Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистые заболевания: возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента

Мазалов К.В. г.Нижний Новгород, 
МЛПУ "Городская больница скорой медицинской помощи"

Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале "Nature" в 1980 г. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как "сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями".

Последующие исследования доказали, что эндотелий - это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ишемическую болезнь сердца (ИБС), хроническую сердечную недостаточность (ХСН), а также участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, диабете, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д.

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки и т.д. В упрощенном виде можно выделить 3 основных стимула, вызывающих "гормональную" реакцию эндотелиальной клетки: 

1. изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига);
2. тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ, тромбин);
3. циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.). 

Действие медиаторов и нейрогормонов осуществляется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток эндотелия. Ряд веществ (арахидоновая кислота, А-23187) воздействует на эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, непосредственно через клеточную мембрану.

Основные функции сосудистого эндотелия

1. Высвобождение вазоактивных агентов

• Оксид азота (NO) 
• Эндотелин 
• Ангиотензин I-AI (и, возможно, ангиотензин II-AII) 
• Простациклин 
• Тромбоксан 

2. Препятствие коагуляции (свертыванию крови) и участие в фибринолизисе

• Тромборезистентная поверхность эндотелия (одинаковый заряд поверхности эндотелия и тромбоцитов препятствует "прилипанию" - адгезии - тромбоцитов к стенке сосуда 
• Образование простациклина и NO - естественных дезагрегантов 
• Образование t-PA (тканевого активатора плазминогена) 
• Экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина - белка, способного связывать тромбин, и гепариноподобных гликозаминогликанов 

3. Иммунные функции

• Представление антигенов иммунокомпетентным клеткам 
• Секреция интерлейкина-I (стимулятора T-лимфоцитов) 

4. Ферментативная активность

• Экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента - АПФ (конверсия АI в АII) 

5. Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (ГМК)

• Секреция эндотелиального фактора роста (ЭФР) 
• Секреция гепариноподобных ингибиторов роста 

6. Защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных влияний

• Важность сохранения целостности эндотелия для ряда вазодилатирующих стимулов, например, ацетилхолина 

В норме в ответ на эти стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, и в первую очередь, оксида азота (NO) и его дериватов (эндотелиальные факторы релаксации - ЭФР), а также простациклина и эндотелийзависимого фактора гиперполяризации. Важно отметить, что влияние ЭФР-NO не ограничивается дилатацией локального участка, а оказывает также антипролиферативное влияние на ГМК сосудистой стенки. Кроме того, в просвете сосуда этот комплекс оказывает ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования: блокирование агрегации тромбоцитов, окисления липопротеидов низкой плотности (ЛНП), экспрессии молекул адгезии, "прилипания" моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда, продукции эндотелина и т.д. 

В определенных ситуациях (например, острая гипоксия) клетки эндотелия, напротив, становятся "причиной" вазоконстрикции, как за счет снижения продукции ЭФР-NO, так и вследствие усиленного синтеза веществ с вазоконстрикторным эффектом - эндотелиальных факторов констрикции (ЭФК): сверхокисленных анионов, вазоконстрикторных простаноидов типа тромбоксана А2, а также эндотелина-1 (ЭТ-1) и др.

При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной "дилатирующей" способности эндотелия и преимущественным "ответом" эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация. 

Важнейшим фактором эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). 

Эндотелий и РААС

Огромное значение эндотелия для развития сердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН, в частности, вытекает уже из того, что основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиальных клеток. По данным V.Dzau, 90% всего объема РААС приходится на органы и ткани (10% - на плазму), среди которых сосудистый эндотелий занимает первое мест, поэтому гиперактивация РААС является непременным атрибутом эндотелиальной дисфункции.

