ и характеризует благоприятное течение инфекционного процесса. Отсутствие снижения антител класса М при стабильно высоком содержании антител класса G не сопровождается существенными изменениями величины коэффициента HBcAbG/НВсAbМ, свидетельствует о замедленной сероконверсии HBeAg и характеризует прогредиентное течение HBV-инфекции. Однако сроки решения задачи прогноза в этом случае более поздние, на 6-8 неделе. Сравнительная частота установления прогредиентного течения инфекционного процесса по данным динамического контроля за разными маркерами HBV приведена на рис. 18. Представленные материалы в своей совокупности позволяют оценить сравнительную информативность каждого из трех последовательных этапов решения задачи прогноза. Для этого рассчитывалась доля хронизации к общему числу больных на каждом из этапов. Такой проспективный анализ был проведен у 126 больных, у которых клинически была установлена легкая форма болезни. Из них хронический гепатит сформировался у 15, соответственно, доля хронизации составила 11.9%. По данным первичной индикации специфических маркеров HBV было выделено 3 8 больных с признаками повышенного риска хронизации. Доля хронизации в этой группе составила 39.4 %. В процессе динамического контроля прогредиентное течение HBV-инфекции было установлено у 28 больных - доля хронизации дос???

Эти материалы, как и следовало ожидать, подтверждают преимущественную прогностическую информативность динамического контроля. Однако, полагаем) что при выявлении показаний для превентивной противовирусной терапии правильнее ориентироваться на предыдущий этап - установление повышенного риска хронизации. Число выздоровевших больных на этом этапе составило около 2/3, а на третьем этапе - менее половины. Уже априорно можно утверждать преимущественную перспективность начала лечения при установлении показаний по данным первичного обследования больных.

В отличие от специфических маркеров HBV, динамический контроль за показателями АлАТ не позволяет прогнозировать прогредиентное течение ГВ. Длительное сохранение активного инфекционного процесса в печени обычно сопровождается продолжающимся цитолизом гепатоцитов, что и отражает сохраняющаяся гиперферментемия. Однако АлАТ может рассматриваться как сугубо косвенный маркер течения HBV-инфекции. Высокий уровень АлАТ у больных ГВ может наблюдаться и при отсутствии признаков активной репликации вируса, в частности после прекращения НВе-антигенемии. Sh. Sherlock, Dooley J. (1996) удачно называют такое длительное сохранение повышенного уровня АлАТ <Transaminasitis>.

Оценка иммунного ответа. При решении задачи прогнозирования прогредиентного течения HBV-инфекции и угрозы хронизации, наряду с характеристикой репликативной активности вируса, первостепенное значение имеет оценка иммунного ответа на этапе первичного обследования больных и в процессе последующего динамического наблюдения. Полноценность или неполноценность иммунного ответа, в конечном счете, и определяет развитие циклического или прогредиентного течения ГВ и его исход (гл. 4). Для первичной оценки иммунного ответа в определенной мере информативна клиническая характеристика течения ГВ. Циклический вариант болезни, как было показано, в основном протекает в среднетяжелой форме, которая может рассматриваться как эталон и соответствует благоприятному исходу, характеризует адекватный иммунный ответ. С другой стороны, у больных с безжелтушной формой ГВ в основном фиксируется низкий иммунный ответ. Это еще в большей мере относится к субклинической и инаппарантной формам ГВ. Необходимость в проведении специального иммунологического скрининга возникает в основном при клинически легкой желтушной форме ГВ. Она может соответствовать и благоприятной ответной реакции иммунной системы, несколько слабее выраженной и более замедленной, чем при типичной среднетяжелой форме болезни. Однако легкая желтушная форма может наблюдаться и при прогредиентном течении HBV-инфекции. У таких больных фиксируется слабый иммунный ответ. Поэтому наиболее информативна сочетанная оценка иммунного ответа и активности инфекционного процесса. Низкая репликативная активность HBV обуславливает и относительно слабую защитную реакцию организма. Это соответствует клинически легкому течению ГВ с транзиторной желтухой, быстрым купированием инфекционного процесса и ранним выздоровлением. В этом случае сравнительно слабо выраженные изменения Т-клеточной реакции могут рассматриваться как адекватные. С другой стороны, установление у больных с клинически легкой формой болезни слабой иммунной реакции при высокой активности инфекционного процесса с тенденцией к его пролонгированию характеризует неполноценность иммунного ответа, предопределяющую развитие ГВ прогредиентного течения с угрозой хронизации. Таким образом, в оценке иммунного ответа как неблагоприятного основным Соринсон С.Н. 79 критерием является дискордантность низкой Т-лимфоцитарной реакции и высокой репликативной активности HBV.