Участие АПФ в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез АII, оказывающего мощное вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции AT1-рецепторов ГМК сосудов. Другой механизм, более сопряженный с собственно с эндотелиальной дисфункцией, связан со свойством АПФ ускорять деградацию брадикинина. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых B2-рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза NO-ЭФР и повышению тонуса ГМК сосудов. В экспериментальных работах было показано, что ИАПФ в большей степени способствуют развитию капиллярной сети в сердце млекопитающих, чем блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов, потому, что не только ослабляют эффекты ангиотензина II на АТ1-рецепторы, но и усиливают эффекты брадикинина на В2-рецепторы. Более того, обнаружено, что цитопротективное действие ИАПФ практически полностью опосредуется брадикинином и другими кининами. Так, в опытах на крысах и кроликах показано, что способностью ограничивать размеры ишемического некроза после перевязки коронарной артерии обладает ИАПФ рамиприл, но не блокатор АТ1-рецепторов лозартан. Рамиприл не ограничивает размеры инфаркта, если он назначается в комбинации с блокатором В2-брадикининовых рецепторов икатибантом. В опытах на крысах со спонтанной артериальной гипертензией обнаружено, что рамиприл не только снижает АД и вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, но и способствует росту капиллярной сети в миокарде, причем новообразование капилляров не наблюдалось в условиях хронической блокады В2-брадикининовых рецепторов. При лечении лозартаном развития капиллярной сети в миокарде не происходит, несмотря на то, что он оказывает такое же гипотензивное действие и в той же мере вызывает регресс гипертрофии левого желудочка. Это объясняют тем, что лозартан, косвенным образом стимулируя АТ2-рецепторы, тормозит пролиферацию эндотелиальных клеток сосудистой стенки, а значит, и новообразование капилляров. С другой стороны, новообразование капилляров при лечении ИАПФ может быть связано не только с потенцированием эффектов брадикинина, но и уменьшения образования ангиотензина II, который, стимулируя АТ2-рецепторы, тормозит пролиферацию эндотелиальных клеток. В отличии от ИАПФ блокаторы АТ1-рецепторов не оказывают существенного влияния на активность калликреин-кининовой системы, хотя есть данные, что они, косвенным образом стимулируя АТ2-рецепторы, могут вызывать локальную активацию кининогенов. Неудивительно поэтому, что блокаторы АТ1-рецепторов либо не оказывают антиишемического действия, либо это действие не столь выражено, как действие ИАПФ.

Потенциальные механизмы эндотелиальной дисфункции при ХСН

Среди известных механизмов участия эндотелиальной дисфункции в патогенезе ХСН можно выделить следующие основные:

1. Повышение активности эндотелиального АПФ, сопрoвождающееся увеличением синтеза AII и ускорением распада (ослаблением влияния) брадикинина.

2. Подавление экспрессии/инактивация эндотелиальной NO-синтазы и снижение синтеза NO, обусловленные: 

а) хроническим снижением кровотока и извращением реакции сосудов на "напряжение сдвига";

б) увеличением уровня провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли (ФНО-a), подавляющих синтез NO;

в) увеличением концентрации свободных R(-), инактивирующих NO-ЭФР

г) увеличением уровня циклооксигеназа-зависимых ЭФК, "компенсирующих" дилатирующее влияние NO-ЭФР;

д) снижением чувствительности и регулирующего влияния мускариновых рецепторов.

3. Увеличением уровня ЭТ-1, обладающего собственным вазоконстрикторным и пролиферативным действием. 

Ингибиторы АПФ (ИАПФ) при эндотелиальной дисфункции: экспериментальные данные

Один из реальных путей воздействия на эндотелиальную дисфункцию связан с восстановлением нарушенного у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями метаболизма брадикинина. Блокада тканевой (эндотелиальной) АПФ, которая может быть достигнута с применением ИАПФ, приводит не только к уменьшению синтеза AII, но и замедлению деградации брадикинина. Причем наибольший "успех" в этом направлении имеют те ИАПФ, которые обладают наибольшей афинностью к тканевой (эндотелиальной) РААС. 

Среди известных ИАПФ наибольшим сродством к тканевой РААС обладает АККУПРО (активный метаболит квинаприла), который по показателю тканевой афинности в 2 раза превосходит периндоприлат, в 3 раза - рамиприлат и в 15 раз - эналаприлат. 

Экспериментальные исследования на мышиной модели ХСН показали, что применение квинаприла ассоциируется с улучшением функционирования В2 брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток. Этот вывод был сделан на основании того факта, что в эндотелии сосудов при использовании этого препарата обнаруживалось повышение активности тканевого фермента NO-синтазы и увеличение продукции самого NO, которые частично устранялись одновременным применением вещества НОЕ 104, являющегося специфическим блокатором В2 брадикининовых рецепторов эндотелиальных клеток. Эти данные свидетельствуют о том, что квинаприл восстанавливает работоспособность эндотелия как путем нормализации метаболизма брадикинина, так и за счет улучшения рабочих характеристик В2 брадикининовых рецепторов. Исследования, проведенные на 10 волонтерах, полностью подтвердили существенную роль брадикининового механизма в действии этого препарата: инфузия квинаприла сопровождалась увеличением диаметра лучевой аретрии в ответ на пробу с гиперемией; сочетанное применение квинаприла с икатибантом (НОЕ 104) - блокатором В2 брадикининовых рецепторов - полностью нивелировало этот дилатирующий эффект. 

Механизм положительного действия квинаприла на дисфункцию эндотелия связан не только с модулирующим влиянием на метаболизм брадикинина и улучшением функции В2-рецепторов, но также со способностью этого препарата восстанавливать нормальную деятельность других рецепторных систем, в частности мускариновых (М) рецепторов. Восстановление вазодилатирующего эффекта ацетилхолина, реализующегося через стимуляцию М-рецепторов эндотелия, на фоне длительного применения квинаприла отмечено в исследованиях на кроликах и в клинике. Важно отметить, что использование ИАПФ, не обладающих высокой тканевой афинностью, не оказывало такого действия. 

Как указывалось выше, стимуляция "восстановленных" квинаприлом М- и В2-рецепторов эндотелия у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями приводит к опосредованной дилатации артерий за счет рецепторазависимого увеличения синтеза NO-ЭФР. Однако существуют доказательства того, что квинаприл оказывает прямое модулирующее влияние на синтез NO-ЭФР. Подтверждение этому было получено в ставшем уже "классическим" исследовании Horing и соавт. У 40 больных с ХСН проводили пробу с реактивной гиперемией предплечья. Обязательная при этом дилатация сосудов (потокозависимая дилатация) на втором этапе исследования блокировалась специфическим веществом - N-моноэтил-L-аргинином (L-NMMA). L-NMMA является прямым ингибитором синтеза NO и блокирует эндотелиальный NO-зависимый механизм дилатации артерий. Внутриартериальная инфузия квинаприлата восстанавливала нормальную реакцию артерии на гиперемию, блокированную ранее с помощью L-NMMA: диаметр сосуда возрастал более чем на 100% по сравнению с контролем (5,6% против 2,5%, р < 0,01). Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата в этом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенного NO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA. Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо, не оказывал подобного действия.

ИАПФ при эндотелиальной дисфункции: клинические данные

Существуют многочисленные подтверждения благоприятного действия квинаприла у больных артериальной гипертонией, атеросклерозом, ИБС. Исследования квинаприла при ХСН не столь многочисленны, но также свидетельствуют о высокой клинической эффективности этого препарата. Так, в работе Riegger, двойное-слепое, плацебо-контролируемое применение квинаприла в течение 12 нед у 225 больных с клинически выраженной ХСН на фоне традиционной терапии диуретиками и гликозидами приводило к достоверному улучшению функционального состояния пациентов (70% улучшения против 45% в группе плацебо, p < 0,05) при минимуме побочных эффектов. Аналогичные положительные результаты применения квинаприла при ХСН были получены в многоцентровом исследовании, проведенном в Великобритании. Кроме того, в ряде работ было доказано, что по своей клинической эффективности и безопасности у декомпенсированных больных квинаприл не уступает другим ИАПФ, в частности каптоприлу.

Помимо чисто клинических аспектов, эти исследования объединяло признание того факта, что терапевтическое использование квинаприла существенно повышает толерантность больных ХСН к физическим нагрузкам. Этот эффект может быть прямым следствием выраженной способности квинаприла восстанавливать при длительном применении нарушенную у этих больных эндотелиальную функцию периферических артерий и повышать кровоток в поперечнополосатой мускулатуре.

Превосходство ИАПФ квинаприла перед препаратами других классов по влиянию на дисфункцию эндотелия было доказано в открытом рандомизированном, многоцентровом, перекрестном исследовании BANFF. В этой работе терапия больных ИБС квинаприлом 20мг/сут (n=56) показала достоверное превосходство перед лосартаном 50мг/сут (n=38), эналаприлом 10мг/сут (n=55) и амлодипином 5мг/сут (n=45)по влиянию на потокозависимую дилатацию плечевой артерии. 

Наиболее яркое свидетельство нормализующего влияния квинаприла на эндотелий сосудов, в частности, коронарных, было получено в исследовании TREND, проведенном у 129 нормотензивных больных с подтвержденным коронарным атеросклерозом и без признаков ХСН. Терапия квинаприлом (40 мг) в течение 6 месяцев привела к полному восстановлению нормальной реакции коронарного русла в ответ на инфузию ацетилхолина. К сожалению, в более позднем исследовании QUIET (n=1750) квинаприл не подтвердил ожидаемого эффекта по снижению частоты рестенозов коронарных артерий у пациентов без серьезных факторов риска (в испытание не включались больные с АГ, ХСН или серьезными нарушениями липидного обмена). Однако восстановление функции коронарного эндотелия на фоне применения квинаприла бесспорно имеет место и сопровождается улучшением клинического состояния больных ИБС. В исследовании QUO VADIS 149 больных ИБС более, чем за неделю до операции аортокоронарного шунтирования были рандомизированы в подгруппы активного лечения квинаприлом (40 мг) или плацебо. Через 1 год после операции и непрерывной терапии, несмотря на равный прирост переносимости к нагрузкам, в подгруппе квинаприла наметилась тенденция к уменьшению числа ишемических эпизодов (по данным 48-часового Холтеровского ЭКГ-мониторирования) и отмечено достоверное снижение риска развития клинических проявлений ишемии (стенокардии, инфаркта миокарда (ИМ), острого или транзиторного нарушения мозгового кровообращения). Так, частота указанных ишемических эпизодов в группе квинаприла составляла 4% против 18% в группе плацебо (p < 0,03).