Иммунокомпетентные системы <узнают> о присутствии HBV в гепатоцитах по его антигенам, экспрессируемым на поверхность клеток, прежде всего HBeAg (гл.4). Поэтому, наряду с учетом суммарной Т~клеточной реакции, важно оценить ее вирусспецифичность, собственно и характеризующую направленность иммунного ответа на HBV-инфекцию. В нашей практике исследования проводились в реакции торможения миграции лейкоцитов (PTMJI) в капиллярах после 18-24 часовой инкубации крови с HBeAg (Кузоватова Е.Е., 1995). Резкое торможение миграции характеризовало сенсибилизацию Т-лимфоцитов к антигену, что подтверждало вирусспецифическую направленность клеточной иммунной реакции. Полярный результат - отсутствие торможения миграции лейкоцитов, наоборот, характеризовал толерантность Т-лимфоцитов к HBeAg и, следовательно, слабую их реакцию на HBV. Постановка РТМЛ с HBeAg позволила установить, что при циклическом варианте ГВ у подавляющего большинства больных клеточный иммунный ответ направлен именно на HBV-инфекцию. Причем преобладала ранняя реакция, что характеризовало выраженную сенсибилизацию Т-лимфоцитов. Это, собственно, и обеспечивало благоприятное течение болезни с быстрым выздоровлением. Допускают, что действие антигенспецифической фракции Т-клеток связано с избирательной секрецией Th-1-цитокинов, являющихся медиаторами не только повреждения гепатоцитов, но, возможно, и их реституции. Причем такая вирусспецифическая сенсибилизация Т-лимфоцитов выявляется у реконвалесцентов спустя годы. Это свидетельствовало о том, что иммунологическая память при HBV-инфекции сохраняется не только в гуморальном (специфические антитела), но и клеточном звене иммунитета (Реппа A. et а1., 1997). С другой стороны, при прогредиентном течении ГВ более чем у половины больных при той же продолжительности инкубации крови с HBeAg ранняя сенсибилизация не наступала, а если выявлялась, то только в более поздние сроки. Толерантность Т-лимфоцитов к HBV и предопределяет прогредиентное течение инфекционного процесса. Таким образом, учет вирусспецифичности существенно дополняет традиционную оценку Т-клеточной реакции. Ранняя сенсибилизация Тлимфоцитов к HBeAg соответствовала адекватному, поздняя - замедленному, а ее отсутствие - слабому иммунному ответу, т.е. иммунотолерантности (рис. 20).

Аналогичным образом в РТМЛ учитывалась сенсибилизация Т-лимфоцитов к аутоантигену (ЛПЧ). Исследование сенсибилизации к ЛПЧ характеризует аутоиммунный компонент иммунного ответа. В наших наблюдениях было показано, что сенсибилизация Т-лимфоцитов к ЛПЧ соответствует адекватному иммунному ответу, ранняя сенсибилизация преимущественно регистрировалась при циклическом течении ГВ и практически у всех больных соответствовала благоприятному исходу. Среди больных с прогредиентным вариантом течения HBV-инфекции сенсибилизация к ЛПЧ наблюдалась существенно реже и регистрировалась в более поздние сроки (рис-20).

У больных с прогредиентным течением ГВ с исходом в хронизацию выявилась преимущественная продолжительность аутоиммунных реакций. Это было показано при сравнительном исследовании продолжительности циркуляции аутоантител к ЛПЧ и тканевой ДНК у больных острым ГВ с разными исходами болезни (рис. 21; КорочкинаО.В.) 1993). При благоприятном исходе циркуляция аутоантител большей частью не превышала 3-х месяцев. У больных с последующим развитием хронизации аутоантитела циркулировали в крови 3-5 мес и больше. Можно допустить. что аутоиммунные механизмы при чрезмерной их продолжительности из защитных трансформируются в иммунопатологические.

Существенное дополнительное значение в прогнозировании прогредиентного течения HBV-инфекции может иметь контроль, особенно динамический, за интерфероновым статусом больных ГВ. Для HBV-инфекции, как уже отмечалось, характерна слабая продукция интерферона, что в значительной мере предопределяет неполноценность инициального звена иммунного ответа. Накопленные в Нижегородском гепатологическом центре материалы позволили уточнить параметры содержания у-ннтерферона в крови, характеризующие циклическое и прогредиентное ???

Изменения гуморального звена иммунитета при остром ГВ циклического и прогредиентного течения характеризовались разной интенсивностью накопления антител к антигенам HBV, прежде всего HBcAg и HBeAg. Их оценка требует учета количественного содержания антител. Для прогредиентного варианта ГВ характерно более длительное сохранение высокого уровня антиНВс класса М, определяющего низкие значения коэффициента HBcAbG/НВсAbМ < 1.2). При исчезновении HBeAg и появлении анти-НВе обращает внимание относительно низкое их содержание без тенденции к увеличению. Для циклического варианта ГВ характерно снижение уровня анти-НВе класса М в более ранние сроки и, соответственно, высокие показатели коэффициента НВсAbG/НВсAbМ, а также раннее наступление сероконверсии HBeAg-анти-НВе с быстрым нарастанием титра антител. Разными являются и результаты индикации анти-HBs, регистрируемые после перенесенного ГВ циклического течения и длительно или вообще не выявляемые при прогредиентном течении HBV-инфекции.

Важное прогностическое значение принадлежит иммуногенетическим факторам, в значительной мере детерминирующим иммунный ответ. Согласно исследованиям, выполненным в Нижегородском гепатологическом центре, с HLA-фенотипированием в микролимфоцитотоксическом тесте по методике P.Terasaki, было показано, что больные острым ГВ, имеющие в фенотипе антиген HLA-B 18, отличаются избирательной угрозой прогредиентного течения инфекции с формированием хронического гепатита. Сравнительно с другими больными, отмеченные различия оказались статистически достоверными (p<0.025). При раздельном анализе результатов фенотипирования группы больных с субклинической формой острого ГВ, соответствующей исключительно прогредиентному варианту инфекции, установлена преимущественная частота антигена HLA-B 7, особенно в сочетании с HLA- A3. Среди представителей этого фенотипа вероятность субклинического течения HBV-инфекции оказалась в 7.3 раза выше, чем у больных острым ГВ циклического течения (Малышева Е.Б., 1995). Имеются также указания о преимущественной предрасположенности к прогредиентному течению HBV-инфекции с формированием хронического гепатита у представителей HLA-фенотипов DR-2 и DR-7 (Almarri A., Batchelor J.R., 1994).