По мнению ряда исследователей, высокая эффективность, которую демонстирует квинаприл в лечении артериальной гипертонии, также во многом "обязана" улучшению функции эндотелия, характерному именно для этого ИАПФ. 

Патология сосудов при АГ.

В настоящее время есть основания полагать, что многие патологические процессы, происходящие при АГ (активация тканевой РААС, дисфункция эндотелия, рост гладкой мускулатуры, избыточный синтез коллагена, реакции свободнорадикального окисления и др.) запускаются непосредственно в ответ на чисто механическое воздействие со стороны повышенного внутрипросветного давления на сосудистую стенку. Таким образом, гиперактивация тканевых РААС является едва ли не обязательным компонентом АГ, которой, наряду с "механическим" стрессом, отводится большое значение в патофизиологии АГ. К настоящему времени доказано, что эндотелиальная дисфункция является не только непременным атрибутом АГ, но и непосредственно участвует в поддержании и прогрессировании АГ. Считается, что характерное для АГ повышение риска развития ИБС и мозговых инсультов во многом реализуется именно через дисфункцию эндотелия, к основным проявлениям которой относится: 

• снижение образования оксида азота;
• повышенный синтез эндотелина:
• увеличение экспрессии на поверхности эндотелиальных клеток АПФ;
• нарушение целостности эндотелиальной выстилки и др.

Нарушение функции эндотелия тесно связано со структурными изменениями кровеносных сосудов. Структурные изменения становятся заметными в проксимальных отделах артериального русла, средних артериолах, стенки которых утолщаются, а диаметр просвета сосуда уменьшается как в абсолютных значениях, так и по отношению к увеличенной толщине стенки сосуда. Уменьшение диаметра просвета крупных артерий (более 300 мкм) связано с увеличением толщины стенки сосуда за счет гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток, так и разрастанием соединительной ткани. В некоторых случаях изменение отношения толщины стенки сосуда к диаметру просвета сосуда не сопровождается увеличением мышечной массы или количества гладкомышечных клеток. Этот процесс обозначают как "ремоделирование", и именно такие изменения, наряду с гиперплазией гладкомышечных клеток, преимущественно происходят в резистивных сосудах у больных с АГ. Изменения межклеточного матрикса характеризуются возрастанием соотношения коллаген/эластин, накоплением эластина V типа, неспособного образовывать упорядоченные полимерные структуры. В артериях эластического типа происходит увеличение жесткости сосудистой стенки, что приводит к потере нормального эффекта Виндеесселя в крупных эластических сосудах, который сглаживает колебания давления возникающие во время сердечного цикла. Снижение эластичности стенок приводит к тому, что в периферических сосудах возникают отраженные пульсовые волны, которые приводят к подъему систолического АД и снижению диастолического АД, что значительно увеличивает постнагрузку. Таким образом, структурные изменения сосудов, вызванные АГ, могут по принципу обратной связи влиять на работу левого желудочка сердца, увеличивая нагрузку на сердце и ускоряя сердечно-сосудистое ремоделирование.

Заключение

Способность улучшать функцию эндотелия демонстрируют и другие ИАПФ, обладающие высокой афинностью к тканевой РААС, в частности, периндоприл, рамиприл, реже - эналаприл. Так, особо впечатляющие результаты были достигнуты в исследовании HOPE, в котором терапия рамиприлом 9,5 тыс. больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений привела в среднем к 20-30% снижению риска сердечно-сосудистой смерти, развития ИМ и мозгового инсульта. На 22% уменьшился риск развития сердечной недостаточности. Одним из объяснений столь высокой эффективности лечения явилась способность рамиприла воздействовать на тканевую (эндотелиальную) РААС и эндотелиальную дисфункцию. 

Таким образом доказано, что в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний вообще и ХСН, в частности, особое место занимает эндотелиальная дисфункция. Ведущими гуморальными эндотелиальными модуляторами дилатации являются системы брадикинина и ЭФР-NO. Основная роль эндотелия как нейроэндокринного органа связана с обеспечением дилатации сосудистого русла, соответствующей потребности периферической мускулатуры и внутренних органов в адекватном нагрузкам кровоснабжении. Основные причины развития эндотелиальной дисфункции при ХСН многообразны и связаны главным образом с длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, САС и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия систем брадикинина и ЭФР-NO. Наиболее эффективным средством терапии эндотелиальной дисфункции являются ИАПФ, преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза AII, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Среди ИАПФ наиболее эффективными для этой роли представляются препараты, которые обладают высокой афинностью к тканевой РААС. Средством выбора в устранении эндотелиальной дисфункции может явиться квинаприл, превосходящий по этому качеству другие ИАПФ.